ビデオとトランスクリプト C.diff感染症患者に対する糞便微生物叢の研究

2023年5月24日 10:59

https://www.newswise.com/articles/live-event-for-may-3-study-of-rebyota-fecal-microbiota-on-patients-with-c-diff-infection

リリースされました： 5-May-2023 10:25 AM EDT
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Paul Feuerstadt博士がOpen Forum Infectious Diseasesで再発性C. difficile感染症データのレトロスペクティブ解析をハイライトしています from Newswise on Vimeo.
ニュースワイズ
2023年5月3日のNewswiseライブイベント。
C.diff感染症患者に対するREBYOTA（糞便微生物叢）研究
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What: Open Forum Infectious Diseasesの発表（5月4日）について、併存疾患や危険因子を有する実世界の患者集団において、再発性C.diff感染に対する抗生物質治療後の再発性C.diff感染予防のためのFDA承認の微生物ベースの治療の安全性と有効性を評価したディスカッションです。
いつ 5月3日午後4時00分（米国東部時間
場所ライブイベントZoomルーム（登録後、リンクが表示されます。）
誰が？筆頭著者 Paul Feuerstadt, MD, F.A.C.G., A.G.A.F., Yale University School of Medicine（イェール大学医学部教授
トランスクリプト
Thom Canalichio: 本日のNewswiseライブイベントへようこそ。本日は、イェール大学医学部のポール・フォイヤースタット博士（MD, F.A.C.G., A.G.A.F. ）をお迎えし、C. diffによる胃腸感染症についてお話いただきます。
Paul Feuerstadt博士：お招きいただき、本当にありがとうございます。C. difficileは米国で大きな問題になっています。医療関連感染症の中で最も一般的な感染症です。一般市民はMRSAやVREを重大な脅威と考え、実際そうなのですが、C. difficileの方がより頻繁に見られるため、最も一般的な医療関連感染症であることは意外です。米国では、年間約50万人がC. difficileの陽性反応を示すと推定されており、その結果、疾病の負担は大きくなります。C.ディフィシル菌は、大腸や結腸に感染する細菌で、2つの部分があります。1つは毒素を放出し、腹痛や下痢などの症状を引き起こす部分です。もう1つは、もっと難しい部分です。それは、標準的な抗菌薬を使用した後に、人から人へ移ったり、人の体内に残ったりして、再発や症状の繰り返しを引き起こす部分です。C. difficileの治療には、通常、抗菌薬が使われます。古典的には、バンコマイシンとフィダソミシンと呼ばれるものがあります。バンコマイシンやフィダキソミシンは、症状を引き起こす感染相をコントロールするので、それを使っている人は元気になります。しかし、標準治療の抗菌薬を使い終わると、大腸内に生息する細菌群や微生物のコンソーシアムは、最低の状態になります。しかし、C.Difficileを治療した後、微生物が枯渇してしまうことがよくあるのです。しかし、C. difficileを治療した後、微生物が枯渇してしまうことがよくあります。微生物を再生させる必要があるのですが、残念ながら、私たちが望むほどには再生させることができないことがよくあります。
Thom Canalichio：それは、C.Diffを攻撃するための幅広いスペクトルの抗生物質が、結局は善玉菌まで駆逐してしまうからなのですね？
Paul Feuerstadt博士：はい、C. difficileに先行する抗生物質が彼らを一掃してしまうのです。C.Difficileの治療に使用する抗生物質も、多少の影響はありますが、それほど大きな影響ではありません。もし再生できなければ、C. difficileにノックアウトパンチを与えることができず、約3分の1の人が再び感染し、その後最大60％の人が感染することになります。ですから、私たちの目標は、このサイクルを断ち切ることなのです。
FDAの承認を得る際に、併存疾患のある患者さんを対象とした試験が行われ、そのような患者さんは除外されたと聞いています。併存疾患のある患者さんを含めた新たな試験を実施されたとのことですが、併存疾患とはどのようなもので、それが治療成績に与える影響や、そのような患者さんにも治療が有効かどうかを判断するための試験の結果についてお聞かせください。
ポール・フォイアスタット博士：もちろんです。再生について考えるとき、私たちが再生を補う方法の1つは、微生物叢の回復です。REBYOTAという製品は、幅広い微生物のコンソーシアムで、標準的な抗菌薬の後に投与することで再発を予防することができ、標準的な抗菌薬の後の再発予防のために18歳以上の成人に投与されます。主要な臨床試験では、8週間後に有効性が認められ、プラセボ群に対してREBYOTAを投与した場合、患者さんの反応がより良好に持続することが示されました。しかし、ご指摘の通り、第III相試験の中では、この試験はクリーンな試験です。病気がある患者さんを見て、交絡因子を取り除くのです。しかし、現実の世界では、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎など、慢性的な下痢を引き起こす可能性のある疾患を持つ患者さんを診察しています。ですから、実世界でのエビデンスは、製品を検証する上で非常に有効なのです。重要な第II相および第III相試験が行われている間、このREBYOTAという製品は、試験に参加しないことを選択した患者さんや、参加資格がない患者さんにも提供されました。不適格者は、通常、私が挙げたような交絡因子の結果であった。これは、5つのセンター、合計94人の患者さんにこの製品を投与し、その評価を振り返ったレトロスペクティブ分析です。94人のうち、64人が完全なデータセットを持ち、8週間で82.8％が反応を示し、反応を示した患者のうち88.7％が6ヵ月後も反応を維持していました。つまり、非常に一貫した有効性プロファイルと安全性プロファイルが確認されました。臨床試験に参加できなかった患者さんの実世界での分析における安全性プロファイルは、第II相および第III相試験と一致していました。
Thom Canalichio：健康食品店で手に入るようなプロバイオティクスとどう違うのでしょうか？
Paul Feuerstadt博士：プロバイオティクスは通常、単一の菌株、あるいは菌類やその他の要素からなる最大10、15菌株のものです。プロバイオティクスはサプリメントですが、それはつまり、厳密な第II相、第III相臨床試験を経ておらず、安全性と有効性のプロファイルがないことを意味します。しかし、この製品は、より広範な微生物のコンソーシアムであり、微生物叢の多様性、腸の健康、免疫システムなど、さまざまなことに寄与してくれます。最も重要なのは、この製品がC. difficileの再発率を下げるというデータです。
Thom Canalichio：そして、これは定期的に摂取するものなのですか、それともC. difficileから回復した後、どのように投与し、どれくらいの期間摂取するのですか？
Paul Feuerstadt博士：標準的な治療と微生物検査を受け、1～3日間の洗浄期間を設け、腸を動かして体内にある抗生物質を排出させます。そして、これを1回分として、直腸に注入し、オフィスで15分ほどで完了します。それで終わりです。これだけで十分です。大腸内視鏡検査などの前準備は必要ありません。
Thom Canalichio：浣腸のようなものでしょうか？
Paul Feuerstadt博士：浣腸です。多くの人は浣腸というと、成分を通過させることを連想しますが、これは実際に直腸に通過させるものです。つまり、その逆なのです。
Thom Canalichio：この製品で報告されるべき有害事象は何でしたか？
Paul Feuerstadt博士：第3相試験や実際のエビデンス分析で最もよく見られた有害事象は、腹痛、下痢、膨満感、吐き気、鼓腸などです。これらは、ほとんどが軽度から中等度のもので、本当に重大な重篤な関連副作用は見られませんでした。このリアルワールドの分析では。本当に重要なのは、有害事象のうち、製品に関連する、あるいは関連すると思われるものは17.2％だけで、投与によるものは4.7％だけだったことです。また、これらの有害事象の大部分は、2週間以内の短期間のものでした。この結果は、Open Forum Infectious Diseases誌に掲載され、私たちは非常に興奮しています。しかし、この試験は、私たちがオフィスで診察する患者さんで検証するもので、オフィスで診察する患者さんは、他の疾患を抱えている患者さんです。もちろん、これは第II相、第III相試験で行われることです。この試験は、複雑な患者集団を対象とし、その複雑な患者集団の中で、この薬が安全で効果的であることを示すものです。
Thom Canalichio: DDWでの発表が控えていますが、それについて、また、その被験者について、どのようなことをしようとしているのか、少し教えてください。
Paul Feuerstadt博士：Digestive Disease Weekでの発表は、このうちのサブグループを対象としています。歴史的に、糞便微生物叢移植と呼ばれるものを受ける場合、本来は大腸内視鏡で行うか、大腸内視鏡を通して行うのが一般的だったんですね。今回の実地分析では、10名の患者さんが実際に大腸内視鏡でREBYOTAを受け、数日後のDigestive Disease Weekで発表する予定ですが、そのコホートでの有効率は80％、10名中8名が反応したことになります。これは明らかに小さな患者グループです。しかし、この結果は、古い技術を使っても、安全で効果的な治療が可能であることを示しています。さらに検証するためには、より大規模なコホートでのプロスペクティブデータが必要です。
Thom Canalichio: この製品に関して、Ferring Pharmaceuticalsはどのような役割を果たしたのでしょうか？
Paul Feuerstadt博士：フェリング製薬が臨床試験のスポンサーになりました。もちろん、第III相試験のスポンサーでもありますが、このレトロスペクティブな実世界の分析もスポンサーになっています。
Thom Canalichio: Feuerstadt先生、この試験に患者さんが参加できるAATプログラムとは何でしょうか？
ポール・フォイアスタット博士：AATプログラムは、実際に患者さんがこの研究に参加できるようにしたプログラムです。AATプログラムは、REBYOTAという製品をFDAの強制的な裁量で提供するプログラムでした。わかりやすく言うと、患者さんが試験に参加しないか、あるいは資格がないことを選択すると、強制裁量で、FDAから「この製品は治験薬として申請されているから使っていいよ」と言われて、フェリングはすべての患者さんに製品を無償で提供しました。この研究は、そのような患者さんの経験をレトロスペクティブに振り返るもので、本質的にはそういうものです。Assured Active Treatmentプログラムと呼ばれる強制的な裁量で製品を受け取った患者さんを回顧しているのです。
Thom Canalichio：このコホートには再感染を起こした患者さんもいましたが、再感染がそれほど深刻でないことを治療で証明したのですか？
Paul Feuerstadt博士：再感染した患者さんも一部いらっしゃいました。しかし、それはごく一部の患者さんであり、感染の重症度はデータの経過を通じて示されています。この研究では特に調べていませんが、REBYOTAの臨床試験に参加した患者さんは1000人以上います。そして、全体的な臨床経験として、この製品を投与した後に患者さんが再発したとしても、おっしゃる通り、症状は軽減していますし、この製品に関連する健康関連のQOLを調べたデータも非常に興味深いものがあります。興味深いことに、この製品を投与された再発患者さんでさえ、健康関連QOLが向上したのに対して、プラセボを投与された患者さんは同じままだったのです。2022年の秋には、過去に抄録の形で発表しています。
Thom Canalichio：この種の微生物ベースの治療で利用できるのはREBYOTAだけでしょうか？
Paul Feuerstadt博士：REBYOTAが最初にFDAに認可された、生きたバイオ治療製品で、現在は2つ目の生きたバイオ治療製品が認可されています。
Thom Canalichio：そして、Vowstと呼ばれる製品との比較はどうでしょうか。
ポール・フォイアスタット博士：Vowstは別の製品で、Vowstはまったく異なるアプローチをとっていますね。REBYOTAは幅広い微生物のコンソーシアムです。一方、Vowstは、C. difficileに関連する欠損はバクテロイデーテスだと考えているので、堅果類だけを投与します。標準治療の抗菌薬の後に、1日4カプセルを3日間投与するのです。REBYOTAはオフィスで投与する単回投与ですが、Vowstは4カプセルを3日間投与するもので、異なるアプローチをとります。また、Vowstは4カプセルを3日間服用するもので、異なるアプローチをとります。これは、微生物の狭いコンソーシアムです。
Thom Canalichio: 未治療のまま放置したり、非常に重症の場合は、例えば腸の一部を切除しなければならないこともあると理解していますが？再発を防ぐことの重要性を理解した上で、その点についてもう少し詳しく教えてください。
Paul Feuerstadt博士：C difficileは本当に魅力的な感染症で、私たちはこの感染症について少しばかり水晶玉を持っています。私たちは数年前に、18歳から64歳までの商業保険のデータベースを振り返り、彼らがC difficileのエピソードを何回経験したか調べました。そして、12ヶ月以内に敗血症と診断された人たちを調べました。全体として、C. difficileの1回のエピソードで、その若い人たちの16.5％が敗血症と診断され、4.6％が12ヶ月以内に結腸を切除しています。しかし、3回目の再発以降になると、43.3%が敗血症になり、10.5%が大腸切除術を受けました。このことは、先ほども申し上げましたが、健康関連QOL（生活の質）、つまり、病気ではなく患者を診ることが重要であることを物語っています。しかし、その際、C difficileのサイクルを止めることは本当に重要です。別の研究では、メディケアの集団における死亡率2.7%に関連する死亡率を調査しています。しかし、患者が再発する頻度が高ければ高いほど、C difficileが死亡の原因になる可能性は高くなり、1回のエピソードでは死亡原因の約16.4%だったものが、3回以上のエピソードでは39%になりました。ですから、このサイクルを止めることは、人々の健康、そして不幸にも生を維持するために本当に重要な役割を果たすことになるのです。
Thom Canalichio: 治療を受けなかったり、適切な治療を受けなかったりすると、非常に深刻な結果を招くことがあります。この研究を実施することがなぜ重要だとお感じになったのか、そしてこれからどうすればよいのか、お聞かせください。
ポール・フォイアスタット博士：この研究は、適切な患者さんであれば、再発のサイクルを止めることができるということを示すものであり、実施することが非常に重要でした。以前の弱点は、抗微生物薬しかなく、腸内細菌叢の自己再生に頼っていたことです。REBYOTAを使えば、再発の抑制を補うことができます。この研究では、臨床試験の対象とならない実際の患者さんを対象に、実によく反応し、安全であることを示しました。
Thom Canalichio: 健康的に繁殖したマイクロバイオーム、つまり善玉菌は、治療後に残っているC Diffに対抗して、筋肉やひじで対抗してくれるということでしょうか。それは公平な評価方法なのでしょうか？
Paul Feuerstadt博士：100％、正鵠を射ていますね。あなたがしていることは、競争であり、これは最高級のダーウィニズムなのです。不足分を補うことで、より強く健康的な微生物が、困難なC difficileを打ち負かすことができるのです。
Thom Canalichio: マイクロバイオームについてより深く理解することができ、とても興味深いですし、人気のあるトピックであるにもかかわらず、人々はそれを完全に理解していないように感じます。一般的にマイクロバイオームについて、その重要性を一般市民やメディアに理解してもらうために、他に何か言いたいことはありますか？
ポール・フォイアシュタット博士：マイクロバイオームとマイクロバイオータは、ここではまだ表面しか見ていないんです。まず、マイクロバイオータは微生物で、マイクロバイオームは遺伝子の補完です。しかし、私たちが本当に心配しているのは、特定の病気における欠乏症です。つまり、C. difficileはロック＆キー効果なのです。その欠乏がわかっているので、それを補えば患者さんは良くなるのです。私たちが今やっているのは、肺疾患、肝臓疾患、自己免疫疾患など、さまざまな疾患における欠損を定義することです。欠損を定義すれば、その欠損を補ったり置き換えたりすることができ、病気の緩和、症状の緩和、あるいは病気の治癒に役立つことが期待できます。ですから、Cディフィシル菌の場合は、1回限りの適用となります。しかし、再発性疾患や持続性慢性疾患では、先ほど申し上げたように、頻繁な補充や週単位の補充が必要になるかもしれません。しかし、私たちは扉を開いたのです。科学は、願わくば、この扉を開き続けたいものです。しかし、微生物叢を理解し、それをどのように操作すればより健康になれるかを理解することで、多くの進歩を遂げられる病気がたくさんあると思います。
トム・カナリッチョ：ここから先はどうなるのでしょうか？REBYOTAの次、あるいは他の類似の種類のアプリケーションの次、そしてあなたにとっての展望はあるのでしょうか？
ポール・フォイアスタット博士：先ほども申し上げたように、この研究を行える可能性のある病態は非常にたくさんあります。しかし、今、私たちが注目しているのは、シートアップの世界です。以前は、微生物叢の補充を必要とする患者は、隔離されたセンターに行くしかなく、その数は全国で15か20、あるいは30程度でした。しかし、FDAが承認した製品であれば、安全性と有効性についてFDAの承認印があるため、患者さんはよりアクセスしやすくなり、医療従事者も製品を使うことに恐怖心を抱くことが少なくなるでしょう。そして、今日お話ししたような試験により、医療従事者がこの製品を使用することがさらに証明され、このサイクルが停止し、社会におけるこの感染症の負担が軽減されるのです。
Thom Canalichio: Feuerstadt博士、最後に何かご意見はありますか？
ポール・フォイアスタット博士：お招きいただき、本当にありがとうございました。私たちは今、とてもエキサイティングな時期にいます。私たちは何年も地平線に向かって走り続けてきましたが、その地平線が到来し、患者さんは恩恵を受けることになります。
Thom Canalichio: わかりました、ありがとうございます、Doctor Feuerstadt。皆さん、ご出席いただきありがとうございました。今日も良い一日をお過ごしください。

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