休止期炎症性腸疾患における過敏性腸症候群様症状の予測因子

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第36巻 第6号 e14809
原著論文
オープンアクセス
休止期炎症性腸疾患における過敏性腸症候群様症状の予測因子

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nmo.14809

メウィッシュ・アーメド、オータム・プー、カーラ・ジェンクス、シュリニヴァス・ビシュー、ピーター・ヒギンズ、ウィリアム・D・チェイ、クリシュナ・ラオ、アレン・リー
初出：2024年4月23日
https://doi.org/10.1111/nmo.14809
論文概要
セクション

要旨
背景
休止期の炎症性腸疾患（IBD）患者の多くが過敏性腸症候群（IBS）様の症状に苦しんでいる。これらの症状は生活の質を著しく低下させるが、これらの症状の危険因子や病態生理が明確に定義されていないため、エビデンスに基づいた治療法は不足している。我々は、休止期のIBD患者におけるIBS様症状発症の危険因子を同定することを目的とした。

方法
2015年から2021年にかけて、成人のIBD患者を対象とした単一施設の後方視的コホート研究を行った。静止期IBDは、便中カルプロテクチン値＜250μg/g便または静止期疾患の内視鏡的エビデンスにより定義した。IBD患者におけるIBS様症状の発症と独立に関連する変数を同定するためにCox回帰を行った。

主な結果
UC患者278例とクローン病患者88例を含む合計368例のIBD患者が解析対象となった。休止期のIBD患者の15.5％がIBS症状を発症し、1000人年当たりの発症率は（95％信頼区間48.0-82.0）63.3であった。多変量モデルでは、気分障害（不安やうつ病を含む）とクローン病がIBS症状発症リスクの上昇と関連していた。男性であること、鉄の濃度が高いことは、IBS症状の発症リスクを低下させた。多変量モデルの結果は、便中カルプロテクチン値＜150mcg/gで定義される休止期IBDを用いた感度分析でも同様であった。

結論と推論
気分障害とクローン病は、休止期IBDにおけるIBS様症状と正の相関を示したが、男性性と鉄レベルは予防的であった。われわれの結果は、便中カルプロテクチン濃度の違いに対して頑健であり、IBS様症状の機序として炎症は否定的であった。このデータは、休止期IBDにおけるIBS様症状の病態形成には、非炎症性機序が重要である可能性を示唆している。今後、これらの危険因子を修正することで疾患の経過が変化するかどうかを検討する必要がある。

要点
すでに知られていること IBS様症状は休止期IBDに多くみられ、予後不良やQOLの低下と関連している。
何が新しいか？これらの症状の発症につながる危険因子や発症率は不明である。
この研究は患者ケアにどのように役立つのか？今後の研究努力を集中させることに役立つ。この患者集団におけるベースラインの危険因子を同定することで、これらの危険因子を修正し、IBS様症状発症の危険性がある患者を認識することで、転帰が改善するかどうかを明らかにするための構造的な調査が可能となる。
1 はじめに
クローン病(CD)や潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患(IBD)は、消化管の慢性、再発性の炎症性疾患であり、米国では300万人以上が罹患しており、その罹患率は世界的に増加している。メタアナリシスでは、休止期のIBD患者の最大41%にIBS様症状がみられると報告されている2。さらに、IBS様症状はQOLの著しい悪化をもたらし3、IBDにおける将来のオピオイド使用の独立したリスク因子である4、 5 2022年に行われた研究では、寛解期にあるIBD患者の約1/3が、心理的健康やQOLに重大な影響を及ぼす12ヶ月間の追跡期間中に、ある時点でIBS様症状のRome III基準を満たすことが明らかにされている6。

しかし、内視鏡的・組織学的寛解を得ても症状が持続する患者もいることから、潜在的炎症が残存症状を完全に説明することはできない8,9。多くのデータは、残存消化管症状と腸脳軸を関連付けているが、これが支配的な経路であるかどうかは不明である。例えば、観察的前向き研究では、ベースラインのIBD活動性は不安の発症リスクを6倍近く増加させることが示されている。同様に、不安や抑うつを含む精神障害のベースライン症状は、IBD再燃のリスクを2倍近く増加させる。

脳と腸の相互作用の障害は、IBDにおける精神障害の発症や疾患活動性を媒介すると考えられるが、IBDにおいて炎症が正常化したにもかかわらず症状が持続するリスク因子は完全には解明されていない。本研究の第一の目的は、静止期IBD患者におけるIBS症状発症のベースライン危険因子（構造的IBD関連因子および/または脳腸管相互作用障害を含む）を同定することである。第二に、休止期IBDにおけるIBS症状の累積発症率を明らかにすることを目的とした。

2 材料と方法
2.1 研究デザインと対象者
2015年から2021年の間に、潰瘍性大腸炎（UC）およびクローン病（CD）を含む休止期IBDの18歳以上の成人患者を対象とした単一施設の後方視的コホート研究を実施した。組み入れ基準には、国際的なコンセンサス13によって支持されている便中カルプロテクチン値≦250μg/gで定義される静止期疾患の生化学的エビデンス、および/または疾患寛解の内視鏡的エビデンスが必要であった。大腸全摘術、回腸末端切除術、人工肛門造設術の既往がある患者、ベースライン時に活動性の消化器症状がある患者、過敏性腸症候群の診断歴がある患者は除外された。

2.2 検索方法
コホート発見のために、EMERSE（電子カルテ検索エンジン、ミシガン大学で開発された電子カルテ検索用ツール）を用いて、2015年から2021年の間に休止期炎症性腸疾患を有する適格な対象者をミシガン大学の電子カルテ（MiChart）で検索した。EMERSEの検索語には、"quiescent IBD"、"quiescent crohns disease"、"quiescent UC"、"crohns in remission"、"UC in remission"、"IBD in remission "が使用された。

カルテレビューは2人の研究者（MAとAP）によって行われ、矛盾は3人目のレビュアー（AL）によって判定された。調査者はカルテを検索し、対象者が組み入れ/除外基準を満たしているかどうかを確認した。臨床記録はまた、寛解の臨床的、生化学的、および/または内視鏡的エビデンスがあるかどうかも検討された。過敏性腸症候群の既往を除外するために、入院・外来患者の記録や患者の問題リストを含む医療記録が検討された。基準を満たした患者がさらなるデータ収集の対象となった。指標日は、被験者が糞便カルプロテクチンまたは内視鏡検査によって寛解が確認され、静止が証明された最初の時点と定義された。人口統計学的データ、検査データ、投薬歴、病歴が収集された。ミシガン大学の施設内審査委員会がこの研究の倫理的承認を与えた。

2.3 アウトカム
主要アウトカムは、休止期IBDにおけるIBS様症状発症の予測因子を同定することであった。IBS様症状は、Rome IV基準14(すなわち、少なくとも3ヵ月間、腸の回数/形態の変化および/または排便に関連した腹痛が新たに発症した場合)、および/または医療機関から新たにIBSの診断を受けた場合のいずれかで定義された。静止期の炎症は、便中カルプロテクチンが250μg/g未満、および/または大腸内視鏡検査で粘膜潰瘍が認められないことで定義された。IBDの存在は厳密にはIBSのRome基準を満たす患者を除外するため、Rome基準を満たすIBD患者を "IBS様 "と定義した。副次的アウトカムは、本患者集団の休止期IBDにおけるIBS様症状の累積発生率とした。IBS様症状の発現を評価するため、患者のカルテを消化器内科のクリニカルノートでレビューした。患者を追跡不能にした場合、便中カルプロテクチンの上昇および/または大腸内視鏡検査で粘膜潰瘍の証拠を伴う急性IBD再燃を起こした場合、大腸全摘術を受けた場合、または症状に別の原因（例えば、感染性下痢）があった場合は、患者を打ち切った。

2.4 共変量
共変量には、年齢、性別、人種、民族、体格指数（BMI）などの人口統計学的変数が含まれた。さらに、IBDの構造的/解剖学的問題に関連する共変量には、IBDの診断（CDまたはUC）、IBDの期間、UCの範囲、CDの部位と行動、腸管外症状、セリアック病の状態、IBD手術の既往、現在のIBD治療、小腸細菌過剰増殖（SIBO）の有無、静止状態の確認方法（便カルプロテクチン vs. 内視鏡検査）が含まれた。C反応性蛋白、白血球数、ヘモグロビン、血小板、AST、ALT、ビリルビン、アルブミン、ビタミンDレベル、ビタミンB12レベル、鉄レベル、鉄飽和度、フェリチン、糞便カルプロテクチンなどの臨床検査値も、指標日の±30日後に抽出した。最後に、脳と腸の相互作用における潜在的な障害に関連する共変量として、タバコの使用、タバコ1箱年間使用歴、アルコールの使用、マリファナの使用、オピオイドの使用、気分障害の既往歴、向精神薬の現在の使用、過去3ヵ月間の抗生物質の使用、過去1ヵ月以内のプロバイオティクスの使用が挙げられた。

2.5 統計分析
連続変数は平均値および標準偏差（SD）として記述し、カテゴリー変数および順序変数は絶対度数および比率として要約した。IBS様症状の有無によるベースラインの違いを比較するために、T検定とカイ二乗検定を用いた。潜在的交絡因子を調整しながら、IBS様症状発症のベースライン予測因子を決定するために、単純および多重Cox比例ハザードモデルを適合させた。目的のベースライン予測因子を決定するために、データ駆動型のアプローチがとられた。未調整分析でp値＜0.05であった共変量は、多変量モデルに含めた。最終的な多変量モデルは、非入れ子モデルの場合は赤池情報量規準（AIC）、入れ子モデルの場合は偏尤度比検定による適合度統計量が最良となる順ステップワイズ回帰法によって選択された。結果はハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）で示した。両側p値＜0.05を統計的に有意とみなした。すべての統計解析はRバージョン4.0.2（R Foundation, Vienna, Austria）で行った。

3 結果
潰瘍性大腸炎278例（75.5％）、クローン病88例（24.0％）を含む366例が解析対象となった。平均追跡期間は29.4ヵ月であった。合計57例（15.5％）がIBS様症状を発症し、その内訳はCDが25例（43.9％）、UCが32例（56.1％）であった。IBS様症状を発症した57人のうち、43人（75.4％）が下痢優位型、8人（14.0％）が便秘優位型、6人が混合型IBSであった。IBS様症状の発症率は1000人年当たり63.3（95％信頼区間48.0-82.0）であった。CDの罹患率は1000人年当たり136.6（95％信頼区間88.4-201.7）であったのに対し、UCの罹患率は1000人年当たり44.7（95％信頼区間30.6-63.2）であった。ベースラインの特徴を表1に示す。

表1. ベースライン人口統計。
IBS様症状なし（N = 311） IBS様症状あり（N = 57） 全体（N = 368） p値
年齢
平均 (SD) 43.625 (14.971) 41.228 (14.575) 43.251 (14.915) 0.266
BMI
平均 (SD) 27.899 (6.468) 27.924 (7.603) 27.903 (6.647) 0.979
性別
女性 159 (51.5%) 48 (84.2%) 207 (56.6%) <0.001
男性 150 (48.5%) 9 (15.8%) 159 (43.4%)
人種
白人 275 (90.5%) 54 (94.7%) 329 (91.1%) 0.297
非白人 29 (9.5%) 3 (5.3%) 32 (8.9%)
エスニック
非ヒスパニック 296 (98.3%) 54 (96.4%) 350 (98.0%) 0.344
ヒスパニック／ラテン系 5 (1.7%) 2 (3.6%) 7 (2.0%)
タバコの使用
一度もない 215 (69.6%) 37 (64.9%) 252 (68.9%) 0.484
現在／以前 94 (30.4%) 20 (35.1%) 114 (31.1%)
アルコール使用
全く飲まない 108 (35.1%) 19 (33.3%) 127 (34.8%) 0.030
重い 58 (18.8%) 7 (12.3%) 65 (17.8%)
軽い 67 (21.8%) 7 (12.3%) 74 (20.3%)
中程度 75 (24.4%) 24 (42.1%) 99 (27.1%)
マリファナ使用
いいえ 275 (89.0%) 44 (77.2%) 319 (87.2%) 0.014
以前/現在 34 (11.0%) 13 (22.8%) 47 (12.8%)
オピオイド使用
なし 219 (70.9%) 34 (59.6%) 253 (69.1%) 0.030
以前 10人 (3.2%) 6人 (10.5%) 16人 (4.4%)
現在 80 (25.9%) 17 (29.8%) 97 (26.5%)
気分障害の既往歴
なし 218 (70.8%) 17 (29.8%) 235 (64.4%) <0.001
あり 90 (29.2%) 40 (70.2%) 130 (35.6%)
IBD診断
潰瘍性大腸炎 246 (79.1%) 32 (56.1%) 278 (75.5%) <0.001
クローン病 63 (20.3%) 25 (43.9%) 88 (23.9%)
潰瘍性大腸炎の範囲
左側 62 (27.3%) 8 (26.7%) 70 (27.2%) 0.940
汎大腸炎 165 (72.7%) 22 (73.3%) 187 (72.8%)
CD部位
大腸 16 (23.2%) 1 (4.2%) 17 (18.3%) <0.001
回腸結腸 38 (55.1%) 8 (33.3%) 46 (49.5%)
その他 15 (21.7%) 15 (62.5%) 30 (32.3%)
腸管外症状
なし 203 (66.6%) 30 (53.6%) 233 (64.5%) 0.069
その他 53 (17.4%) 10 (17.9%) 63 (17.5%)
リウマチ性 49 (16.1%) 16 (28.6%) 65 (18.0%)
IBD手術歴
なし 281 (91.2%) 44 (77.2%) 325 (89.0%) 0.002
あり 27 (8.8%) 13 (22.8%) 40 (11.0%)
現在のIBD治療
なし 21 (6.8%) 7 (12.3%) 28 (7.7%) 0.005
5-asa 100 (32.4%) 10 (17.5%) 110 (30.1%)
生物学的製剤 68 (22.0%) 18 (31.6%) 86 (23.5%)
併用療法 66 (21.4%) 19 (33.3%) 85 (23.2%)
免疫調節薬 54 (17.5%) 3 (5.3%) 57 (15.6%)
現在服用している向精神薬
なし 223 (72.2%) 24 (42.1%) 247 (67.5%) <0.001
あり 86 (27.8%) 33 (57.9%) 119 (32.5%)
抗生物質の使用（3ヵ月以内）
なし 244 (79.2%) 37 (64.9%) 281 (77.0%) 0.018
あり 64 (20.8%) 20 (35.1%) 84 (23.0%)
プロバイオティクスの使用（1ヶ月以内）
なし 223 (76.9%) 27 (58.7%) 250 (74.4%) 0.009
あり 67 (23.1%) 19 (41.3%) 86 (25.6%)
CRP
平均 (SD) 0.465 (0.552) 0.689 (0.918) 0.509 (0.645) 0.039
WBC
平均 (SD) 6.844 (2.464) 7.419 (1.866) 6.942 (2.379) 0.131
ヘモグロビン
平均 (SD) 13.996 (1.809) 13.340 (1.642) 13.884 (1.796) 0.022
血小板
平均 (SD) 251.406 (68.403) 277.348 (65.933) 255.793 (68.568) 0.019
AST
平均 (SD) 40.192 (105.540) 26.510 (12.882) 37.709 (95.746) 0.357
ALT
平均（SD） 32.947 (54.610) 27.706 (16.234) 31.989 (49.866) 0.498
総ビリルビン
平均 (SD) 1.019 (4.136) 0.600 (0.469) 0.942 (3.745) 0.471
アルブミン
平均 (SD) 4.422 (0.294) 4.400 (0.276) 4.418 (0.290) 0.624
25-ヒドロキシビタミンD
平均 (SD) 32.326 (16.903) 33.229 (9.993) 32.455 (16.075) 0.813
ビタミンB12
平均（SD） 695.250 (389.883) 606.750 (356.596) 674.827 (380.902) 0.486
鉄
平均 (SD) 87.010 (41.210) 67.778 (34.429) 84.000 (40.696) 0.065
鉄飽和度
平均 (SD) 25.680 (12.533) 19.833 (10.945) 24.765 (12.437) 0.067
フェリチン
平均値（SD） 83.371 (88.568) 54.289 (47.117) 77.616 (82.654) 0.171
糞便カルプロテクチン
平均 (SD) 47.251 (48.351) 38.941 (33.470) 45.368 (45.422) 0.388
追跡期間（月）
平均 (SD) 32.095 (21.166) 14.403 29.354 (21.172) <0.001
(13.728)
休止期病変の確定方法
便中カルプロテクチンのみ 72 (23.2%) 24 (42.1%) 96 (26.1%) 0.003
便中カルプロテクチンと大腸内視鏡検査陰性 239 (76.8%) 33 (57.9%) 272 (73.9%)
未調整のCox比例ハザードモデルにより、年齢、男性性（図1）、IBD治療のための5-ASAまたは免疫調節薬の現在の使用、ヘモグロビン値の低下、および鉄レベルの上昇は、IBS様症状の発症に対して予防的であることがわかった（表2）。一方、クローン病（図2）、回腸・結腸以外のクローン病病変、IBD手術歴、リウマチ性腸管外症状、マリファナ使用（現在または過去）、アルコール使用（週3杯以上）、気分障害（図3）、向精神薬使用、CRP値上昇、血小板上昇はすべて、休止期IBDにおけるIBS様症状の発症と正の相関を示した（表2）。

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図1
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表2. 未調整および調整Cox比例ハザードモデルからの推定値。
変数 一変量 ハザード比（95％CI） p値 多変量 ハザード比（95％CI） p値
年齢 0.98 (0.96-1.00) 0.02
性別
女性
男性 0.22 (0.11-0.45) <0.001 0.43 (0.20-0.91) 0.03
IBDタイプ
UC 参考
クローン病 2.90 (1.72-4.90) <0.001 2.89 (1.68-4.96) <0.001
クローン病部位
大腸 参照
回腸結腸 3.33 (0.41-26.8) 0.30
その他 11.8 (1.54-89.8) 0.017
腸管外症状
なし 参考
リウマチ性 1.92 (1.04-3.52) 0.04
その他 1.14 (0.56-2.34) 0.70
IBD手術歴 2.46 (1.32-4.56) 0.004
罹病期間
クローン病 1.0 (0.95-1.04) 0.90
クローン病 0.96 (0.91-1.02) 0.20
現在のIBD治療
なし 参考
5-asa 0.28 (0.11-0.74) 0.01
免疫調節薬 0.16 (0.04-0.63) 0.009
生物学的製剤 0.82 (0.34-1.96) 0.70
併用療法 0.83 (0.35-1.97) 0.70
大麻の使用歴がある/現在使用している 2.18 (1.17-4.06) 0.01
オピオイドの以前/現在の使用 2.36 (1.25-4.47) 0.008
気分障害 4.77 (2.70-8.42) <0.001 3.82 (2.14-6.82) <0.001
CRP（1単位増加あたり） 1.49（1.05-2.10） 0.03
ヘモグロビン（1単位増加あたり）0.79（0.65-0.95）0.01 - ＜0.001
血小板（50単位増加あたり） 1.28（1.07-1.54） 0.008
鉄（10単位増加あたり） 0.87（0.76-0.99） 0.04 0.88（0.79-0.98） 0.02
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図2
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図3
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多変量Cox回帰により、クローン病対潰瘍性大腸炎（HR 2.89、95％CI 1.68-4.96）および気分障害の存在（HR 3.82、95％CI 2.14-6.82）が有意にリスクを増加させる一方、男性（HR 0.43、95％CI 0.20-0.91）および鉄レベル（10単位増加ごとにHR 0.88、95％CI 0.79-0.98）が休止期IBDにおけるIBS様症状のリスクを減少させることがわかった（図4）。

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図4
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3.1 感度分析
便中カルプロテクチン値が結果に影響を及ぼしたかどうかを調べるため、便中カルプロテクチン値＜＝150mcg/g便の患者を含むように静止期IBDの定義を限定した感度分析を行った。CD38例、UC84例を含む123例がこの定義を満たした。便中カルプロテクチン値＜＝150mcg/g便の29例（23.6％）にIBS様症状が出現したが、94例（76.4％）は無症状のままであった（表S1）。多変量Coxモデルの結果は、便中カルプロテクチン値<=150mcg/g便を用いた感度分析でも同様であった。男性（HR 0.19、95％CI 0.02-1.71）と鉄レベル（HR 0.92、95％CI 0.75-1.12）はIBS様症状の発症に対して予防的であったが、気分障害の存在（HR 3.15、95％CI 0.99-10.03）とCD対UC診断（HR 4.71、95％CI 1.40-15.91）はIBS様症状の発症と有意に関連していた。

3.2 UC対CDにおける危険因子
次に、UCとCDで危険因子が異なるかどうかを検討した。UC患者のみを非調整Cox比例ハザードモデルで解析したところ、年齢（HR 0.98 [95% CI 0.95-1.0]、p = 0.09）、男性（HR 0.24 [95% CI 0.1-0.6]、p = 0.001）は、休止期UCにおけるIBS様症状の発症に対して予防的であった。対照的に、ヒスパニック／ラテン系民族（HR 4.16 [95％CI 0.99-17.4]、p＝0.05）；リウマチ性腸管外症状（HR 2.3 [95％CI 1.0-5.2]、p＜0. 05）；マリファナ使用（HR 2.1［95％CI 0.89-4.7］、p＝0.09）；オピオイド使用（HR 3.6［95％CI 1.5-8.2］、p＝0.003）；気分障害の既往（HR 7.2［95％CI 3.1-16.5］、p＜0. 001）；向精神薬の使用（HR 4.6［95％CI 2.2-9.6］、p＜0.001）；同様にCRP（HR 1.7［95％CI 1.1-2.5］、p＝0.008）；WBC（HR 1.1［95％CI 1.0-1.2］、p＝0. 04）；および血小板値（50単位増加ごとにHR 1.26［95％CI 0.99-1.6］、p = 0.06）は、休止期UCにおけるIBS様症状の発症と正の関連を示した。多変量Cox回帰では、男性（HR 0.38 [95％CI 0.15-0.93]、p = 0.03）はリスクを減少させたが、気分障害の既往（HR 5.2 [95％CI 2.2-12.3]、p = 0.0001）；およびCRP値（HR 1.52 [95％CI 1.0-2.3]、p = 0.04）は、休止期UCにおけるIBS様症状のリスクを有意に増加させた（図5A）。

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図5
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同様に、CD患者に特異的な危険因子を評価した。未調整のCox比例ハザードモデルでは、男性（HR 0.26 [95％CI 0.08-0.89]、p = 0.03）；およびヘモグロビン値の上昇（HR 0.8 [95％CI 0.6-1.0]、p = 0.08）は、休止期CDにおけるIBS様症状の発症リスクの低下と関連していた。一方、回腸または結腸以外のCDの関与（HR 9.3 [95％CI 1.2-70.8]、p = 0.03）、マリファナの使用（HR 2.3 [95％CI 0.9-5.7]、p = 0.08）、中等度/多量のアルコール使用（HR 2.0 [95％CI 0.9-4.5]、p = 0.08）、気分障害の既往（HR 2.0 [95％CI 0.9-4.5]、p = 0. 08）；気分障害の既往（HR 3.2 [95％CI 1.4-7.1]、p = 0.005）；および血小板値の増加（HR 1.4 [95％CI 1.0-2.0]、p = 0.03）は、休止期CDにおけるIBS様症状のリスク増加と関連していた。多変量Cox回帰では、鉄値の増加（10単位増加するごとにHR 0.6 [95％CI 0.5-0.8]、p＜0.0001）はリスクを減少させたが、中程度のアルコール多飲（HR 4.0 [95％CI 1.5-10. 7］、p＝0.006）；および回腸または結腸以外のCDの病変（HR20.1［95％CI 2.5-160.7］、p＝0.005）は、休止期CDにおけるIBS様症状のリスク増加と関連していた（図5B）。

4 考察
IBS様症状は休止期のIBD患者に多くみられるが、休止期IBDにおけるIBS様症状発症のリスク因子は十分に解明されていない。今回のレトロスペクティブコホート研究では、静止期IBD患者におけるRome IV基準に基づくIBS様症状の発症率は、平均29ヵ月間の追跡で15.5％であった。注目すべきは、IBS様症状の発現率がUCと比較してCDで非常に高かったことである（28.4％対11.5％）。重要なことは、これらの患者はベースライン時およびIBS様症状を発症した時点で、われわれの定義した静止状態を満たしていたことである。さらに、我々の結果は、クローン病と気分障害の存在が、休止期の炎症性腸疾患におけるIBS様症状の発症リスクを増加させ、一方、男性性と鉄レベルの増加がリスクの減少と関連していたことを示している。これらの結果は、便中カルプロテクチン値の閾値を変化させても頑健であった。最後に、IBS様症状の予測因子はUC患者とCD患者で異なっていた。特に、UCでは気分障害の有無が重要であったのに対し、CDでは疾患の部位が最大のリスクであった。

先行研究では、IBS様症状は休止期のIBD患者集団に広くみられることが示されている。2020年のMedicine誌の研究では、休止期IBDにおけるIBS様症状の有病率はUCで32%、寛解期CDで35%であった15。ある研究では、静止期のIBD患者の6ヵ月間で最大54%に活動性症状がみられ、別の研究では、平均追跡期間935日で20.8%に活動性症状がみられたと報告されている。我々の推定値はいずれの研究よりも低いが、これは研究デザインの違いによるものと思われる。Sextonらの研究では、コホートの約1/3に炎症が認められ17、これらの先行研究における活動性症状には、活動性の炎症がある患者が含まれていた。

われわれの結果は、不安と抑うつが、休止期IBDにおけるIBS様症状の発症リスクの増加と関連していることを示している。これらの知見は、腸と脳の相互作用の破綻がIBS様症状の発症に重要な役割を果たしていることを示唆する先行研究6, 10と一致している。18 また、うつ病とIBDの両方に共通する免疫炎症マーカーがみられ、一般的な精神疾患と腸の炎症との強い関連性が示唆されている19。同様に、Pereraらは、Rome III基準を用いたIBD患者において、精神医学的診断とIBD発症年齢の早さがIBS様症状の発症と関連していることを明らかにしている21。これらの知見は、不安障害および/または抑うつ障害がIBD患者におけるIBS様症状の危険因子であるという我々の結果と一致している。

また、クローン病は潰瘍性大腸炎と比較してIBS様症状の発症リスクが高いことも示された。先行研究では、CDのIBS様症状の有病率はUCよりも高いことが示されている2。この機序は明らかにされていないが、我々は、SIBO22や胆汁酸吸収異常23などのCDの併存疾患や、おそらく線維狭窄性疾患が、UCと比較してCDのIBS様症状のリスクを高めるのではないかと推測している。この仮説と一致して、回腸や結腸以外のCDの関与が、休止期CDにおけるIBS様症状発症の最大のリスクであることがわかった。対照的に、休止期UC患者では気分障害の存在が最も重要であった。このことは、CDではIBDに関連した構造的/解剖学的問題がより重要である一方、UCでは脳と腸の相互作用の障害がより大きなリスクをもたらす可能性を示唆している。今後の研究では、CDがUCに比べてIBS様症状のリスクを高める具体的な機序を明らかにする必要がある。

さらに、女性であることが休止期IBDにおけるIBS様症状発症のリスク因子であることが示された。IBD以外の患者では、女性であることがIBS発症の危険因子として知られているが24、女性のIBD患者におけるIBS様症状の発症リスクの増加は、これまで報告されていない。Janssenらによる最近の研究では、寛解期にある女性のIBD患者では、男性と比較して腹痛のリスクが高いことが明らかにされている25。IBD患者におけるIBS様症状の発症は、現在知られているIBSの一般的な発症と類似している可能性があり、女性患者と男性患者の社会的経験の違いによるエピジェネティックな現象、あるいは性特異的ホルモンが痛み、運動、微生物叢、腸透過性を伴う脳腸軸を変化させている可能性がある24, 26。

本研究で新たに見出された知見は、休止期IBDにおける鉄レベルの上昇とIBS様症状のリスク低下との関連である。この知見が、鉄がIBDにおけるIBS様症状の発症に直接関与していることを示唆しているのか、あるいはIBS様症状の設定における摂取量の変化による二次的なものなのかは、まだ不明である。最近の研究では、IBDを伴わないIBS患者の多くが、鉄を含む微量栄養素の値が相対的に低いか、欠乏している傾向があることが明らかになっている27, 28。このことは、十分な微量栄養素の摂取を確保するための治療選択肢や低FODMAP食を含む制限食を考える際に考慮すべき重要な点である。鉄値の上昇が、IBS様症状の発症に関与している不顕性炎症の現れである可能性を排除することはできないが、便中カルプロテクチン値の閾値を150μg/g、あるいは100μg/gに下げても、我々の結果は強固なままであった。したがって、この結果は炎症によるものではない可能性が高い。しかしながら、便中カルプロテクチン値が低くても、あるいは大腸内視鏡検査で粘膜の治癒が証明されていても、より深い腸壁の炎症が起こっている可能性は否定できない29。しかし、鉄レベルのハザード比と95％信頼区間が1に近づいていることから、これらの知見は慎重に解釈されるべきであり、独立したコホートでの検証が必要である。

われわれの研究には、潰瘍性大腸炎とクローン病の両方の患者を組み入れたことなど、いくつかの長所がある。IBS様症状については、Rome IV基準で定義された厳密な基準を用いたが、IBSの診断歴がある患者は解析から除外した。さらに、対象者はベースライン時だけでなく、生化学的および／または内視鏡的な休止の基準を用いて縦断的に休止のエビデンスを満たさなければならなかった。また、UCとCDに特異的な危険因子も評価した。

これらの長所にもかかわらず、本研究には潜在的な限界があった。第一に、本研究は日常診療の一環として収集されたデータを用いた後方視的研究であり、バイアスが生じる可能性がある。IBSと診断されたことのある患者は特に解析から除外したが、IBSと診断されたことのある患者がいる可能性は否定できない。加えて、Rome IV基準はレトロスペクティブに適用されるようには設計されておらず、医療機関によって異なる文書化の影響を受ける可能性がある。第二に、この研究は単一施設で行われたものであり、IBS様症状を発症した患者は57例のみであった。加えて、我々のCDコホートはUCコホートに比べて小規模であるため、CDの結果の解釈には限界がある。第3に、休止期IBDはFCPによって定義されたため、今回の結果が顕微鏡的炎症の影響を受けている可能性は否定できない。より大規模で独立したコホートにおいて、これらの所見を検証するための追加研究が必要である。

5 結論
我々は、気分障害とクローン病が、休止期の炎症性腸疾患におけるIBS様症状の発症リスクの増加と関連し、一方、男性性と鉄レベルはリスクの減少と関連することを見出した。このデータは、休止期IBDにおけるIBS様症状の発症には、脳と腸の相互作用の変化が重要であり、不顕性炎症の役割もあることを示唆している。今後、気分障害への対処が疾患の経過を変えるかどうかを検討する予定である。

著者貢献
研究のコンセプトとデザイン： AL、MA、KR。データ収集： データ収集：MA、AP。データの解析または解釈： 全著者。原稿作成： MA、AP、KJ、AL。図： MA、AP、KJ、AL。原稿の批判的修正： 全著者。最終承認： 全著者。

資金提供
本研究は、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）の助成金DK124567（AALへ）、HS027431（KRへ）、DK123403（SBへ）の支援を受けた。

利益相反声明
著者らは利益相反が存在しないことを宣言する。

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