糞便微生物叢移植は2型糖尿病におけるインスリン抵抗性を逆転させる。無作為化対照前向き研究
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ORIGINAL RESEARCH（オリジナル研究）論文
Front. Cell. Infect. Microbiol.、2023年1月4日
Sec. 腸内細菌叢
第12巻 - 2022年｜https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.1089991
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免疫関連疾患における腸内細菌とその代謝産物の役割
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糞便微生物叢移植は2型糖尿病におけるインスリン抵抗性を逆転させる。無作為化対照前向き研究
Zezhen Wu1,2,3†, Bangzhou Zhang2,4†, Fengwu Chen1,2†, Rongmu Xia5†, Dan Zhu2, Baolong Chen2, Aiqiang Lin2, Chuyan Zheng2, Ducheng Hou2, Xiaoyu Li2, Shuo Zhang1,2,3, Yongsong Chen1*‡ and Kaijian Hou1,2,6*‡ （※1）2人の糖尿病患者のインスリン抵抗性を逆転させた。
1汕頭大学医学院第一付属病院内分泌代謝疾患科（中国汕頭市
2龍虎病院内分泌代謝疾患科（中国汕頭市
3汕頭大学医科大学大学院（中国広東省汕頭市
4福建中医薬大学薬学院（中国・福州市
5福建中医薬大学第二附属病院臨床研究センター（中国・福州市
6汕頭大学公衆衛生学部（中国・汕頭市
目的 最近の研究では、糞便微生物移植（FMT）が2型糖尿病（T2DM）患者の代謝プロファイルを改善することが示されているが、T2DM患者のインスリン抵抗性を回復させ、メトホルミン感受性を高める効果については報告されていない。本研究では、FMT単独およびFMTとメトホルミンの併用によるT2DM患者およびその腸内細菌叢の改善について評価した。
方法 新規にT2DMと診断された計31名の患者を、メトホルミンによる介入、FMT、FMT＋メトホルミンに無作為に割り付け、試験を行った。患者は、ベースラインと治療後4週目にフォローアップされた。血液および便を採取し、それぞれ臨床パラメータおよびメタゲノム配列決定による微生物群集の解析の対象とした。
結果 FMT単独およびFMTとメトホルミンの併用により、T2DMの臨床指標であるHOMA-IRとBMIが有意に改善し、さらにメトホルミンによっても空腹時血糖値、食後血糖値、ヘモグロビンA1cがコントロールされた。ドナー微生物叢はT2DMにおいて効果的にコロニー形成され、4週間以内にFMT＋メトホルミンよりもFMTの方がわずかにコロニー形成率が高く、治療後にベースラインからの微生物多様性と群集変化が増加した。FMTおよびFMT＋メトホルミン投与後に、それぞれ227種および441種が有意にアラート化された。FMTは臨床パラメータと有意に関連していた。その中で、Chlorobium phaeovibrioides、Bifidibacterium adolescentis、Synechococcus sp.WH8103はHOMA-IRと有意な負の相関があり、潜在的な可能性を有していた。
結論 メトホルミンを併用したFMTは、T2DM患者のインスリン抵抗性、肥満度、腸内細菌群集をドナー由来の微生物叢のコロニー化により有意に改善することが示された。
1 はじめに
2型糖尿病（T2DM）は、膵臓β細胞の質量および機能の低下を特徴とする代謝性疾患であり、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）状態の高いインスリン需要を補うことができないことを表す（Aguayo-Mazzucato et al, 2019）。HOMA-IRの発生は、T2DMの発症の重要な予測因子である（Wallaceら、2019）。T2DMの世界的な有病率は驚くほど高く、推定人口は3億7000万人であり、2030年までに倍増すると予測されています（Wild et al.、2004年）。このT2DMの劇的な増加は、計り知れない公衆衛生上の危機と医学的課題をもたらしています。最近の研究では、腸内細菌症が代謝性内毒素血症およびT2DMの発症の重要な要因であることが示されました（Zhaoら、2018年；Thingholmら、2019年；Wuら、2022年）。
ヒトの腸には、腸内細菌（Skellyら、2019）、ウイルス（Ingleら、2019）、真菌（Liら、2019）、および原生生物（Chudnovskiyら、2016）の複雑なコミュニティが存在しています。最近のデータでは、腸内細菌の異常がメタボリックシンドローム、特にT2DMの発症と関連していることが確認された（Karlssonら、2013年；Queら、2021年；Houら、2022年）。糖尿病患者の腸内細菌叢の組成と量は、健常者と異なることが分かっています（Marchesiら、2016年；Chenら、2019年）。現在の研究では、腸内細菌叢が異なるメカニズムで糖尿病における肥満やインスリン抵抗性の発現に関与しており、多くの血糖降下薬が腸内細菌叢の変化をもたらすことが示されています（Su et al., 2015; Li et al., 2017）。メトホルミンは現在T2DM治療に広く使用されており、最近のエビデンスでは、腸内細菌叢がメトホルミン作用部位として機能することが示唆されている（Pollak, 2017; Rodriguez et al, 2018; Foretz et al, 2019）。Sunらは、メトホルミンがB. fragilis-glycoursodeoxycholic acid (GUDCA)-intestinal farnesoid-X receptor (FXR) axisを介して部分的に作用して代謝機能障害を改善することを示した（Sun et al.、2018）。糖尿病における糞便微生物叢移植（FMT）の治療可能性は多くの論文で議論されている（Wang et al., 2019; Aron-Wisnewsky et al., 2019; Ng et al., 2022; Hou et al.） 例えば、Grootらは、FMTが内因性インスリン産生の低下を食い止めることができ、注目の腸内細菌叢が1型糖尿病（T1DM）患者の残存β細胞機能に関連していることを明らかにしました（de Grootら、2021年）。Siewらは、FMTを繰り返すことで、T2DMの肥満患者における微生物叢の移植のレベルと期間が向上することを報告した（Ngら、2022）。しかし、T2DM治療におけるメトホルミンの有効性を補助するためにFMTを適用した研究は報告されていない。したがって、我々の研究の目的は、中国南東部のT2DM患者集団において、メトホルミンとFMTの併用療法を評価することであった。
我々は、FMTがT2DM患者の微生物生態を変化させ、その後、血糖値およびインスリン感受性を改善することを提案した。T2DM患者を対象に、メトホルミン、FMT単独、FMT＋メトホルミンで介入するFMT臨床試験が開始された。主要評価項目は、ベースライン時と介入4週間後のインスリン感受性（HOMA-IRおよびHOMA-HBCI）、食後血糖値（PBG）、空腹時血糖値（FBG）、ヘモグロビンA1c（HbA1c）、BMIの変化の評価であった。副次的アウトカムは、4週目のFMT後にドナーからの微生物叢を20％以上獲得している被験者の割合とした。
2 材料と方法
2.1 研究対象者
2019年の米国糖尿病学会（ADA）のT2DMの診断基準に従い、成人T2DM患者29名を募集した。スクリーニング前に、すべての患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。すべての患者は試験への参加を志願し、良好なコンプライアンスを示し、試験サイクルにおいて糖尿病薬を置き換えることはなかった。他の診断がある場合は患者を除外した。1) 急性・慢性感染症、消化器疾患、重症心不全、重症肝・腎不全、および/またはその他の疾患・合併症、2) 薬物吸収に影響を及ぼす可能性のあるその他の消化器疾患、3) 妊娠・授乳中の女性、4) アレルギー体質の人、5) 過去3ヶ月以内に他のホルモン療法を行っている患者、6) 白血球減少または顆粒球の異常。7）過去3ヶ月以内に初めて発症した心血管・脳血管疾患、8）同期間に他の臨床試験に参加した者、9）検査室スクリーニング後のヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清陽性歴、10）検査室スクリーニング後のB型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）陽性またはC型肝炎ウイルス抗体（HCV-Ab）陽性歴、など。この期間中、研究チームはすべての参加者に、総カロリー、種類、食文化など、介入前後の元の食習慣を維持し、軽～中程度の身体活動（同じ強度）を維持し、激しい身体活動を避けるよう指示した。本研究は、中国汕頭市の汕頭大学医学院第一付属病院龍虎病院倫理委員会の承認（倫理番号：LHLL2019001）を受け、Chinses Clinical Trial Registry.（登録番号：ChiCTR1900024636）に登録された（http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=41166）。
2.2 研究計画および成果
本研究では、T2DM患者に対して、メトホルミン単独、FMT単独、FMTとメトホルミン併用の治療効果を比較するために、FMTを補助的に使用した。8人のT2DM患者がFMTとメトホルミン治療を受け、9人の患者がFMT単独治療を受け、12人の患者がメトホルミン単独治療を受けた。第一の研究目的は、T2DM成人患者において、FMTがメトホルミン治療を補助する効果を、血糖コントロールとインスリン抵抗性の側面から評価することであった。副次的研究目的は、ベースライン検査および介入4週目におけるドナー微生物叢からの細菌生着に及ぼすFMTの影響を観察することであった。レシピエントで確認された微生物叢種を4種類に分類し、主に以前に定義したドナー関連種に着目した（Ngら、2022年）。
2.3 介入手順
試験ドナーのスクリーニングは、過去の報告（Wu et al., 2020; He et al., 2021）に基づき行った。適格ドナー10名の腸内細菌叢は、糞便細菌叢抽出器TG-01（Treat-gut社、中国・広州）を用いて自動的に分離された。便と生理食塩水との混合、孔径の異なる複数回の濾過という手順で、厦門Treat-gut Biotechnology Co. 鼻空腸栄養チューブによるFMTの臨床表現型と腸内細菌叢に対する効果を介入前と介入4週間後に検討した．介入は、メトホルミン、FMT単独、FMT＋メトホルミンから構成された。FMTは、移植前に胃が4時間以上空であることを確認し、細菌スラッジ50gを含むFMT溶液200mLを経鼻腸管より前部空腸に注入した。位置はX線で確認した。FMTの2時間後に少量の流動食を摂取させた。参加者全員の血液および便をベースライン（0週目）および介入後4週目に採取し、生化学および微生物叢の評価を行った。
2.4 メタゲノム配列解析による糞便微生物叢の解析
ドナーおよびT2DM患者の糞便サンプルは、健康診断当日に採取し、直ちに-80℃で凍結した。糞便ゲノムDNAはQIAamp Fast DNA Stool Mini Kit (Qiagen, CA, USA)を用いて抽出した。DNAサンプルは、次世代シーケンスライブラリ調製のテンプレートとして使用する前に、-20℃で保存した。サンプルは平均400bpのインサートサイズに断片化し、PE 150試薬を用いてIllumina Nova seqで配列決定した。リードはKneadDataを用い、デフォルトパラメータでシーケンスアダプター、低品質リード、ヒトゲノムをフィルタリングしてトリミングしました。分類学的構成はkraken2 (Erem et al., 2014)を用いてデフォルトパラメータで処理した。
2.5 統計解析
微生物群のα多様性ShannonおよびChao1は、Rプログラムパッケージ「vegan」（バージョン2.5.6）を用いて算出した。β多様性指標はrdaとadonis関数を用いたPERMANOVAで求めた。主成分分析（PCA）は、パッケージ「vegan」を用いて実施した。異なるグループにおいて存在量に差のある分類群を同定するために、異なる分析を行った(Krentz and Bailey, 2005)。微生物分類群と臨床指標との相関を解析するために、corr.test 関数を使用した。統計的な有意性は p 値 < 0.05 とした。
3 結果
3.1 調査対象者の特徴
合計36名のT2DM患者が適格性を評価され、そのうち31名が採用され、2019年7月から2021年10月までFMT＋メトホルミン、FMT単独、またはメトホルミンに無作為に割り付けられた。FMTプラスメトホルミン群、FMT単独群ともに1名がFMT注入後に脱落。最後に、FMT＋メトホルミン（n=8）、FMT単独（n=9）、メトホルミン（n=12）に割り付けられた29名の患者が、ベースラインと第4週の両方でフォローアップ評価を完了した（図1）。3群の患者の人口統計学的特性は同等であった。男性は患者の48.3％（n=14）を占め、FMT＋メトホルミン群、FMT単独群、メトホルミン群のBMI中央値はそれぞれ27.46、27.29、27.01 kg/m2であった。健康なドナー10名（男性90％、BMI中央値：21.56kg/m2）がFMT液の便を提供した。
図1
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図1 試験の流れを示すコンソート図。FMT, faecal microbiota transplantation.
3.2 介入後の血糖値、インスリン抵抗性、BMIの改善状況
3つの治療群の参加者は、介入後4週目の空腹時血糖値（FBG）、食後血糖値（PBG）、ヘモグロビンA1c（HbA1c）、HOMA-HBCIにおいてベースラインと比較して有意（P<0.05）に改善した（Table 1）。さらに重要なことは、FMT単独群とFMT＋メトホルミン群では、FMT介入後4週目のHOMA-IR（p＜0.05）およびBMI（p＜0.05）が有意に低下したが、メトホルミン群では差が認められなかった（Table 1）ことであった。FMT＋メトホルミン群では、UA、TG、グロブリンの有意な低下が観察された（図2）。
表1
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表1 本試験で対象とした臨床データ。
図2
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図2 FMTがインスリン抵抗性を改善する一般的なメカニズム。
さらに、3群間の変化の大きさを評価した。PBG、FBG、HOMA-IR、BMI、AST/ALT、ALPの改善率は、FMT単独群およびFMT＋メトホルミン群でメトホルミン群より有意に高かった（p＜0.05）（図3）。HOMA-HBCI、HbA1c、AST、TBA、TPの改善は、メトホルミン群に比べFMT単独群で有意に高く観察された。さらに、FBGとHbA1cは、FMT単独群よりもFMT＋メトホルミン群でより低下した。PBG、PINS、HOMA-IR、HOMR-HBCI、AST/ALT、ALP、TBA、TP、BMIの変化には、2つのFMT関連治療間で有意差は認められなかった（p＞0.05）（図3）。
図3
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図3 異なる介入を受けたT2DM患者における第4週を0週とした場合の臨床指標のFold変化。群間の一対比較はWilcox検定を用いて行った。メトホルミン：12人、FMT：9人、FMT＋メトホルミン：8人。p＜0.05を統計的に有意と定義した。
3.3 FMT介入に伴う微生物叢の変化
FMT後4週目の微生物量（観察された分類群およびChao1）およびシャノン多様性は、ベースラインと比較して明らかに（P < 0.05）改善されたが、その有意性はわずかであった。さらに、FMT単独群では、FMTによって4週目に均等性が有意に（P<0.05）増加した（図4A）。メトホルミン群では、多様性指標に明らかな変化は見られなかった。予想通り、Bacteroidetes、Firmicutes、Proteobacteriaがドナー単独または全体のサンプルで支配的な分類群であった（図4B）。FMT単独群とFMT＋メトホルミン群の両方で、介入後にBacteroidetesの相対的存在量が減少し、Firmicutesが増加した。メトホルミン投与後4週目には、Proteobacteriaの割合が驚くほど高く、Bacteroidetesがほとんど存在しない、特異な微生物組成が観察された。
図4
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図4 T2DM患者における介入後の0週目と4週目の腸内細菌叢の変化。(A）α多様性指数、微生物の豊かさ（Observed指数とChao1指数）、Shannon多様性、均等性の違い。(B）これらのグループにおける上位フィラの相対的存在量。2型糖尿病の被験者における腸内細菌叢の変化とドナー由来の微生物コロニー形成の変化。(C）メトホルミン、FMT、FMT＋メトホルミンによる介入後のベースライン（W0）と4週目（W4）のβ多様性の差異をPCAにより可視化したもの。(D, F）FMT単独群およびFMT＋メトホルミン群におけるドナー由来微生物叢のコロニー形成の様子。(E）W0とW4のEuclidean距離の変化。(G）W4とドナーのユークリッド距離の変化。
3.4 βダイバーシティと微生物コロニー形成
ユークリッド距離によるβ-多様性の結果から、3つの処理で0週目と比較して4週目に腸内細菌叢が変化していることが示された。FMT＋メトホルミン群の腸内細菌群集は4週目と0週目で有意差（PERMANOVA、p＜0.05）があったが、FMT単独群、メトホルミン群には有意差はなかった（図4C）。3群のうち、4週間後のβ多様性の変化はメトホルミン群が最も小さく、次いでFMT群、FMT＋メトホルミン群が最も大きかったが、3群間に有意差は認められなかった（図4E）。同様に、3群それぞれから4週目とドナーのユークリッド距離を算出した。その結果、メトホルミン群とドナーとの距離が最も大きく、FMT＋メトホルミン群が最も小さく、FMT＋メトホルミン群の腸内細菌叢が治療後のドナーのものと類似していることが示されました（図4G、図5）。
図5
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図5 ドナー・レシピエントの腸内細菌叢相関率。有効な生着があった被験者 ドナー関連微生物叢が20％以上存在する被験者の割合。
FMT単独群とFMT＋メトホルミン群の全レシピエントのFMT後サンプルにおいて、ドナー由来微生物種のコロニー形成を解析・検出し、その割合は3.1～73.7％となった。その結果、FMT群6例（66.7％）、FMT＋メトホルミン群5例（62.5％）がドナー由来微生物種の20％以上を達成しており、これを有効コロニー形成とみなした。しかし、両群間のコロニー形成率に有意差は認められなかった（p > 0.05）（図 4D, F）。
3.5 臨床的改善と有意に関連する分類群
臨床効果の改善に関連する分類群を探るため、FMT単独群とFMT＋メトホルミン群のベースラインと介入後4週目の差をWilcoxon-rank和検定により解析した。その結果、FMT単独群では7系統、57科、133属が、FMT＋メトホルミン群では10系統、63属、206属が介入後に有意な差（p＜0.05）を示した（Table S1）。0.001％以上の相対量をカットオフすると、ベースラインと4週目で有意に異なる種はFMT単独群で227種、FMT＋メトホルミン群で441種であった。このうち、89種は両群で共通していた（図6）。投与4週目に相対量が増加した種は主にPrevotella jejuni，Prevotella Fusca，Bifidobacterium animalis，Bifidobacterium adolescentisなどPrevotella属とBifidobacterium属に属した種であった。これら2群の検体をもとに相関解析を行った結果、ProvetellaはALPおよびTPと正の相関を示し、BifidobacteriumはCHE、FBG、PBG、TCおよびPINSと負の相関を示した(図7A)。さらに、Collinella aerofaciensはFBGと強い負の相関を示し、PGBはClostridium bolteaeと強い正の相関を、HOMA-IRはDysosomobacter Wekbionisと強い正の相関を示した（p < 0.05）．
図6
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図6 FMT単独群とFMT＋メトホルミン群の間で共通して有意に異なる菌種。
図7
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図 7 介入後に有意に変化した微生物種および臨床指標との相関。(A) FMTまたはFMT＋メトホルミン投与後に有意に変化した上位30種と、これら2群のW0およびW4の検体に基づく臨床指標との相関。(B）メトホルミン、FMT単独、FMT＋メトホルミン群のW0とW4のT2DM患者の全サンプルに基づいて、HOMA-IRと相対存在量が0.001%より大きい有意な変化を示す生物種の間で有意な補正が行われた。(C) HOMA-IRと有意に関連する4つの腸内細菌。「はP値＜0.05を意味する。
T2Dの治療にはHOMA-IRの改善が急務であることから、さらに、ベースラインと介入後4週目のT2DM患者の検体をもとに、HOMAR-IRとFMT後またはFMT＋メトホルミン後のいずれかで有意差がある菌種の相関解析を行い、菌種の探索を行いました。その結果、Lactobacillus ruminis、D. welbiois、Xylanimicrobium sp.FW10M-9など、有意に関連する種の多くはHOMA-IRと正の相関を示し（図7B）、Chlorobium phaeovibrioides, B. adolescentis, Synechococcus sp.WH8103 は、FMTまたはFMT＋メトホルミンによる介入後の4週間目から増加し、HOMA-IRとは強い負の相関が見られた（図7C）。
4 考察
本研究は、メトホルミンと比較して、FMT単独およびFMT＋メトホルミンによるT2DM患者およびその腸内細菌叢の改善効果を評価することを目的とした。その結果、FMT単独およびFMT＋メトホルミンは、介入後4週間以内にインスリン抵抗性（HOMA-IR）、HOMA-HBCI、BMI、FBG、PBGを有意に改善し、ドナー由来の微生物叢のコロニー化により腸内細菌群集が修正されることが明らかとなった。相関分析の結果、B. adolescents、C. phaeovibrioides、S. sp.WH8103は、T2DM治療の緊急指標であるHOMA-IRと有意に負の相関があった。つまり、本研究は、FMT単独およびFMT＋メトホルミンが、ドナー由来の微生物をコロニー化し、腸内細菌叢の多様性と特定種を変化させることにより、T2DM患者のインスリン抵抗性などの指標を改善できることを支持するものである。
メトホルミンは、低血糖および/または体重増加のリスクなしに血糖プロファイルが改善し、心血管死亡率が低下することから、現在、臨床ガイドラインで推奨されるT2DM患者の治療の第一選択薬として広く使用されています（Buseら、2016；Foretzら、2019）。以前の研究では、メトホルミンは、最初の4ヶ月の研究期間中にBMI、HbA1c、およびFBGを減少させることが示されました（Shin et al.、2014年）。また、別の52週間の研究では、血糖値介入にメトホルミンを使用した新規診断のT2DM患者は、MET群でベースラインと比較して治療後のBMI、FPG、PPG、HbA1cが有意に低下しました（DeFronzo et al.、2016）。本研究でも、メトホルミン介入後のT2DMのHbA1cとFBGは改善したが、BMIやHOMA-IRを含む他の指標はFMT単独とFMT＋メトホルミンで改善されないことが確認された。これは、FMTは末梢のインスリン感受性などのメカニズムで血糖コントロールを改善し、METは主に肝臓のグルコース出力を低下させる役割を果たすことが関係していると考えられる（Wuら、2017）。メトホルミンの役割が発揮される過程には、腸内細菌叢と一定の関係があることが、より多くの研究で明らかにされています。メトホルミン静注は血糖値を改善しない（de la Cuesta-Zuluaga et al.、2017）。しかし、腸内のメトホルミンの濃度は血清中の100～300倍であり、腸はヒトにとってジメチルレンジアミンの主な貯蔵庫となっている（Carvalho and Saad, 2013; Duparc et al., 2017; Depommier et al., 2020）。さらに、メトホルミンは、ムチンによって分解されるSCFA（短鎖脂肪酸）の産生を刺激するAkkermansiamuciniphilaを増加させて腸内細菌叢の組成を変えることもできる（Ma et al.、2019）。SCFAの産生と調節は、プロバイオティクスが健康成果を促進するメカニズムの1つと考えられています（Hartstra et al.、2015）。本実験では、FMT単独群のFBGおよびHbA1cは、FMT＋メトホルミン群よりも低下しており、メトホルミンによって促進された微生物集団構造の改善と関連している可能性があります。
我々のコホートに含まれる患者はT2DMと診断され、以前に定期的な薬物治療や食事介入を受けていない患者であった。これらのT2DM患者は、血糖コントロール不良または重篤なインスリン抵抗性を有し、他の疾患の治療のために他の薬剤を投与されていなかった。観察期間中、登録された患者は日常生活活動以外の運動は行わず、概ね一貫した食事調節を受けた。このデザインにより、腸内細菌叢に影響を与えることが知られている主要な交絡因子の影響を減少させることができました。臨床的には、すべてのT2DM患者がメトホルミンの使用により利益を得たり、メトホルミンに迅速に反応したりするわけではない。例えば、メトホルミン治療にもかかわらず、強いインスリン抵抗性と弱いインスリン分泌機能を示す患者もいる。そこで、このような患者に対してメトホルミン治療の補助としてFMTを用い、メトホルミンに対する感受性の早期改善を図った。
本研究では、メトホルミンは血糖値を改善するものの、FMTを加えることでさらに改善が促進されることが実証されました。腸内細菌叢が糖代謝（Mussoら、2011）、インスリン抵抗性（Leeら、2019）、インスリン分泌（Kootteら、2017）と密接に関連していることは多くの研究で示されています。T2DMにおける腸内細菌叢の原因的な役割に関する証拠の積み重ねにより、微生物組成を変更するように設計された標的治療アプローチの開発が行われている（Vriezeら、2012年；Rinottら、2021年）。糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内微生物叢を再構築することで疾患を治療する方法です（Wuら、2011年）。FMTは、腸内細菌叢に対する深遠な持続的効果を介してディスバイオーシスを克服する能力を一貫して示しており、T2DMを治療する新しい方法となり得る（Belenguerら、2006年）。FMTを用いてメタボリックシンドロームに干渉する以前の実験では、FMTがメタボリックシンドローム患者のインスリン感受性を改善し、腸内細菌の多様性を高め、酪酸産生菌を有意に増加させることが示された（Tolhurstら、2012；Yadavら、2013）。我々の結果は、メタボリックシンドローム患者における一過性のリーンドナー-9腸内細菌叢に関する以前の知見と一致し、6週間後に末梢のインスリン感受性の有意な改善を示した（Belenguerら、2006年）。FMT後4週間で相対量が増加した種は主にruminisに属し、D. welbioisとXylanimicrobium sp.FW10M-9はHOMA-IRと有意な負の相関を示し、Chlorobium phaeovibrioides, B. adolescentis, Synechococcus sp.WH8103 はHOMA-IRと強い負の相関を示した。これまでの研究で、脂肪分の多い食事を長期間摂取するとバクテロイデスが増加すること、ベジタリアンはプロクター菌の増殖を助長することが示されている。また、プロブレラは食物繊維によって誘導される耐糖能の改善と関連することが明らかにされています（Su et al, 2022）。一方、ビフィドバクテリウムは、炭水化物発酵時に酢酸と乳酸を産生し、他の腸内細菌叢によって酪酸に変換されます（Li et al.、2016）。中でも酪酸はインスリン分泌の調節に重要な役割を担っています（Turnbaugh et al.） 我々の結果は、再び、PlasmobacteriumとbifidobacteriumがT2DM改善に関連する重要な生物である可能性を示し、これは他の人の以前の研究（Aggarwalaら、2021）と一致する。
FMT手順の間、レシピエントにおけるドナー関連微生物叢の適切な生着は、FMTの有効性を保証する前提条件の1つである。一般に、腸内細菌叢の多様性は腸の健康と密接に関係していると考えられており、レシピエントにおけるドナー細菌叢のコロニー形成率は移植の成功率を評価する重要な指標である。本研究では、FMT群およびFMT＋メトホルミン群の約2/3がドナー由来微生物種20%以上という目標に達しており、他の先行研究（Herfarthら、2019）と比較して23と有意に増加した。これは効果的なコロニー形成と考えられ、移植前の厳格なドナー選択と密接に関係しています。これまでの研究で、糖尿病患者のFirmicutesの数は非糖尿病患者のそれよりも少ないことが示されています（Mocanu et al, 2021）。糖尿病の進行は、ファーミキューテスとバクテロイデテスの数の減少に関連している（Mayo and Sinderen, 2010）。Firmicutesは通常、栄養素の輸送に参加し、難消化性炭水化物のSCFAの吸収と発酵を促進する（Pinzone et al.、2012）。我々の臨床実験では、FMT後4週目に、Microbial richness（observed taxa and Chao1）およびShannon diversityがベースラインと比較して有意に改善された。FMTとFMT+8メトホルミン投与群では、Bacteroidetesの相対量が減少し、Firmicutesが増加したことから、FMT後に受容体腸内微小生態系の健康状態が改善されたことが間接的に証明された。Aggarwalaらは、Clostridium difficile感染症（CDI）レシピエントの細菌株生着が、初回および反復FMT後の臨床結果（再発または成功）を独立して説明する（精度100%、再現性95%）ことを観察した（Pinzoneら、2012）。ドナーFMTの生着率が低いため、抗生物質依存性袋炎（ADP）患者におけるFMTの臨床効果は低かった（Bordalo Tonucciら、2017年）。Siewらは、予定された間隔で繰り返されるFMTが、T2DMを有する肥満レシピエントにおけるリーンドナーからの微生物叢の増加および持続的な生着をもたらし、少なくとも6ヶ月間持続したことを実証した（Ngら、2022）。Mocanuらはまた、6週間でのFMT＋低発酵繊維群における特定の分類群の生着はドナーを介したものであり、FMTは繊維分解剤、ならびに短鎖脂肪酸（SCFA）産生剤および腫瘍増殖の抑制剤として機能することを発見した（VindigniおよびSurawicz、2017）。私たちのFMTの手順では、4週間以内に迅速な臨床反応が得られ、FMT治療患者においてビフィズス菌が正常に再構成されることがわかりました。ビフィズス菌は、腸内細菌叢の恒常性の調節、局所および全身の免疫反応の調節、腸粘膜にコロニー形成または感染する病原体や有害細菌の抑制（Al-Salamiら、2008）、腸粘膜バリアの改善、腸リポ多糖レベルの低減（Renら、2017）など人間の健康に重要な役割を担っています。また、ビフィズス菌は粘膜バリア機能を改善し、T2DM患者がLactobacillus acidophilus La5とBifidobacterium lactis Bb12を含むプロバイオティックヨーグルトを6週間摂取することでFBGとHbA1cが改善した（He et al.、2021年）。
FMTの副作用は、軽度で自己限定的な腹部不快感、痙攣、腹部膨満、下痢または便秘、スクリーニング検査に合格できないごく少数の疾患などである（Lu and Salzberg, 2020）。本研究では、T2DM患者はFMT後に副作用を示さず、FMT治療後に低血糖や脂質異常症を起こすことなく、空腹時および食後の血糖値、HbA1c、インスリン抵抗性が有意に減少した。メタボリック研究に関しては、先行研究ではメタボリックシンドロームへの介入にFMTを用いる傾向があり、T2DMへの介入にFMTを用いる研究は少なかった。私たちの研究は革新的です。以前の動物実験では、糖尿病ラットにプロバイオティクスを摂取させると、グリクラジド（経口スルホニル尿素系抗糖尿病薬）のバイオアベイラビリティが向上することが明らかにされています（Segata et al.、2011）。本研究では、FMTとメトホルミンの併用がメトホルミン単独よりも血糖コントロールとインスリン抵抗性の改善に優れていることを見出し、T2DMに介入するFMT、T2DMに介入するFMTと血糖降下薬の併用に新しい方向性を提供するものである。
本研究にはいくつかの限界がある。第一に、サンプル数が比較的少ないため、FMT療法を併用した場合と併用しない場合のメトホルミン治療に関する微妙な違いやメカニズムを評価するには十分でなかった。第二に、研究期間が4週間と限られていたため、長期的な臨床効果とドナー関連微生物叢の生着との関係についての理解が制限されたことである。第三に、ドナーの数が少ないため、レシピエントに移植される微生物の多様性を高めるために、異なるFMT時間でマルチドナーFMTを行ったことである。しかし、患者に対するドナー・レシピエントマッチングに基づく固定ドナーの選択は、交絡因子の除去に役立つと思われる。
5 結論
結論として、本研究では、FMTが4週間でT2DM患者のBMI、PBG、HbA1c、FBG、HOMA-HBCI、HOMA-IRを改善し、さらに参加者のドナー関連微生物叢の生着が促進されることが示された。本試験の結果は、T2DM患者に対するFMTの長期的な介入と、安全で効果的かつ安価な細菌製剤によるT2DM対策を目指した新規バイオ治療戦略のさらなる開発の基礎となるであろう。
データの利用可能性に関する声明
本研究で発表されたデータセットは、オンラインリポジトリで見ることができる。リポジトリ名とアクセッション番号は、論文/補足資料に記載されています。
倫理に関する記述
本試験は、中国汕頭大学医学部第一付属病院龍虎病院倫理委員会（倫理番号：LHLL2019001）により審査・承認され、Chinses Clinical Trial Registryに登録された。(登録番号：ChiCTR1900024636）（http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=41166）、すべての患者から書面でのインフォームドコンセントを得た。また、参加者の法的保護者/近親者から、本研究への参加について書面によるインフォームドコンセントを得た。
著者による貢献
ZWとBZは、概念化、調査、方法論、および執筆（原案）。RX と FC、概念化、調査、方法論、執筆-レビューと編集。DZとBCは概念化、調査、執筆-レビューと編集。DZ, BC, 概念化、調査、ライティング・レビュー、編集。DH、XL、SZ、コンセプト作成、調査、ライティング・レビュー、編集。KHとYCは、概念化、形式分析、調査、可視化、監督、執筆・レビュー・編集、プロジェクト管理、資金獲得に貢献した。すべての著者が論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。
資金提供
本研究は、中華人民共和国国家保健衛生委員会-NHC医療経済政策研究重点実験室（No.NHC-HEPR2019003）、汕頭科学技術計画医療保健類型プロジェクト（No.190923115260372、180905124014368）、広東省科学技術特別基金（No.210629086900260）および広東省科学技術特別資金（No.2021-88）からの補助金によって行われました。
利益相反について
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるいかなる商業的または金銭的関係もない状態で行われたことを宣言する。
出版社からのコメント
本論文で述べられたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。本論文で評価される可能性のある製品，あるいはそのメーカーが行う可能性のある主張は，出版社によって保証または承認されたものではない．
補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2022.1089991/full#supplementary-material でオンライン公開されています。
補足表1｜参加者の基本情報および臨床データ。
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キーワード：糞便微生物叢移植、2型糖尿病患者、メトホルミン、メタゲノム、微生物叢のコロニー形成
引用元 Wu Z, Zhang B, Chen F, Xia R, Zhu D, Chen B, Lin A, Zheng C, Hou D, Li X, Zhang S, Chen Y and Hou K (2023) Fecal microbiota transplantation reverses insulin resistance in type 2 diabetes.A randomized controlled the prospective study: 無作為化対照前向き研究。Front. Cell. Infect. Microbiol. 12:1089991. doi: 10.3389/fcimb.2022.1089991
Received: 2022年11月04日; Accepted: 2022年11月04日 2022年11月04日; Accepted: 2022年12月12日。
公開：2023年01月04日
編集者
呉慶龍（ベイラー医科大学、米国
査読者：Bo Zhu, University of Texas MD Anderson, United States:
Bo Zhu、テキサス大学MDアンダーソンがんセンター、米国
Ravi Verma, Baylor College of Medicine, 病理学・免疫学部門（米国
Copyright © 2023 Wu, Zhang, Chen, Xia, Zhu, Chen, Lin, Zheng, Hou, Li, Zhang, Chen and Hou. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。原著者および著作権者のクレジットを表示し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。本規定に従わない使用，配布，複製は認めない．
*Correspondence: Kaijian Hou, kaijianhou@126.com; Yongsong Chen, yongsongchen@126.com
本作品には、これらの著者が等しく貢献しています。
‡ORCID: Yongsong Chen, orcid.org/0000-0002-8208-4951
Kaijian Hou, orcid.org/0000-0003-1733-0068
免責事項：本論文で示されたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしもその関連組織のもの、あるいは出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品またはその製造元による主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。
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