腸内細菌が長期化学療法後の好中球の産生を促進する

2023年4月9日 10:49

https://www.genengnews.com/topics/omics/microbiome/gut-microbiome-drives-production-of-neutrophils-after-prolonged-chemotherapy/

2022年11月22日
好中球の3Dイラスト［ALIOUI Mohammed Elamine/Getty Images］。
北海道大学医学部の研究グループは、造血幹細胞移植（SCT）や化学療法などの治療後にマウスの血液中の好中球数を補充する顆粒球形成と呼ばれるプロセスを促進するために、腸内細菌叢の構成が重要であることを明らかにしました。このメカニズムは、T細胞によるIL-17の産生に依存していることが判明した。研究チームは、今後、造血を促進する腸内細菌に影響を与えない抗生物質の開発や、SCTや化学療法後の造血をサポートする可能性のあるプロバイオティクスの開発を検討する可能性を示唆している。
橋本大吾准教授（PhD）、手島孝則教授（PhD）率いる研究グループは、米国科学アカデミー紀要（PNAS）に「Reactive granulopoiesis depends on T-cell production of IL-17A and neutropenia-associated alteration of gut microbiota」と題する論文を発表しました。その報告の中で、研究者達は、彼らの結果の臨床的影響の可能性に言及し、"SCTや化学療法後の好中球の迅速な回復は、感染症のリスクを低減することによって、これらの治療方法の安全性を確保するため、我々の発見は、潜在的に臨床的に関連する "と結論づけています。
白血球、または顆粒球は、自然免疫系の一部である細胞である。顆粒球の最も一般的なタイプは好中球で、体内の微生物を破壊する食細胞である。血液中の好中球の数が少ない状態を好中球減少症と呼び、この状態は白血病の場合や化学療法後によく見られます。好中球減少症は、好中球などの顆粒球を形成する過程である顆粒球形成を誘導することが知られています。
顆粒球が恒常的なレベル以上に増加する過程は、細菌感染の存在によって駆動される緊急顆粒球形成と、活発な微生物感染がない状態で顆粒球が増加する反応性顆粒球形成に分類されるが、炎症刺激や造血幹細胞移植（SCT）やがん化学療法後の好中球減少によって誘導される可能性があると、著者らは説明している。しかし、好中球減少が顆粒球生成を促進する正確なメカニズムは完全には解明されていない、と著者らは指摘する。"緊急時の顆粒球造血は、病原体関連分子パターンによって促進される内皮細胞からの顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）産生に依存するが、好中球減少が顆粒球造血を誘導するメカニズムはまだ明らかにされていない。"
北海道大学研究チームは、好中球減少症がこの2つのシナリオで反応性顆粒球形成を誘発するメカニズムを理解したいと考えました。研究チームは、マウスモデルに長期間の好中球減少を引き起こし、顆粒球形成に関連することが知られているサイトカイン（細胞シグナル伝達分子）の濃度を観察した。その結果、G-CSFとインターロイキン17A（IL-17A）という2つのサイトカインが有意に上昇することがわかりました。その後、さらなる研究により、IL-17Aが好中球の回復に重要であることが示され、IL-17Aの主要な供給源がT細胞であることが確認されました。
正常な状態（定常状態）では、好中球が腸内細菌叢を制御しています。好中球の数が減少すると（好中球減少症）、腸内細菌叢の組成が変化し、T細胞を刺激してIL-17Aを産生させる。IL-17-Aは、今度は骨髄での好中球の産生を刺激する（反応性顆粒球形成）。[橋本大吾】。］
研究グループは、腸内細菌と骨髄造血が互いに影響し合う可能性を示唆する先行研究を踏まえ、腸内細菌が顆粒球造血に影響するかどうかを検討した。その結果、腸内細菌はT細胞から分泌されるIL-17Aを介して反応性顆粒球造血をアップレギュレートすることがわかり、また、長期の好中球減少症が腸内細菌を変化させることがわかりました。

"我々のデータは、腸内細菌叢が、長期の好中球減少後のT細胞におけるIL-17Aの産生増強に重要な役割を果たすことを示した...今回の研究では、SCTまたは化学療法後の長期の好中球減少が、腸内細菌叢を著しく変化させた "と、彼らは述べています。さらなる実験により、反応性顆粒球増加を促進するのは、このマイクロバイオーム組成の変化であることが判明しました。"結論として、好中球の枯渇が、マイクロバイオータ依存的にT細胞のIL-17A産生を刺激し、反応性顆粒球増加を促進することを発見しました。"
本研究の複合的な結果は、好中球減少症によって引き起こされる腸内細菌叢の変化が、T細胞から分泌されるIL-17Aを介して骨髄の反応性顆粒球造血を刺激し、好中球の回復を促進することを示していました。"我々の結果は、長期の好中球減少症における腸内細菌叢と顆粒球造血の間のクロストークを明らかにし、反応性顆粒球造血における新たな展望を提供する "と科学者は記しています。今後は、このクロストークがヒトでも見られるかどうかを検証するための臨床試験に焦点を当てます。また、顆粒球形成をサポートする細菌をそのまま残す抗生物質の製剤を開発することも考えられます。"我々の発見は、顆粒球形成支持細菌を温存する抗生物質の使用に関する新規戦略や、SCT後の顆粒球形成を支持するFMT（糞便微生物移植）またはプロバイオティクスの有益性が検証される、将来の臨床研究への道を開くかもしれません。"
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