炎症性腸疾患患者における喫煙と大腸新生物： 用量効果関係

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原著論文
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炎症性腸疾患患者における喫煙と大腸新生物： 用量効果関係

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ueg2.12426

Anouk M. Wijnands, Sjoerd G. Elias, Evelien Dekker, Herma H. Fidder, Frank Hoentjen, Joren R. Ten Hove, P. W. Jeroen Maljaars, Andrea E. van der Meulen-de Jong, Erik Mooiweer, Renske J. Ouwehand, Bas B. L. Penning de Vries, Cyriel Y. Ponsioen, Fiona D. M. van Schaik, Bas Oldenburg, オランダ・クローン病・大腸炎イニシアチブ（ICC）を代表して
初版発行：2023年7月28日
https://doi.org/10.1002/ueg2.12426
この原稿の抄録はUEG week 2022およびDigestive Disease Days 2022（オランダ消化器病学会）で発表された。
概要
セクション

抄録
背景と目的
大腸炎関連大腸新生物（CRN）のリスクに対する喫煙の影響に関する先行研究では、相反する結果が報告されている。我々は、用量効果の可能性を含め、炎症性腸疾患（IBD）患者における喫煙と大腸新生物の発生との関連をさらに明らかにすることを目的とした。

方法
2011年から2021年の間に4つの大学病院でサーベイランスプログラムに登録された大腸IBD患者を含む前向き多施設コホート研究を行った。CRNのその後の再発イベント（不定愁訴、低悪性度・高悪性度異形成、大腸がん［CRC］を含む）に対する試験開始時の喫煙状況および喫煙年数の影響を、単変量および多変量Prentice、Williams、およびPetersonの全時間Cox比例ハザードモデルを用いて評価した。広範病変、先行/指標異形成、性別、年齢、CRCの第一度近親者、原発性硬化性胆管炎、内視鏡的炎症について調整を行った。

結果
登録された576例中501例において、少なくとも1回の追跡調査が試験指標後に実施された（追跡期間中央値5年）。CRNは105例の患者で少なくとも1回発生した。喫煙歴はCRNの再発リスクとは関連していなかったが（調整ハザード比[aHR]1.04、95％信頼区間[CI]0.75-1.44）、喫煙年数の増加はCRNの再発リスクの増加と関連していた（10喫煙年当たりのaHR 1.17、95％CI 1.03-1.32、p＜0.05）。IBDのタイプ別に解析したところ、差はみられなかった。

結論
本研究により、IBD患者におけるCRN再発リスクは、確立されたCRNリスク因子とは無関係に、喫煙年数の増加と関連することが明らかになった（NCT01464151）。

グラフィカル抄録
使用不可
主要要約
この主題に関する確立された知識の要約

これまでの研究では、炎症性腸疾患（IBD）患者における喫煙が大腸新生物（CRN）リスクに及ぼす影響について相反する結果が報告されている。用量効果関係を検討したものはなく、既知のCRNリスク因子の大部分を調整したものもない。

本研究の重要な、あるいは新しい知見は何ですか？

我々は、IBD患者における喫煙とCRN再発リスクとの間に、CRNリスク因子（内視鏡的炎症を含む）とは独立した用量効果を見出した。喫煙の有無による関連は認められなかった。

はじめに
大腸炎症性腸疾患（IBD）患者は大腸癌（CRC）の発症リスクが高い1-4。IBDにおける発癌の主な要因は炎症であり、炎症がCRCにつながる異形成変化を誘導すると考えられている5、 6 IBD患者における(進行)大腸新生物(CRN)の確立された危険因子には、原発性硬化性胆管炎(PSC)、7 過去の低悪性度異形成(LGD)、8 累積炎症負荷が含まれる。9 喫煙は散発性腺腫やCRCの危険因子として認められているが、10-13 IBD患者におけるCRNのリスクに対する喫煙の影響は不明である。

仮に、潰瘍性大腸炎(UC)患者では喫煙により炎症負荷が軽減し、CRNリスクが低下する可能性がある14, 15。IBD患者の(進行した)CRNリスクに対する喫煙の影響を検討した先行研究では、相反する結果が報告されている8, 16、 16 これらの研究は、ほとんどがレトロスペクティブな観察研究デザインに基づいており、特に、事前に定義されたアウトカムや変数がないことなどに起因するバイアスが生じやすいものであった17。また、喫煙の影響を多変量モデルで検討した研究はほとんどなく、用量効果関係を報告した研究はなかった。

ここでは、喫煙とCRN発症との関連について、多施設共同前向き研究の結果を報告する。

材料と方法
オランダの4つの大学病院において、多施設共同前向きコホート研究を実施した。本研究はClinical Trials register (NCT01464151)に登録され、コホート研究のためのStrengthening The Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)ステートメントに従って報告された(チェックリストは表S1に記載)18。

研究集団
参加施設のいずれかで2011年から2017年の間に大腸内視鏡サーベイランスプログラムに登録された長期IBD患者を募集した。サーベイランスはオランダのサーベイランスガイドラインに従い、年1回、3年1回、5年1回の間隔で実施した19。データ収集は、前方視的データが欠落している場合は後方視的に行われ、すべての対象患者について2021年7月までの追跡期間が設定された。

組み入れ基準は、大腸IBD（CD、UC、またはIBD-unclassified [IBD-U]で大腸病変が30％以上）と診断され、罹病期間が8年以上、またはPSCを合併している場合はその期間を問わない18～70歳の患者とした。除外基準には、進行CRN（高悪性度異形成[HGD]またはCRCと定義）、（亜）大腸全摘術歴、大腸内視鏡検査前の抗凝固薬中止の禁忌、凝固障害、短命、重篤な併存疾患、臨床的または内視鏡的疾患活動性（サーベイランスが不十分になるため担当医の判断による。

サンプルサイズ
700例という当初のサンプルサイズは、CRNの腫瘍マーカーおよびリスク因子を同定できるように、前向き研究期間中に合計100例の異形成を検出することを目的としていた。中間解析に基づき、CRN発生率が予想より高かったため、サンプルサイズは600例に調整された。本研究では、一次解析の結果（すなわちCRNの危険因子）について述べる。

データ収集
患者は試験開始時（すなわち、試験登録後の最初のサーベイランス）に、喫煙状況および喫煙本数（1日当たりの喫煙本数÷20、喫煙年数）20、CRCの家族歴、IBD関連薬剤（現在および過去に使用した薬剤、後者は3ヵ月以上の使用と定義）に関する質問を含む質問票に回答した。患者の人口統計および疾患特性は、研究指標における電子カルテから収集した。最大大腸病変範囲（内視鏡的および組織学的）は、限局性（UCまたはIBD-UではE2、CDでは50％未満）または広範性（UCまたはIBD-UではE3、CDでは50％以上）に分類された。CDの場合、大腸の病変範囲は、それぞれ2節以下または3節以上の病変があれば50％未満、50％以上と推定した。炎症が起きている節の数が報告されていない場合は、内視鏡検査の報告に基づいて最大病変範囲を推定した。診断時に最大病変域が認められなかった場合（すなわち、不完全な大腸内視鏡検査）、または最大病変域の推定が不可能であった場合は、大腸病変域に関するデータは欠落しているとみなした。組織学的病変範囲は、試験指標以前または試験指標時に全結腸セグメントから生検を採取した場合のみスコア化した。

内視鏡医は、内視鏡的炎症の程度（なし、軽度、中等度、重度）を評価し、各手技において狭窄および炎症後ポリープの存在を記録した。大腸区分は個別にスコア化された（上行結腸、横行結腸、下行結腸/S状結腸、直腸）。腸管前処置の質は1（不十分）-5（優）でスコア化され、3点以上は便/染色が残存しているにもかかわらず大腸粘膜が十分に描出されていることを示す。データ収集がレトロスペクティブに行われた場合は、Boston Bowel Preparation Scale（BBPS）スコア21またはThe Leiden Quality Score22が用いられ、それぞれスコア≧6およびスコア≧3が適切な腸管準備であることを示す。ほとんどの施設で、色内視鏡検査が適用され、1つの大腸セグメントにつき2つのランダム生検が採取された。巨視的病変は別々に採取された。異形成（indefinite for dysplasia [IND]、LGD、HGD、CRC）の有無は専門の消化管病理医が判定し、存在する場合は標準治療の一環として2人目の病理医が確認した。

追跡期間中に（亜）大腸全摘術が実施された場合は、その適応の詳細と病理組織学的検査の結果が記録された。

試験エンドポイント
研究アウトカムはCRNイベント（IND、LGD、HGD、CRC）の再発発生とした。内視鏡的切除後に局所再発が起こった場合、または連続した手術で全く同じ場所に病変が見つかった場合は、同じ病変とみなした。これらは再発イベントには分類されなかった。研究終了は、参加施設において追跡期間中にCRNの3回目のイベント（次項参照）、入手可能な最後のサーベイランス大腸内視鏡検査、または研究期間内の大腸切除と定義した。

統計解析
すべての統計解析は、特にsurvivalパッケージ（バージョン3.2-13）、rmsパッケージ（バージョン6.2-0）、miceパッケージ（バージョン3.14.0）の関数を用いて、R統計ソフト（Windows版、バージョン4.0.3）を用いて行った。

喫煙状態または喫煙パック年とCRNの再発イベントとの関係は、Prentice、Williams、Peterson（PWP）-全時間Cox比例ハザードモデルを用いて評価した。PWP-総時間Cox比例ハザードモデルは、古典的なCox比例ハザードモデルを拡張したものであるが、後者とは対照的に、再発イベントに対して生存分析を行うことができ、それによってより多くの情報に基づいた推定値を提供する。PWP-total time Cox比例ハザードモデルは、特にベースラインハザードが連続するイベントに対して変化することを許容するため、あるイベントの発生がその後のイベントの可能性に影響を与えることに対応することができる23, 24。1回の手技中に1個以上のCRN病変が確認された場合、これらを1つのイベントとみなした。25。初回イベントおよび連続イベントに対する喫煙状況および喫煙年数の影響を調べるために、イベントごとの層別解析を行った。左側切り捨てを考慮し、IBD診断からの時間ではなく、試験指標からの時間をモデルのタイムスケールとして使用した。モデルの仮定をチェックし、欠損値を置き換えるために多重代入を行った（詳細はSupporting Information S1に記載）。

CRN再発リスクに対する調査指標時の喫煙状況および喫煙パック年数（連続、10パック年増加あたり）の影響を、単変量モデルおよび調整多変量モデルで評価した。多変量モデルでは、広範病変、試験開始前または試験開始時点の異形成（INDまたはLGDを含む）、PSC、性別、CRCの第一度近親者、年齢（連続）、平均内視鏡炎症スコア（可視化された大腸セグメントによる0-3スケール、時変共変量として含む）など、CRNの最も重要な危険因子の調整を行った8。すべての解析は全コホートについて、またUC/IBD-UとCDについて別々に行った。

両側p値<0.05を統計的に有意とした。

結果
研究集団
患者は2011年から2017年の間に4つの参加施設のいずれかで募集され、追跡調査は全患者について2021年7月までに終了した。合計613人の患者が組み入れられ、そのうち37人がさまざまな理由で除外された（図1）。残りの576人の患者のうち、316人（55％）がUC/IBD-U、260人（45％）がCDと診断された。50％が男性で、年齢中央値は50歳（四分位範囲[IQI]39-58）であった。試験開始時、275例（48％）が喫煙または喫煙歴があり、中央値は9箱年（IQI 4-20、範囲78）であった。UC/IBD-U患者では、喫煙歴のある患者と喫煙歴のない患者で、それぞれ55％と61％が広範な病変を有していた。CDでは、喫煙歴のある患者では62％、喫煙歴のない患者では65％が広範と分類された。調査指標以前または調査指標時にCRNと診断された患者数は134例（23％）であった（HGD患者1例を除き、すべてINDまたはLGD）。58例（10％）において、試験指標は最初の実生活サーベイランスと同じであった。表1に患者および疾患の特徴に関する追加データを示す。

詳細は画像に続くキャプションに記載されている。
図1
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パワーポイント
キャプション
表1. 前向き多施設監視コホート研究に組み入れられた576例のオランダIBD患者の特徴。
特徴 全コホート n = 576 喫煙歴あり n = 275 喫煙歴なし n = 273 データ欠落 (n)
男性, n (%) 289 (50) 129 (47) 147 (54)
年齢（歳）、中央値（IQI） 50 (39-58) 54 (44-61) 45 (34-53)
IBD罹病期間（y）、中央値（IQI） 18 (11-26) 18 (13-27) 17 (11-25) 2
IBDタイプ, n (%)
UC/IBD-U 316 145 (53) 155 (57)
CD 260 130 (47) 118 (43)
内視鏡的病変範囲, n (%) 29
限局性（E2a/50％未満） 159 (28) 84 (31) 72 (26)
広範囲（E3a/>50％） 388 (67) 177 (64) 189 (69)
組織学的病変範囲, n (%) 89
E2a/<50% 81 (14) 41 (15) 40 (15)
E3a/>50% 406 (70) 185 (67) 198 (73)
PSC, n (%) 49 (9) 11 (4) 35 (13)
先行CRNまたは指標CRN（INDまたはLGD）、n（%） 134 (23) 83 (30) 46 (17)
サーベイランス歴、n（%） 410 (71) 195 (71) 197 (72)
CRCの陽性家族歴、n（%） 169 (29) 95 (35) 73 (27) 33
一親等の親族 78 (14) 45 (16) 33 (12)
喫煙の有無, n (%) 28
現在吸っている 72 (13) 72 (26)
やめた 203 (35) 203 (74)
一度もない 273 (47) - 273 (100)
喫煙年数、中央値（IQI） 0 (0-8) 9 (4-20) - 50
現在服用している薬
5-asa 322 (56) 149 (54) 157 (58) 1
チオプリン 205 (36) 84 (31) 109 (40) 1
mtx 27 (5) 10 (4) 15 (5) 1
生物学的製剤 128 (22) 64 (23) 57 (21) 1
以前の薬物使用、n (%)
5-asa 486 (84) 231 (84) 238 (87) 9
MTX またはチオプリン 354 (61) 160 (58) 175 (64) 9
生物学的製剤 159 (28) 73 (27) 75 (27) 11
リスクカテゴリーb, n (%) 14
高 143 (25) 72 (26) 68 (25)
中間 283 (49) 130 (47) 136 (50)
低 136 (24) 65 (24) 64 (23)
略語 5-ASA、5-アミノサリチル酸、CD、クローン病、CRC、大腸がん、IBD-U、分類不能の炎症性腸疾患、IND、異形成のため不定、IQI、四分位間隔、LGD、低悪性度異形成、MTX、メトトレキサート、PSC、原発性硬化性胆管炎、UC、潰瘍性大腸炎、y、年。
a Montreal分類による。E2は左側症、E3は広範症。
b オランダのIBDサーベイランスガイドラインによる高リスクカテゴリー： PSC、狭窄（UC）、5年以内の異形成既往、CRCの第一度近親者（50歳未満）、中リスクカテゴリー：炎症後ポリープ、CRCの第一度近親者（50歳以上）、慢性疾患活動性、広範疾患、左側UCまたはCDで大腸病変が50％未満の場合は低リスクカテゴリー。
サーベイランス大腸内視鏡検査と大腸切除術
総計1672件のサーベイランス検査が576人の患者に施行された（喫煙歴のある患者は798件、喫煙歴のない患者は811件、喫煙歴不明の患者は63件）。データ収集は63％の症例で前向きに行われ、残りの症例ではカルテレビューによって行われた。サーベイランスの66%で色内視鏡検査が行われ、残りの検査では高精細白色光検査のみが行われた。全大腸内視鏡検査の64%において、サーベイランスの条件は適切であったと考えられる（1つの大腸セグメントに内視鏡的炎症がないか、軽度の炎症のみで、十分な腸管前処置の質）。Supporting Information S1 に手技の特徴に関する追加情報がある。

フォローアップの詳細と大腸新生物のイベント
501例（87％）において、少なくとも1回の追跡手技が行われた（追跡期間中央値5.0年［IQI 3.1-6.3］）。33人の患者が追跡不能となった（うち20人は転院）；これらの患者は若年であり、オランダのサーベイランスガイドラインに基づく低リスク群に割り当てられることが多かった（データは示さず）19。

125人の患者（25％）において、CRNは試験開始前または試験開始時に発生し、そのうち61人の患者は追跡期間中にもCRNを発症した。105人の患者（21％）において、追跡期間中に少なくとも1回はCRNが発生し、そのうち62人は1回、29人は2回連続して発生し、14人の患者では追跡期間中に3回以上の発生が観察された。

3人の患者では、内視鏡的に切除不能とされたLGD病変に対して外科的切除が行われた。7例が進行CRNと診断され（HGD1例、CRC6例）、うち6例は大腸亜全摘術で治療された。CRCと診断された患者1人は、胆管癌のため余命が限られており、手術を受けなかった。CRC の腫瘍の病期と治療に関する詳細な情報は、Supporting Information S1に記載されている。

追跡期間中、治療抵抗性の疾患（n=10）および神経内分泌腫瘍（n=1）の診断後に大腸切除が行われた。

再発イベント解析
単変量解析では、喫煙の有無（喫煙歴あり vs 喫煙歴なし）は、全コホートにおけるCRNの再発リスクの増加とは関連しなかった（ハザード比[HR]1.19、95％信頼区間[CI]0.88-1.61；p = 0.27）。CRNの最も重要な危険因子で調整した後では、喫煙歴はCRNの再発リスクとは関連していなかった（調整後HR［aHR］1.04、95％CI 0.75-1.44；p＝0.82）。単変量解析では、喫煙箱年数の増加はCRN再発リスクの増加と関連していた（10箱年増加あたりのHR 1.24、95％CI 1.10-1.40；p＜0.05）。この関連はCRNの最も重要な危険因子で調整した後も存在した（10パック年増加あたりHR 1.17、95％CI 1.03-1.32、p＜0.05）。図2a,bでは、イベントごとおよび総時間ごとの単変量HRが描かれている。喫煙の有無については、効果の推定値の方向に不均一性が認められた（図2a）。

詳細は画像に続くキャプションにある
図2
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パワーポイント
キャプション
IBDのタイプ別に解析したところ、喫煙歴とCRN再発リスクとの関連は示されなかった。喫煙年数の増加はUC/IBD-UのCRN再発リスクと関連したが（10喫煙年増加あたりHR 1.22、95％CI 1.04-1.42、p＜0.05）、CDでは関連しなかった（10喫煙年増加あたりHR 1.18、95％CI 0.95-1.48、p＝0.14）。IBDの種類ごとに喫煙の有無と喫煙年数について調整した解析では、CRNの再発リスクとの関連は確認されなかった（表2）。同様に、IBDタイプ（UC/IBD-U vs.CD）と喫煙状況または喫煙年数との交互作用項を含めても、全コホートの調整解析にそれ以上の価値はなかった（p値交互作用項0.89および0.86）。

表2. 単変量および調整PWP-総時間Cox比例ハザードモデルに基づく喫煙および喫煙年数とCRN再発リスク。
全コホート（n=501、うちCRN1回以上105人） UCまたはIBD-U（n=277、うちCRN1回以上66人） CD（n=224、うちCRN1回以上39人）
HR（95％ CI）p HR（95％ CI）p HR（95％ CI）p
単変量解析
喫煙歴（参照＝喫煙歴なし） 1.19（0.88-1.61） 0.27 1.27（0.84-1.93） 0.26 1.17（0.69-1.98） 0.57
パック年（10パック年増加あたり）1.24（1.10-1.40）<0.05 1.22（1.04-1.42）<0.05 1.18（0.95-1.48）0.14
調整分析a
喫煙歴（参考＝喫煙歴なし） 1.04 (0.75-1.44) 0.82 1.03 (0.64-1.64) 0.91 0.91 (0.49-1.66) 0.74
パック年（10パック年増加あたり） 1.17 (1.03-1.32) <0.05 1.08 (0.91-1.28) 0.36 1.08 (0.86-1.37) 0.49
注：IBDのタイプと喫煙状況または喫煙箱年数との交互作用項のp値はそれぞれ0.89および0.86である（Wald検定）。
略語 CD、クローン病、CI、信頼区間、CRN、大腸新生物、HR、ハザード比、IBD-U、分類不能の炎症性腸疾患、n、数、PWP、Prentice、Williams、Peterson、UC、潰瘍性大腸炎。
a 広範な疾患、大腸癌の第一度近親者、原発性硬化性胆管炎、男性性、年齢（1年ごとの増加、4つの結び目を持つ制限付き三次スプライン）、大腸新生物の既往または指標、平均内視鏡的炎症（スケール0-3、時変共変量として含む）で調整したHR。
平均内視鏡的炎症をモデルから除外しても調整解析の結果は変わらず、喫煙状況または喫煙年数と平均内視鏡的炎症の交互作用項は有意ではなかった（データは示していない）。

考察
大腸内視鏡によるCRNサーベイランスを受けたIBD患者576人を対象としたこの多施設共同前向きコホート研究において、患者のCRN再発リスクに対する喫煙の用量効果関係が認められた。喫煙年数の増加はCRN再発リスクの増加と関連しており、これはCRNリスク因子で調整後も有意であった。喫煙の有無（喫煙歴のあるなし）だけではCRN再発リスクとの関連は認められず、初回および連続したイベントに対する効果の推定値には異質性が認められた（図2a）。個別の解析では、IBDタイプごとの差は認められなかった。

喫煙の有無がIBD患者の（進行した）CRNリスクに及ぼす影響に関する先行研究では、相反する結果が報告されている。最近のレトロスペクティブコホート研究では、喫煙歴のない患者と比較して、喫煙歴のある患者（CD）、喫煙歴のある患者（CD）、喫煙歴のある患者（UC）でCRNリスクの上昇が認められた（aHRは1.73〜2.20）16。その他のカテゴリーでは統計学的に有意な関連は認められなかったが、喫煙歴のあるCD患者ではリスク上昇の傾向が認められた（aHR 2.16、95％CI 1.00〜4.70、p = 0.051）。なお、調整は年齢と性別についてのみ行われ、喫煙状況は最終追跡調査時に決定された。メタアナリシスでは、単変量プール解析において喫煙歴は進行CRNのリスク低下と関連しており（オッズ比0.66、95％CI 0.49-0.88、p＜0.05）、多変量結果のプール解析では影響は認められなかった（オッズ比1.27、95％CI 0.75-2.13、p＝0.37）8。したがって、すべてのエビデンスを考慮すると、喫煙状態をカテゴリー的パラメータとすることは情報の喪失につながり、したがって関係を記述するための最適な方法ではないと結論づけられる。

本研究は、IBD患者における喫煙とCRNリスクを用量効果関係で検討した最初の研究である。本研究では、単変量解析および多変量解析のいずれにおいても、喫煙箱年数の増加はCRNの再発リスクの増加と関連していた（10箱年増加あたりのaHR 1.17、95％CI 1.03-1.32、p＜0.05）。この用量効果関係は、喫煙がIBD患者のCRNリスクに影響することを強調している。これらの知見は、散発性腺腫（10パック年当たりのプール相対リスク1.13、95％CI 1.09-1.18、p＜0.001）12およびCRC（20パック年対ゼロ、プール相対リスク1.15）との喫煙年数との関連を報告した一般集団の研究と一致している13。

現在、炎症が大腸炎関連CRC発症の主な要因であると考えられている5, 6。UC14において喫煙に抗炎症作用があることを示す証拠は数多くあり、喫煙がこれらの患者のCRN発症リスクを低下させることが推測される。我々の全コホート解析では、喫煙年数の増加は、サーベイランス中に測定された内視鏡的炎症スコアの平均値で調整した後でも、CRNの再発リスクの増加と関連していることがわかった。この所見は、UC/IBD-UとCDの間で差はなかった（有意な交互作用項はない）。大腸炎関連CRCは染色体不安定性によって特徴づけられるようなので、5, 26, 27喫煙IBD患者においてこれらの経路がどのようにバランスをとっているかが疑問である。我々のデータベースでは、大腸炎関連CRN病変と散発性CRN病変を区別することはできなかったが、広範な疾患または膵炎を有する患者（コホート全体の67％）では、ほとんどの病変が（以前に）炎症を起こした粘膜に由来すると考えられる。

この研究にはいくつかの長所がある。第一に、このコホートの前向きデザインによって、あらかじめ定義された定義の使用と正確なデータ収集が可能となり、それによってCRNに対する喫煙の影響を用量効果関係で解析することができた。さらに、内視鏡的炎症スコアの平均値など、IBD関連CRNの最も重要な危険因子を調整することができた。第二に、追跡不能となった患者はわずかであった。フォローアップ不能となった患者（転院を含む）による潜在的なバイアスの影響は、コホート全体のわずか6％であるため、小さいと予想される28。 第3に、再発イベント解析を用いて、喫煙状況と喫煙年数がCRNリスクに及ぼす影響を推定した。そうすることで、本研究から得られた効果の推定値は、CRNの最初のイベント後の情報も組み込んでいるため、より包括的なものとなっている。

本研究には、認識すべきいくつかの限界がある。追跡調査期間が比較的短く、コホート規模が小さいため、結果に不確実性が生じ、それが広い信頼区間に反映されている。とはいえ、本研究の結果は、慎重に実施された最大規模の前向き監視コホート研究に基づいている。また、本研究で評価されたCRNの最初の事象は、実生活における最初の事象と同じではないことに留意すべきである。本研究では、調整後のモデルにおいて、CRNの既往または試験指標時のCRNを補正した。さらに、平均内視鏡炎症スコアの情報は、一般的に寛解期に実施されるサーベイランス手技のみに基づいており、スコアが低くなる可能性があり、組織学的炎症の程度に関する情報は含まれていない。さらに、多量の飲酒や肥満などの生活習慣因子は一般集団のCRCリスクに影響を与えるが29,30、薬物療法による潜在的な化学療法予防効果については調整していない。最後に、本研究結果の一般化可能性は、学術的な設定のために妨げられる可能性がある。

結論
結論として、喫煙年数の多さは、CRNの確立された危険因子とは無関係に、IBD患者におけるCRNの再発リスクの増加と関連する。喫煙の有無はCRN再発リスクとは関連しなかった。用量効果関係が示唆されたことは、他の健康アウトカム31に次いで、患者にとって禁煙へのさらなる原動力となる。

著者の貢献
Anouk M. Wijnands：研究計画、データ収集、データの解析と解釈、論文の草稿。Sjoerd G. EliasおよびBas B. L. Penning de Vries：データの分析と解釈。Evelien Dekker、Herma H. Fidder、Frank Hoentjen、Jeroen Maljaars、Andrea E. van der Meulen-de-Jong、Renske J. Ouwehand、Cyriel Y. Ponsioen、Fiona D. M. van Schaik：データの取得。Joren R. ten Hove、Erik Mooiweer：研究の構想、デザイン、データ収集。Bas Oldenburg：研究の構想と計画、データ収集、データの解析と解釈。すべての著者が重要な知的内容について批判的に論文を修正し、最終版の原稿を承認した。

謝辞
本研究のデータ収集に協力してくれたJohannes P.D. SchultheissとMirjam Seversに感謝する。本研究は、Merck Sharp & Dohme CorpおよびFerring Pharmaceuticalsから無制限の資金援助を受けて実施した。

利益相反声明
CP：Gilead社およびPerspectum社から研究助成金を、Shire社およびPliant社からコンサルタント料を受領。FvSは武田薬品、GalapagosおよびDr Falkのコンサルタントを務めたことがある。ED：富士フイルムとオリンパスから内視鏡機器の貸与を受け、富士フイルムから研究助成を受けている。また、富士フイルム、オリンパス、GIサプライ、CPP-FAP、PAION、Ambuからコンサルタント謝礼を、オリンパス、GIサプライ、Norgine、IPSEN、PAION、富士フイルムから講演料を受け取っている。FHはAbbvie、Janssen-Cilag、MSD、武田薬品、Celltrion、Teva、SandozおよびDr Falkの諮問委員会メンバーまたは講演者を務めている。資金提供（助成金/謝礼）： 武田薬品、ヤンセン・シラグ、アッヴィ；コンサルティングフィー： コンサルティング料：Celgene。その他の著者は利益相反がないことを表明している。

倫理承認
本研究はUMC Utrechtの医療倫理委員会により承認された（プロトコル番号11-050）。すべての参加者からインフォームドコンセントを得た。本研究は、オランダのヒトを対象とする医学研究法（WMO）およびヘルシンキ宣言に従って実施された。

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