免疫チェックポイント阻害剤（ICI）抗腫瘍効果に対する食生活の影響

哉百名

免疫チェックポイント阻害剤（ICI）抗腫瘍効果に対する食生活の影響

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35330159/

Xin Zhang, Huiqin Li, [...], and Yonghan He

論文情報追加

要旨
免疫療法は、腫瘍に対する既存の治療法に革命をもたらした。免疫療法の主要なアプローチとして、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、悪性腫瘍の治療において目覚しい成功を収めました。しかし、腫瘍の一次抵抗性や二次抵抗性、あるいはICIによる副作用のために、その臨床効果は普遍的かつ持続的とは言い難い。腫瘍治療におけるICIの効果を高める安全なコンビナトリアル戦略を見つけることが急務となっています。食事は優れた安全性プロファイルを持ち、腫瘍の予防、成長、浸潤、および転移において多面的な役割を果たすことが示されている。蓄積された証拠は、食事療法が腫瘍免疫療法の忍容性だけでなく有効性をも強化することを示唆している。このレビューでは、腫瘍細胞が免疫監視を回避するメカニズムについて、ICIに対する内在的および外在的な抵抗性のメカニズムの説明に焦点をあてて議論した。また、異なる食事や栄養素がICI療法への反応に与える影響についてもまとめた。ICI療法と最適化された食事療法の組み合わせは、ICIの腫瘍に対する有効性と耐久性を高める大きな可能性を秘めており、臨床の場で日常的に検討されるべきものである。

キーワード：免疫チェックポイント阻害剤、耐性、食事療法、腫瘍

  1. はじめに
    免疫学と腫瘍学の分野は、19世紀末に外科医の William Coley [1,2] が肉腫の部位に弱毒化した細菌を注射すると腫瘍が縮小することを報告して以来、結びつきが深い分野です。その後、免疫監視と腫瘍の成長・発達の相互作用、および免疫系を悪性腫瘍に利用する概念、すなわち腫瘍免疫療法の理論が飛躍的に進歩した。メラノーマや肺腫瘍など悪性度の高い腫瘍の患者さんでも、進行した腫瘍を食い止め、生存期間を延長することに大きな成功を収めたことから[3,4,5]、近年、免疫療法は多くの腫瘍患者さんの有望な治療選択肢として浮上し、腫瘍に対する既存の治療アプローチに革命を起こしています。免疫療法は、患者の免疫系を活性化して腫瘍細胞を死滅させることを目的とし、一般的にはキメラ抗原受容体（CAR）-Tおよび-NK細胞療法、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）、サイトカイン療法、腫瘍溶解ウイルス、腫瘍ワクチンなどが含まれます[6]。特定の悪性腫瘍の治療におけるICIの顕著な成功、および高い変異およびネオアンチゲン負荷のある腫瘍における顕著で長期にわたる反応を考慮すると[7]、ICIは腫瘍治療のジレンマの打開策とみなされてきました。

ICIは、腫瘍細胞が免疫システムの検出を回避するために用いる特定のメカニズムを標的とした、抑制性免疫チェックポイント（IC）に対する遮断抗体です[8]。メラノーマ[9,10]、尿路上皮がん[11]、肺がん[12,13]、大腸がん[14]、頭頸部扁平上皮がん[15]でICI治療の有望な結果が得られたものの、臨床効果は普遍的とは到底言えません。主要な腫瘍の一部（例えば、乳癌や膵臓）では、ICIの臨床効果は依然として非常に限られています[16,17]。さらに、持続的な奏効を示す患者はごく少数に限られています。普遍性と耐久性の欠如を考慮すると、腫瘍治療のためのICIの反応を強化する安全なコンビナトリアル戦略を見つけることが急務である。

食事は、腫瘍の帰属リスクの約30％を占めている[20]。食事や栄養素が腫瘍の成長、浸潤、転移に多面的な効果を及ぼすことはよく知られており [21,22,23] 、したがって食事は抗腫瘍レジメンの不可欠な要素として提案されている。さらに、いくつかの栄養素は、免疫機能の調節に重要な役割を果たすことが示されている [21,24,25] 。したがって、食事療法は腫瘍免疫療法の忍容性だけでなく有効性を強化するために適用されている [25,26] 。このレビューにおいて、我々は、食事及び／又は栄養素が腫瘍に対するICIの反応に与える影響について系統的にまとめた。

  1. 免疫回避とICI
    通常、腫瘍が発現する腫瘍関連抗原（TAA）は免疫系によって認識され、腫瘍細胞は腫瘍浸潤リンパ球（TIL）によって駆逐される [27] 。しかし、腫瘍は、免疫系に対して聖域を作り、免疫監視を回避することができる。確立されたメカニズムには以下のものがある。

(1)
特異的抗原または抗原機構の消失または変化 [28,29]. 腫瘍は、主要組織適合性複合体（MHC）クラスIの発現、または腫瘍抗原をT細胞認識のために腫瘍表面に輸送するのに必要な細胞内機構を失うことがある [30,31,32] 。
(2)
腫瘍は、制御性T（Treg）細胞、骨髄由来抑制細胞（MDSC）、および細胞傷害性T細胞の機能を抑制する他の細胞型の浸潤を促すサイトカイン（IL-6、IL-10、およびTGF-βの分泌増加；IL-2の消費）の操作によって免疫寛容微小環境を促進できる [31,33]．これらの細胞は、さもなければ腫瘍抗原を認識するはずのCD4+およびCD8+Tリンパ球の増殖を積極的に抑制することができる。
(3)
腫瘍は、T細胞上のプログラム細胞死タンパク質1（PD-l）に結合するプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）などの阻害性ICの発現をアップレギュレートし、したがって、末梢T細胞の消耗を促進することができる［34,35］。
(4)
腫瘍は、酸性代謝物や毒性代謝物を放出したり、栄養や酸素を枯渇させて、腫瘍微小環境（TME）の免疫細胞の活性を抑制することがあります[36,37]。
(5)
がん関連線維芽細胞（CAFs）は、免疫抑制的なTMEを形成する。CAFは腫瘍間質の主要な構成要素であり、NK細胞および細胞傷害性T細胞の活性を抑制するサイトカイン、ケモカイン、抑制分子および細胞外マトリックス（ECM）リモデリング分子を分泌する [38]．
IC分子は、刺激性ICと抑制性ICの2つに分類される。通常、抑制性ICは、身体の免疫反応を抑制し、自己免疫の発生を防ぐことを通して、人体の天然のブレーキとして機能します[39]。しかし、腫瘍細胞は、このメカニズムを悪用して、T細胞と相互作用する抑制性分子の発現をアップレギュレートし、T細胞を殺傷不能にすることで免疫システムから逃れることができます[27]。例えば、腫瘍細胞が発現するPD-L1がTILの表面にあるPD-1に結合することで、T細胞の免疫的役割が弱まり、腫瘍の免疫逃避が起こり、腫瘍の進行が促進されます[40]。現在までに、PD-1、PD-L1、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）、T細胞免疫グロブリンおよびムチン領域含有-3（TIM-3）、リンパ球活性化遺伝子3（LAG3/CD223）など10種類以上のICが発見されているが、中でもCTLA-4とPD-1/PD-L1が最も広く研究されている。ICIは阻害型ICに対するブロック抗体で、阻害型ICに結合してその活性を阻害し、T細胞の腫瘍に対する免疫反応を再活性化することができます（図1）。

図1
図1
腫瘍による免疫回避と免疫チェックポイント阻害剤（ICI）治療における食事要因の影響。プライミング期には、T細胞受容体（TCR）が抗原提示細胞（APC）に表示された抗原に結合することでT細胞が活性化され、主要な...
3. ICIに対する耐性
ICI療法は、現在最も成功した抗腫瘍戦略の1つとなっています。ICI療法の代表として、PD-1/PD-L1またはCTLA-4ベースのIC遮断療法は、複数の腫瘍型の治療に承認されていますが、その効果は腫瘍型によって異なります[41,42]。治療が奏効しない患者もいれば（自然耐性と呼ばれる）、奏効した患者もしばしば耐性を獲得する（獲得耐性と呼ばれる）。ICI抵抗性は、抵抗性が起こる部位によって内在性抵抗性と外来性抵抗性に分類されます。内在性抵抗性の場合、腫瘍細胞はDNA損傷応答、細胞シグナル伝達経路、免疫認識に関連するプロセスを変化させることにより、ICIに対する抵抗性を獲得する。その具体的なメカニズムは以下の通りです。(1)腫瘍の新抗原提示、構造及びプロセシングが遺伝的又はエピジェネティックに変化し、その結果、免疫応答の活性化及びエフェクターT細胞の採用に影響を与える [7]、(2)遺伝子欠損によるMHC II/Iの構造変化が抗原提示、ひいては免疫応答へ影響を与える [38]、(3) インターフォン（INF）シグナル経路が機能障害を起こし抗腫瘍T細胞のエフェクター機能が不全になる [43,44]。外来性抵抗性は、T細胞の活性化過程を通じて腫瘍細胞の外部で発生し、その影響因子には、TME、年齢、遺伝的背景、併存疾患、食事、抗生物質やステロイドの使用、代謝、腸内細菌叢などの宿主因子がある [18,45,46]．しかし、外因性抵抗性がどの程度、どのような正確なメカニズムで治療反応に影響するかは、今後さらに検討されなければなりません。

  1. 食事とICIに対する反応
    IC阻害剤治療は、免疫療法を第一選択薬および第二選択薬として導入することにより、進行性腫瘍の治療にパラダイムシフトをもたらしたが、その効果を拡大するためには多くの課題が残っている [18]。免疫機能を調節し、腫瘍の増殖および/または免疫調節に対する反応性に影響を及ぼす栄養素の重要な役割に関して [45] 、腫瘍治療における免疫療法反応を増強するために、現在多くの食事療法が検討されている [31] 。特定の食事パターンおよびいくつかの栄養素（マクロおよびミクロの両方）が免疫学的結果およびTMEリプログラミングに及ぼす影響については広く解明されているが [21,23,24,26,47] 、それらすべてが腫瘍免疫療法の有効性に関連すると報告されたわけではない。ここでは、ICI療法に対する反応について報告された食事療法および/または栄養素の古典的効果およびデータを要約することに焦点を当てる（表1）。

表1
表1
腫瘍のICI療法への反応に対する食餌の効果
4.1. ケトジェニックダイエット
ケトジェニックダイエット（KD）は20世紀初頭に確立され、高脂肪、低から中程度のタンパク質、および非常に低い炭水化物から構成されている[71]。伝統的なKDは、脂肪分と炭水化物プラスタンパク質の4：1の処方である。古典的な4：1のKDは、カロリーの90％を脂肪から、8％をタンパク質から、そしてわずか2％を炭水化物から摂取している。1920年代と1930年代には、KDはてんかんの子供の治療に広く使用されていた [72] 。1987年、Tisdaleら [73] は、KDを摂取した結腸腺癌異種移植片を持つマウスにおいて、腫瘍重量の減少および悪液質の改善を観察した。その後、複数の証拠から、単独または医薬品との併用による腫瘍治療または予防法としてのKDの利用が示唆された[74,75]。2016年、抗腫瘍免疫に対するKDの効果が、膠芽腫のマウスモデルで評価されました[48]。それは、抗腫瘍一次および獲得免疫応答を強化することが示されました。具体的には、KD はサイトカイン産生を刺激し、CD8+ T 細胞を介した細胞溶解を促進し、CD4+ T 細胞の浸潤だけでなく T 細胞殺傷活性も増加させることが示された。また、TILのICであるCTLA-4とPD-1、およびグリオブラストーマ細胞のPD-L1の発現を低下させることにより、いくつかの免疫逃避機構を克服する可能性がある。これと並行して、KD様マイルスは、非常に侵攻性の高い基底細胞様乳癌の実験モデルにおいて、細胞膜に関連するPD-L1の発現をダウンレギュレートすることが観察された[49]。これらの知見は、KDが腫瘍細胞および／またはT細胞上のICの発現に影響を与え、その結果、ICIに対する反応性に影響を与え得るという概念を支持するものである。腸内細菌叢の構成は、ICIの効果に影響を与えることが知られていた[76,77]。驚くべきことに、KDは、ICIに対する治療反応を改善することができる細菌であるAkkermansia muciniphila [78] の腸内細菌叢の相対的存在量を増加させることが示されている。最近、KDが乳がん細胞におけるPD-L1タンパク質レベルを低下させることにより、抗CTLA-4免疫療法の効果を高めることが報告された[50]。メカニズム的には、KD食はAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化し、その結果、PD-L1のSer283をリン酸化し、それによってCKLF様MARVEL膜貫通ドメイン含有4（CMTM4）との相互作用を破壊し、続いてPD-L1分解の引き金となる。KDまたはその主要ケトン体である3-ヒドロキシブチレート（3HB）は、メラノーマモデルにおいてT細胞依存性の腫瘍増殖遅延を誘導し、抗PD-1単独または抗CTLA-4との併用で腫瘍増殖を抑制できなかった条件下で治療反応を再確立させた[51]。KDは、動物モデルにおいて、腫瘍治療におけるICIの反応を強化したにもかかわらず、臨床データはまだ非常に限られています。したがって、大規模なコホート、標準化されたプロトコール、およびコンプライアンスの明確な表示を伴う研究が必要であり、待ち望まれるところである。

4.2. タンパク質制限食
主要な多量栄養素であり、エネルギー源でもある食事性タンパク質は、健康維持に重要な役割を担っている。長年にわたり、タンパク質が豊富な食事は、満腹感の誘発および筋肉増強効果のために推奨されてきた [79,80,81,82,83] 。治療中の健康を維持するために、腫瘍患者が高タンパク質の食事に従うことが提案された [84] 。しかしながら、長期のレトロスペクティブおよびプロスペクティブコホート研究により、高タンパク質摂取は腫瘍の進行および全死亡に関連していることが判明している [85] 。したがって、人々は、タンパク質の摂取を制限することは、腫瘍を有する患者において利益をもたらすかもしれないという仮説を立てている。実際、1928年にMcCayら [86] が低タンパク食を与えたマスが長生きしたことから、食事性タンパク質制限による健康への恩恵が初めて報告された。最近では、食事性タンパク質制限が腫瘍の発生率および死亡リスクの低下と関連し、動物モデルにおいて腫瘍の成長を阻害することが示された [87] 。タンパク質制限食は、アミノ酸（AA）の数を減らすか、食事性タンパク質摂取量を減らすかのいずれかによって策定することができる。食事性タンパク質制限（炭水化物ではなく）とそれに伴うAAの減少は、腫瘍細胞における小胞体（ER）ストレスの活性化を誘発し、抗腫瘍T細胞応答を引き起こすことが示されている[88]。注目すべきは、AA代謝が腫瘍細胞およびTILの運命と機能を決定する上で重要な役割を担っていることである。アルギニン合成の阻害は、腫瘍細胞の増殖を抑制し、免疫抑制的な役割を果たすTregの蓄積を阻害することが明らかにされた[89]。このことから、アルギナーゼ阻害剤とIC療法の併用が臨床試験中である。また、グルタミン代謝の特異的阻害剤を処理したCD8+T細胞は、腫瘍細胞を効果的に排除し、PD-1の発現を低下させたことから[52]、グルタミン代謝の阻害がCD8+T細胞の疲弊を防ぐことが示唆された。ICI治療における抗腫瘍T反応の不可欠な役割を考慮し、Orillionら［53］は、前立腺（RP-B6Myc）および腎細胞癌（RCC）の動物モデルにおいて、抗PD-1免疫療法への反応に対するタンパク質制限食の効果を検証した。興味深いことに、食事によるタンパク質制限は、TAMの腫瘍細胞死滅能力を強化し、腫瘍増殖に対するICIの効果を著しく増大させることがわかった。そのメカニズムは、タンパク質制限食がmTOR経路を阻害し、TAMsのM2サブタイプ（免疫抑制性）の死、M1サブタイプ（免疫活性性）への移行、MDSCsの発達障害を選択的に誘導していることであった。その後、別の研究により、非必須アミノ酸の食事制限により、結腸腫瘍のマウスモデルにおける抗PD-1免疫療法が改善されることが明らかにされた[54]。タンパク質制限食は、ICI治療において非常に有望な役割を示しているが、多くの疑問が残っている。例えば、タンパク質制限食と呼ばれるタンパク質の正確な量はどのくらいなのか？ICI療法と組み合わせた場合、どのAAが最も効果的なのか？最後の、しかし最も重要な疑問は、タンパク質制限食を臨床に応用できるのか、ということです。

4.3. 高繊維食
食物繊維は3から9のモノマーユニットを持つ食用炭水化物ポリマーで、内因性消化酵素に抵抗性があり、したがって、消化管の上部で加水分解されたり吸収されたりすることはない。溶解度によって水溶性と不溶性に分類され、発酵性によって非発酵性、部分発酵性、完全発酵性に分類される[90]。食物繊維の摂取は健康的な食生活に不可欠な要素であることが確認されています [91] 。食物繊維の摂取量が多いことと、結腸・直腸腫瘍や大腸腺腫などの特定の消化器系腫瘍を含む新生物の発症リスクが低いことの間に、信頼できる関連性が観察されている[92,93,94]。食物繊維の有益な役割は、その物理的、免疫調節的、およびプレバイオティック活性に起因する可能性がある [95] 。物理的には、非発酵性食物繊維の摂取によって生じる大量の便で発がん性物質を希釈することができる [96] 。さらに、食物繊維の発酵は、胆汁酸代謝に由来する細菌性発がん物質の産生をさらに減少させる糞便pHを低下させることができる [97] 。腸管内繊維は腸内細菌叢によって発酵され、主に酢酸、酪酸およびプロピオン酸などの短鎖脂肪酸（SCFAs）を形成する可能性がある。SCFAsは、CD4+ T細胞の分化、Tエフェクター／制御T細胞のバランスに影響を与え、抗原提示細胞の生成を促進することによって、宿主における免疫調節機能を示す[98]。酪酸は、CD8+ T細胞の記憶機能を強化する活性を有する[99]。したがって、食物繊維は免疫調節栄養素と見なされています。最後に、いくつかの種類の繊維はプレバイオティクス効果を有しています。大腸で発酵されると、それらは選択的に微生物叢の成長を促進したり活性を高めたりし [90] 、腸の恒常性を維持し、微生物の豊富さと多様性を増加させる。繊維は、自発的な腫瘍特異的T細胞応答だけでなく、ICIに対するその後の応答にも不可欠であることを示す説得力のある証拠 [55,56,57,58,77,100,101,102] が示された。これらの知見に基づき、Spencerら[59]は、高繊維食がICI療法に対する反応の改善に関連する可能性があると仮定した。彼らは、高繊維食のメラノーマ患者は、低繊維食の患者と比較して、抗PD-1療法に反応する可能性が5倍高いことを見出した（OR = 5.3, 95% CI: 1.02-26.3 ）。これらの知見は、高繊維食が腫瘍の発生リスクを低減し、ICI療法への反応を有意に改善するために有益であることを示唆するものである。

4.4. 微量栄養素
4.4.1. ビタミンD ビタミンDは、コレカルシフェロールとエルゴカルシフェロールの両方を含む脂溶性ビタミンで、小児のくる病と成人の骨軟化症を予防または治療する共通の効果を有する[103,104]。ビタミンDは、前駆体である7-デヒドロコレステロールとエルゴステロールに紫外線が作用して皮膚で合成され、ビタミンD受容体（VDR）に作用してカルシウムの恒常性のみならず、免疫系の調節を含む様々な生理活性を調節するのでホルモンとみなすことができる[105]。具体的には、ビタミンDの免疫系に対する全体的な作用は、自然免疫の刺激と適応免疫の抑制からなる[104,106]。Dimitrovら[60]は、ビタミンDの活性型である1,25-ジヒドロキシビタミンD（1,25-（OH）2-D）が、PD-L1の遺伝子発現を促進することにより、ヒトにおけるCD4+およびCD8+T細胞の活性化を抑制し、炎症性サイトカイン産生を阻害することを明らかにした。この発見は、ヒトにおけるビタミンDシグナルの上昇が、抗腫瘍免疫を抑制している可能性を示唆している。実際、1981年にColstonら [111] がメラノーマ細胞の増殖に対する1,25-ジヒドロキシビタミンD3の抑制効果を初めて報告して以来、ビタミンDの抗腫瘍特性は十分に解明されている [107,108,109,110]。今日まで、ビタミンDは、腫瘍細胞の増殖を抑制し [112]、腫瘍細胞の正常または悪性度の低い表現型への分化を促進し [113]、炎症および血管新生を抑制し [114]、腫瘍細胞の転移能を低下させる [115] など、多面的に抗悪性腫瘍作用を示すことが示されてきた。さらに重要なことに、メラノーマ患者は、以下の観察に基づいて、ビタミンDとICIの併用投与から利益を得られる可能性がある［106］：（1）ビタミンDは実験的メラノーマモデルにおいて抗増殖効果を有し［61］、ICIによって刺激されたT細胞の細胞障害活性を強化し得る；（2）ビタミンDは、メラノーマにおけるICIsに対する応答と正の相関を示したPD-L1［60］の発現を上昇調節することが示されている［116］。ヒトにおけるビタミンDによるPD-L1のアップレギュレーションは、腫瘍免疫療法におけるICIにとって諸刃の剣となりうる。有効なPD-L1カットオフ値、ひいてはICI療法に有効なビタミンD濃度を確立するためには、さらなる臨床研究が必要である。
4.4.2. アスコルビン酸 ビタミンCは、還元型と酸化型の両方で存在する水溶性ビタミンである [117,118,119]。前者は血漿中にはるかに高い濃度で存在するため、ビタミンCの全体的なレベルを表します。ビタミンCの還元型は、アスコルビン酸（アスコルビン酸塩）と呼ばれます。この名称は、かつて新鮮な果物（特に柑橘類）や野菜が不足していた海上の船乗りによく見られた、歯茎からの出血や傷の治りが悪いことを特徴とするビタミンC欠乏による病気、「壊血病を伴わない」という意味のラテン語に由来する[119,120]。1930年代には、ビタミンCは栄養補助食品としてだけでなく、抗菌剤としても発見された[121,122]。臨床では、免疫のサポートや腫瘍患者の治療副作用の軽減のために採用されている。1978年、CameronとPaulingによる臨床試験で、高用量ビタミンCの静脈内投与が末期腫瘍患者の生存時間に有益な影響を与えることが示された[123]。一方、2つの無作為化二重盲検臨床試験では、高用量ビタミンC療法に有益な効果は認められなかった [124,125] 。この相違は、おそらく投与経路（経口または静脈内）の違いによるものであった [117,126]。ビタミンCの抗腫瘍効果は、1g/kgを2時間かけて週2回またはそれ以上の頻度で静脈内投与した場合に有効であることが臨床的に裏付けられている [127]。アジュバントとして適用される高用量ビタミンCは、化学療法の効果を高めることができ［128,129,130］、一方、腫瘍患者への投与は、QOLを高め、身体、精神、感情の状態を改善し、化学療法の副作用を減少させた［131］。2019年、ビタミンCは、インターフェロンγ（IFNγ）-JAK-STATシグナル伝達経路によってPD-L1の発現をさらに制御するten-eleven translocation-2（TET-2）を活性化し、したがって免疫療法を促進することが報告された[62]。したがって、ビタミンCはICI療法に対する腫瘍の免疫応答を促進することが期待される。刺激的なことに、マウス腫瘍モデルを用いた最近のいくつかの研究では、高用量のビタミンCが、いくつかの腫瘍型においてICI療法（抗CTLA-4を伴うまたは伴わない抗PD-1）と相乗効果を示すことが示されている[63,64]。具体的には、高用量のビタミンCは、CD4+およびCD8+ T細胞およびマクロファージのTMEへの浸潤を増加させ、CD8+ T細胞によるグランザイムBおよびマクロファージによるインターロイキン12の生産を増加させ、T細胞依存的に腫瘍成長を抑制した。さらに、ビタミンCは、ケモカインおよびPD-L1の発現を著しく改善し、それがTIL数の増加および抗腫瘍免疫の改善と関連し、また抗PD-L1免疫療法の効果を高めることが示された[62]。
4.4.3. ビタミンA ビタミンAは、主に2つの形態で存在するレチノール及びレチノールの誘導体を指す：前形成ビタミンA（レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチニルエステル）及びプロビタミンA（アルファカロテン、ベータカロテン、ベータクリプトキサンチン、ガンマカロテンなど）[132]。ビタミンAは人体で合成することができないため、食事から供給する必要がある[133]。視覚の健康におけるビタミンAの重要な役割は、古代エジプト人が夜盲症の治療に圧縮した動物の肝臓（ビタミンAの最も豊富な供給源）を推奨した、紀元前1500年から1800年頃にはすでに知られていた [134]。ビタミンAはまた、細胞分化と免疫反応の調節因子でもある[135,136]。ビタミンAの誘導体であるレチノイドは、様々な疾患の化学予防剤として最もよく研究されており、いくつかの腫瘍の化学予防および治療に臨床で使用されている[137,138]。ビタミンAの活性生物学的代謝物であるオールトランスレチノイン酸（ATRA）は、急性前骨髄球性白血病（APL）の治療において化学療法剤であることが示されている[139]。レチノイン酸（RA）療法は、神経芽腫患者の生存率を向上させることも示されている[140]。ATRAはまた、口腔扁平上皮癌（OSCC）において、細胞増殖を抑制し、アポトーシスを誘導し、PD-L1発現をダウンレギュレートすることが判明し［65］、ATRAがOSCCにおけるICI療法に代わる補助剤として可能性を示している。循環MDSCsは、メラノーマ患者における免疫療法への反応性の低下と相関しており［141,142］、PD-L1などの細胞表面受容体を発現するとともに、IL-10などの免疫抑制分子や活性酸素種（ROS）をTMEで産生することによって腫瘍増殖を促進すると報告された［143,144］。驚くべきことに、Tobinら[66]は、CTLA-4抗体とATRAの併用が、活性化CD8+T細胞の増加を伴う循環MDSCsの数を有意に減少させることを見出した。さらに、ATRA は MDSCs の PD-L1、IL-10、インドールアミン 2,3 ジオキシゲナーゼなどの免疫抑制遺伝子の発現を減少させた。逆に、TMEにおけるATRAは、CD38のアップレギュレーションを通じて、PD-1/PD-L1遮断抗体に対する腫瘍の抵抗性を引き起こすことがありました[67]。マウス肉腫モデルでは、腫瘍由来のレチノイン酸（RA）がTME内の単球の樹状細胞（DC）への分化を阻害して免疫抑制を促進する一方で、腫瘍細胞におけるRA産生の阻害またはTME内のRAシグナルの阻害は、免疫賦活抗原提示細胞（APCs）の割合を増加させてT細胞依存性の抗腫瘍免疫を生じ、抗PD-1療法と強い相乗効果を示した [68]（Philippine 2004）。
4.4.4. ビタミンB6 ビタミンB6は、3種類の天然型ビタミン（145）、ピリドキシン（PN）、ピリドキサール（PL）、ピリドキサミン（PM）、および3種類のリン酸化型ビタミン（146）、ピリドキサール5′-リン酸（PLP）、ピリドキシン5′-リン酸（PNP）、ピリドキサミン5′-リン酸（PMP）から成る、相互に変換可能な6種のビタミンから構成される。PLPは、ビタミンB6の主な生物活性形態であり、補因子として機能し、細胞および生物の代謝および内分泌系、神経系および免疫系内の機能のための150以上の生化学反応を触媒する[145,147]。ビタミンB6は、ビタミンB複合体の一つであり、免疫系への栄養補給の重要な貢献者である。その欠乏は、核酸産生及びタンパク質合成を妨げ、リンパ球の成熟及び成長を妨げ、抗体の産生及びT細胞の活性を損なうことにより、免疫機能を著しく変化させることがある[69,148]。多くの疫学的研究により、食事性ビタミンB6の摂取が腫瘍発生率の低下と相関していることが検証されている[149]。一方、PNからPLPへの変換を促進する酵素、ピリドキサールキナーゼ（PDXK）のレベル上昇は、非小細胞肺がん患者における良好な予後マーカーとして報告された[147]。2012年、ビタミンB6は、シスプラチン媒介DNA損傷を悪化させることにより、腫瘍細胞の大規模なパネルをアポトーシスに対して感作することが見出された[150]。2019年、Mikkelsenら[69]は、免疫応答の調節におけるビタミンB群の効果を調査し、彼らは、ビタミンB6が、PD-L1の発現を減少させることによっておそらく前駆細胞性リンパ腫細胞株において抗増殖及び抗移動活性を発揮し、PD-1／PD-L1遮断の効率を改善するビタミンの潜在能力を示していることが分かった。2021年、Yuanら[70]は、ビタミンB6がPD-L1サプレッサーとして働き、PD-1/PD-L1シグナル伝達経路を遮断できることを試験および検証し、ビタミンB6の適切な補充が免疫療法の効果を高める可能性があることを示唆しています。これらの知見は、生体内におけるICI療法の効果を高めるためにビタミンB6の補給を用いるという、今後の研究の基礎となる可能性があります。
5. 5.結論と展望
ICIは、複数の悪性腫瘍に対する治療法の展望に革命をもたらした。治療不可能な腫瘍を持つ患者の中には、最も希望的な予測を超えて、その寿命を享受している者もいる。しかしながら、生得的および後天的な抵抗性のために、このような結果が標準となるには至っていない。したがって、ICI治療の効果を最大限に高めることが究極の課題である。このレビューでは、腫瘍におけるICI療法への反応に特定の食事パターンと微量栄養素が与える影響についてまとめた。要約すると、3つの食事パターン（KD、タンパク質制限食、高繊維食）と2つのビタミン（アスコルビン酸とビタミンB6）は、in vitroとin vivoの両方でICIs療法の効果を高めることが因果関係を持って証明されているが、ビタミンAの効果はまだ議論の余地があるという。ビタミンDとICIの併用投与は、メラノーマ患者に恩恵をもたらす可能性があります。食事療法との組み合わせは、ICIの腫瘍に対する効果を高める補助的な手段として大きな可能性を示し、専門の栄養士の指導のもと、患者自身が導入することが可能である。残念ながら、抗腫瘍治療中の食習慣と臨床転帰を相関させるパラメータは日常的に考慮されておらず、現在の知見は主に動物モデルおよび/または短期臨床試験や観察研究で得られているため（表1）、この点では無作為化比較臨床試験がまだ不足している。今後、ICI療法試験中の食事投与に関する詳細な情報が得られる研究が待ち望まれる。

謝辞
He研究室のメンバーの丁寧な議論に感謝する。また、Zia Ur Rahmanの編集協力に感謝する。

略語
AAs アミノ酸
AMPK AMP活性化プロテインキナーゼ
APCs 抗原提示細胞
ATRA オールトランス型レチノイン酸
CAFs がん関連線維芽細胞
CAR キメラ抗原受容体
CMTM4 CKLFライクMARVEL膜貫通ドメイン含有4型
CTLA-4 細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4
DC 樹状細胞
ER 小胞体
IC 免疫チェックポイント
ICI 免疫チェックポイント阻害剤
INF インターフェロン
KD ケトジェニックダイエット
MDSCs 骨髄由来抑制細胞（Myeloid-derived suppressor cells
MHC主要組織適合性複合体（MHC major histocompatibility complex
PD-l プログラムされた細胞死タンパク質1
PD-L1 プログラムされた細胞死リガンド1
PL ピリドキサール
PM ピリドキサミン
PMP ピリドキサミン5′-リン酸
PN ピリドキシン
PNP ピリドキシン5′-リン酸
RA レチノイン酸
RCC 腎細胞がん
SCFAs 短鎖脂肪酸
TAAs 腫瘍関連抗原
TAMs 腫瘍関連マクロファージ
TILs 腫瘍浸潤リンパ球
TME 腫瘍微小環境
著者による貢献
コンセプト立案。Y.H.、執筆-原案作成：X.Z. and Y.H.、執筆-査読-原案作成：Y.H: 執筆-原案作成：X.Z.、Y.H.、執筆-査読および編集：Y.H: X.Z.、H.L.、X.L.、L.H.、W.L.、M.Z.、Y.H.; 文献収集。X.Z.全著者が本原稿を読み、同意した。

資金提供
本研究は、雲南省応用基礎研究プロジェクト（202101AS070137、202101BA070001-110）、中国国家自然科学基金（82171558、31760310）、中国科学院戦略重点研究プログラム（XDPB17）、重点研究プログラム（KFZD-SW-221）、重点研究課題（QYZDB-SSW-SCC020）から資金提供を受けたものである。

施設審査委員会声明
該当なし

インフォームドコンセント
該当なし

利益相反
著者らは利益相反を宣言していない．

脚注
出版社からのコメント：MDPIは、出版された地図や所属機関の管轄権に関する主張については中立的な立場をとっています。

記事情報
ライフ（バーゼル）. 2022 Mar; 12(3): 409.
オンライン公開 2022 Mar 11. doi: 10.3390/life12030409
PMCID: PMC8951256
PMID: 35330159
Xin Zhang,1 Huiqin Li,2,3 Xiupeng Lv,4 Li Hu,2,5 Wen Li,6 Meiting Zi,2,3 and Yonghan He2,3,*.
リカルド・アウテリ 学術担当編集者
1大連医科大学第一附属病院臨床栄養科、〒116011 大連、中国；moc.621@58_nix_gnahz
2中国科学院昆明動物研究所遺伝資源・進化国家重点実験室 昆明 650201; nc.ca.zik.liam@niqiuhil (H.L.); moc.621@xxiluhyn (L.H.); nc.ca.zik.liam@gnitiemiz (M.Z.)
3中国科学院昆明動物研究所雲南省健康加齢研究重点実験室（中国昆明市、〒650201
4大連医科大学第一附属病院腫瘍科、大連、116011、中国； moc.liamxof@gnepuixvl
5海南医科大学第二附属病院老年医学部、海口570216、中国
6雲南省第三人民病院内分泌科 昆明 650011, China; moc.361@mfnyss
*Correspondence: nc.ca.zik.liam@nahgnoyeh; Tel: +86-871-65118976
Received 2022 Jan 26; Accepted 2022 Mar 8.
Copyright © 2022 by the authors.
ライセンシー：MDPI, Basel, Switzerland. この記事は、クリエイティブ・コモンズ表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条件に基づいて配布されるオープンアクセス記事です。
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