エリー・メチニコフ、その人と神話

2022年12月21日 22:45

自然免疫学雑誌
カルガー出版社
エリー・メチニコフ、その人と神話

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26836137/

サイアモン・ゴードン

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要旨
2016年は、自然免疫の父であり、発生、恒常性、疾患における食作用の重要性を発見したエリー・メチニコフの没後100年にあたる。無脊椎動物や脊椎動物を用いた一連の眼球内実験により、傷害、炎症、感染、組織修復に対する宿主応答における特殊な食細胞、マクロファージやミクロファージ（後に好中球や多形核白血球と改名）の役割を説明した。細胞性免疫の強力な推進者として、彼はいわゆる抗体戦争において体液性免疫に対する細胞性免疫の重要性を唱えた。1908年、エリー・メチニコフとポール・エーリックにノーベル賞が授与されたとき、この論争はまだ決着していなかった。メチニコフはそれ以前から、老化の過程と腸内自動中毒との関連に関心を持ち、腸内マイクロバイオームや健康・長寿のためのプロバイオティクスへの現在の関心を高めていたのである。過去100年の間、メチニコフの名声は、リンパ球の不均一性、特異性、記憶が適応免疫の分野を支配するようになるにつれ、高まったり低まったりしたが、彼の温和な姿は、自然免疫学の専門家に象徴的存在を与え続け、その研究は過去10年間に目覚しい復活を遂げている。このレビューでは、彼の研究の本質と人物、そして1882年にメッシーナで行われた伝説的なユーレカ体験の記述について考えてみたい。この物語は、学生や研究者に愛され、彼自身の言葉で、動物学者から病理学者への変身を示すものであった。

キーワードメチニコフ、マクロファージ、神話
はじめに
私が生涯をかけてマクロファージ免疫生物学に携わったのは、1966年、ロックフェラー大学でザンビル・コーン（以下、ザン）とジェームズ・ハーシュ（以下、ジム）の研究室に加わり、マクロファージの細胞融合に関する博士研究プロジェクトに取り組んだときからで、2008年に正式に退職するまではオックスフォードでこのテーマに復帰していた。ジムとザンのオフィスには、メチニコフの愛想のよい肖像画（図(fig.1)1）が飾ってあり、講演やセミナーでの紹介に広く使われ、この分野の研究者の多くに親しまれています。講演者は、彼の自然免疫の発見に敬意を表し、メッシーナで行われた有名なヒトデの実験について、彼の心を奪うような話をします。しかし、無脊椎動物の発生や運動性アメーバ細胞による細胞内消化に関する彼の初期の研究が、食細胞説を擁護する当時の体液性学者たちとの激しい論争の土台となったことは、ほとんど紹介されていない。もちろん、今ではどちらの陣営も正しかったことが分かっているが、当初は見過ごされていたリンパ系細胞の免疫における役割が、免疫学の主要なテーマとなるには、もっと長い時間がかかった。皮肉なことに、同じ食細胞の研究室（ラルフ・スタインマンとザンビル・コーン）で、マクロファージの分派である樹状細胞に関する先駆的な研究が行われ、抗原認識とT細胞およびB細胞の活性化の制御との間の橋渡しがなされましたが、2011年に、最近亡くなったラルフ・スタインマンとブルース・ボイトラーおよびジュールズ・ホフマンに共同でノーベル賞を授与するまでに至っています。

図1.
図1
エリー・メチニコフ、広く知られているイメージ。写真の著作権はInstitut Pasteur - photo Nadarにある。
メチニコフに対する私の眠っていた興味は、定年退職が近づくにつれ、再び湧いてきた。彼の死後数年のうちに数カ国語で出版された2番目の妻オルガ・メチニコフによる親密な伝記 [1] が、伝記の主な情報源として残っているが、妻の手記とそれに続く20世紀までのロシア語の出版物が、どれほど党派的であるかは私にはよく分からなかった。メチニコフの免疫学の起源に関する知識と理論への貢献については、Alfred Tauberとその共同研究者Leon Chernyakが詳しい説明をしてくれている[2]。さらに、ロシア生まれのイスラエル人科学ジャーナリスト、ルーバ・ヴィハンスキーが2016年に出版予定の、科学哲学者向けというよりは一般読者向けの楽しい伝記によって、これらの情報が補完されている[3]。これらの資料や他の資料から、メチニコフの仕事の範囲を要約し、彼の人格の謎めいた性質を考察し、彼の伝説的な説明の潜在的な神話的側面に注意を喚起することにする。

生涯
メチニコフは1845年、ウクライナのハリコフ（現在のハリコフ）近郊の村に生まれた。母エミリア・ロボヴナは、ユダヤ人作家で実業家のレフ・ネヴァホヴィチの娘であったが、帝政ロシアにおけるユダヤ人迫害に反発し、ルター派に改宗した。エリーは、ユダヤ人ではない宮廷士官イリア・イヴァノヴィッチ・メチニコフと結婚した母親と仲が良かったが、彼は財政難に陥り、自分の領地で馬を飼育するために田舎に引っ越してきた。

メチニコフは幼い頃から科学や自然史に興味を持ち、ダーウィンに憧れ、無脊椎動物の海洋生物とその発生に興味を持ち、バルト海、ドイツ、地中海などヨーロッパ各地を旅行していた。ナポリやメッシーナを訪れたり、ロシア人の科学者と一緒に研究したこともあった。若くしてオデッサの動物学教授になった。23歳の時、同い年の若い女性と結婚したが、彼女が消費により早死にし、その後モルヒネの過剰摂取で自殺を図るという悲劇に見舞われた。その後、自然科学に興味を持つ16歳の高校生、オルガ・ベロコピトフと結婚し、彼の研究に共感し、ついには独立した経済的支援をしてくれるようになった。アレクサンドル2世の暗殺後、学閥政治や学生の反対運動（彼はこれに同情的だった）により大きな困難に直面したが、オデッサを去ることができた。また、ストレスからくる二度目の自殺未遂は、再発熱菌を使った意図的な自己実験という形で起きた。

ルイ・パスツールとの交流の後、オデッサに狂犬病ワクチン研究所を設立したが、非医師であり、さらに管理上の問題に直面したため、この地位を捨てて自身の研究に専念することにした。メチニコフはすでに名声を確立しており、ロシアを離れる決意を固め、パスツールに接触した。パスツールは彼を、最初はボランティアとして、その後パリの新しいパスツール研究所の研究室長として迎え入れた。メチニコフは、その後もパスツール研究所に籍を置き、アレクサンドル・ベスレドカ、ワルデマール・ハフキン、ジュール・ボルデなど、ロシアや他の国から優れた科学者を次々と引き寄せていった。また、後に研究所の所長となるエミール・ルー氏も親しい友人であり、共同研究者であった。1914年、第一次世界大戦が勃発し、メチニコフは大きな衝撃を受けた。1916年、71歳の生涯を閉じた。

研究
エリー・メチニコフは、情熱的な科学者であり、独創的な実験家であり、基礎研究を通じて人類に貢献することを望んでいた。彼は、目の病気にもかかわらず、光学顕微鏡や科学的な図解を駆使し、大きな効果をあげた。動物学的な興味から、メデューサからミジンコ、多くの一般的な実験動物、さらにはエキゾチックな霊長類に至るまで、実にさまざまな生物を比較・進化的なアプローチで研究していたのです。彼は、生殖層の初期の発生を調べるために、海辺で簡単に手に入るような単純な生物を意図的に使い [4]、食作用のような、生きている状態での生物学的プロセスに焦点を当てた。19世紀末の微生物学の雄姿にふさわしく、彼は常在菌から炭疽菌や梅毒などの病原体まで、さまざまな細菌を実験に用いた[5]。ルーとともに、彼は霊長類における梅毒の最初の動物モデルを確立した。その後、メチニコフは腸内細菌叢、衛生習慣、加齢との関連に目を向け、「ジェロントロジー」という言葉を生み出した[6]。

細胞内消化への初期の関心から、彼は、多くの組織に存在するマクロファージという遊走性のアメーバ状細胞の存在と、微生物や異物に対するその反応に注目した。カーマイン粒子は、これらの細胞をin situで標識するために使われた。彼は、オタマジャクシの組織のリモデリングにおけるこれらの細胞の役割に注目した。彼は炎症に関する古典的な研究を行い、白血球の動員や凝集（例えば走化性、ダイアペディシス）を活発なプロセスとして観察し、特に生きた微生物を取り込んで殺す能力を観察した [7]。彼は、脾臓などの多様な哺乳類の臓器において、初期発生から成体まで、健康と疾病におけるマクロファージの存在を観察していた。彼は、皮膚や血管などの老化や組織の変性の過程に特に関心を寄せていた。

彼の実験は、自然反応の「訓練」に対する意識を明らかにし、炭疽や腸チフスを予防するワクチンの開発を含み、炎症と宿主防御の際の食細胞による生成物の放出について研究したが、彼は循環凝集素をリンパ球ではなく食細胞自体に由来すると誤って推定してしまったのである。このように、彼はすでにそのキャリアの早い段階で、生物学的な防疫方法を提唱していたのである。

人物像
メチニコフは、ユダヤ系ロシア人であること、医学を学んでいないこと、免疫の主役は抗血清ではなく食細胞であるという主張から、生涯を通してアウトサイダーとみなされることがあった。彼は驚異的な記憶力と科学文献の知識をもっていたが、父権主義的なところがあり、当時のいくつかの偏見を共有していた。彼は気性が荒く、合理的、非合理的な反論を前にして自分の理論を守るために極論に走ることを楽しんでいたようで、時には批判が行き過ぎ、免疫の対立する概念を調和させることができないこともあった。

他の科学者との関係も、彼自身の考え方によって強く彩られていた。パスツールは、メチニコフが参加した時には、すでに全盛期を過ぎていたが、彼を支持し、大いに賞賛していた。普仏戦争後、ドイツとフランスの科学者の間には、大きな溝があった。このため、メチニコフはノーベル賞授賞式への出席を避けていたのかもしれない。メチニコフは、ルドルフ・ヴィルヒョーからの初期の励ましを高く評価していたが、マクロファージによる細菌の取り込みの意義については、両者で異なる解釈をしていた。メチニコフは、若い頃のロベルト・コッホに失礼なことを言ったが、彼のノーベル賞候補を支持し、彼と彼の若い新妻がパリを訪れた際には、友好的なもてなしをした。メチニコフとベーリングは、科学に対する考え方に大きな相違があったにもかかわらず、親交を深めていった。メチニコフは、英国人科学者、特にジョセフ・リスターや動物学者のレイ・ランケスターと親交があり、両者から王立協会への推薦を受けるなどして、王立協会への選出を目指した。研究室では、同僚に対して思いやりを持ち（ただし、ひどく怒らせた時は別だ！）、ロシアからの留学生などを育て、惜しみなく援助した。

メチニコフは、人生の初期に経験した鬱病と悲観主義を経て、彼自身の言葉を借りれば楽観主義者となり[8]、パスツール研究所での仕事と思索の自由を享受していた。

ヴィハンスキー [3] は、初めて、しかも繊細に、二つの親密な関係を詳細に扱っている。リリ・レミーは、メチニコフの実の娘であることはほぼ間違いない。母親のマリーは、イラストレーターのエミール・レミーの妻で、研究所の職員であったが、メチニコフに忠実であり、ヨーグルトの商品化で得た利益など、様々な形でメチニコフから支援を受けていた。この関係は、オルガとの緊張関係を生み、あるいはそれに続くものであった。オルガ自身、ルーとの三角関係を共有していたかもしれない。彼女は、絵画や彫刻など自身の興味に集中するために研究所の援助から手を引いたが、伝記を含め、生涯を通じて公的に夫に忠実であり続けた。

また、ヴィハンスキーは、1909年にストックホルムでのノーベル賞講演が遅れた後、ロシアでメチニコフとトルストイが歴史的な会談をしたことをニュアンス豊かに描写している。一方はあからさまに精神的で反獣肉主義者、もう一方は人間性を失わないが、科学が宗教に取って代わった無神論者であり、この2人の博識者の生き方についての隔たりを示すものであった。

ヴィハンスキーは、メチニコフがヨーグルトの研究と寿命延長の可能性・望ましさを説き、当時のマスコミが大々的に報じ、国際的な有名人になったことも生き生きと描いている。このことは、風刺や軽蔑の対象となり、メチニコフ自身、自らの健康が損なわれ始めたときに、理論を実践することの失敗を感じたかもしれないが、この宣伝が彼の姿勢を歪め、現代の健康と老化の問題に強く共鳴しているのである。

神話
メチニコフ自身によるファゴサイトーシスの「奇跡的な発見」に関する最もわかりやすい説明は、「スーベニア（Souvenirs）」と題する回想録集[9]に掲載されたもので、オルガ伝の発見に関する章の出典となり、その後、多くの著者が繰り返し紹介しています。彼は、この出来事から30年後、ノーベル賞を受賞した直後、メッシーナに大きな死と破壊をもたらした1908年末の大地震の後、記憶を呼び起こすような記述をした。本稿の補足資料として、Claudine Neyenによる彼の回想録のこの章の翻訳を掲載する（www.karger.com/doi/10.1159/000443331）。

ある日、家族全員でサーカスに行き、特別に訓練されたサルを見ている間、私は一人顕微鏡の前に残り、透明なヒトデの幼虫の運動性細胞の一生を追っていたのだが、私は新しい考えにとりつかれた。私は、同じような細胞が、危険な侵入者から生物を守る役割を果たしているのではないかと想像し始めたのです。これは面白いことになりそうだと思った私は、興奮のあまりあちこち歩き回り、海岸まで行って考えをまとめました。

もし私の推測が正しければ、血管や神経系を持たないヒトデの幼生の体内に侵入したとげは、人間の指にトゲが刺さったときと同じように、運動する細胞によって素早く取り囲まれなければならないだろうと考えたのである。言うは易し、行うは難し、である。数日前に子供たちのためにミカンの茂みに「クリスマスツリー」を作ったのと同じ、我が家の低木で、私はバラの棘を手に取り、水のように透明な見事なヒトデの幼虫の皮膚の下に早速導入してみたのだ。そして、翌日の早朝、実験が完璧に成功したのを確認して、私は大喜びしたのである。この実験が貪食理論の基礎となり、その後25年間、私はその理論の精緻化に専念することになった。

このように、私の科学者人生における転機はメッシーナで起こったのです。

この回想の多くは、タウバーが主張し、ヴィハンスキーが支持しているように、神話と考えるべき理由があります。メチニコフがひらめきを得たのは、それ以前に無脊椎動物について研究していたときのことで、明らかに長い妊娠の過程を経ていたのです。実際、Thomas Stosselは、初期のドイツ語の文献を研究して、食作用の記述は新しいものではなかったことを明らかにしている [10]。私自身、メチニコフが敬愛する作家トゥルゲーネフが1862年に発表した小説『父と子』の中で、貪食について述べていることに興味をそそられた[11]：ニヒリストの医師エフゲニー・バザロフによる記述であり、メチニコフ同様、顕微鏡を使って独自の観察をしていた。回顧録『タングステンおじさん』(Uncle Tungsten: オリバー・サックス（Oliver Sacks）は、『タングステンおじさん：化学少年時代の思い出』（Memories of a Chemical Boyhood [12]）という回想録で、アルキメデス以外の夢やインスピレーションから生まれた神話について、いくつかの例を挙げている。メンデレーエフの元素の周期表の把握や、ケクレのベンゼン環構造の構想などである。

メチニコフが、この作品に書かれているような実験を実際に行い、感情を経験しなかったとは言いません。メチニコフは、感染症や体内に異物が侵入した際の宿主防御において、食細胞が働くことの重要性を初めて認識したのである。彼の発見が他の初期の記述と異なるのは、彼が最初の観察に続いて印象的な実験プログラムを行い、これが一般的な生物学的意義のある広範囲なプロセスであることを確信させたことです。その結果、彼の炎症に関する古典的な研究が生まれ、その詳細は、現在もなお関連性の高い単行本『炎症の比較病理学に関する講義』[7]に記されています。メチニコフは、地元の同僚と、当時メッシーナを訪れていたヴィルヒョーから励ましを受けていた。その直後にウィーンのクラウス教授の動物学の研究室を訪れたとき、このプロセスを「ファゴサイトーシス（食作用）」と名づけることを提案された。

科学者が自分の発見をドラマチックに演出したり、望遠鏡で見せたりすることはよくあることだ。これは、学生や他の研究者に興味を持たせ、熱中させるために、鮮明で記憶に残る、叙事詩的な逸話を提供することができる。この種の伝説に反対すべきなのだろうか。一般読者やプロの研究者にとっても、科学的発見のプロセスの本質を伝えないことで、誤解を招く可能性がある。また、発見者の興奮と才能を高め、「科学的発見」をするためにしばしば必要とされる、ゆっくりとした、長期にわたる努力の成果を犠牲にしてしまうこともある。

しかし、ここでもっと深く考察しなければならないのは、最近ユヴァル・ハラリがその著書『サピエンス：人類小史』[13]で論じたように、人類の歴史、さらには進化における伝説の役割についてである。生命の起源に関連する多くの信仰に代表されるように、人類はこのような神話なしには生存できないかもしれない。あまり知られていないことだが、合理的な科学もまた、自らの基盤を必ずしも崩すことなく、神話をうまく利用していることに気づいているのである。

結論
エリー・メチニコフの生涯、発見、哲学を読み解くことは、彼の独創的な科学者としての評価を高めるに違いない。例えば、微生物学の著名な普及者であるポール・ドゥ・クルイフ [14] が、メチニコフの科学的スタイルを「冷静な科学的研究者ではない」として軽々に否定したことは、現在の我々の見解では嘘になる。最近になって、メチニコフの奇想天外な推測の妥当性が証明されたことは、彼の天才的な才能に対する認識を強めるものである。今にして思えば、メチニコフはもっと注目される存在になるためのチャンスをいくつか見逃していたのかもしれない。例えば、もし彼が自分の「細胞」説を極端に擁護しなければ、「体液性」説の証拠を、免疫についてのより複雑な理解の中で調和させることができたかもしれない。とはいえ、十分に印象的な遺産を残したのは、私たちの後知恵ではなく、彼の先見性である。

補足資料
補足データ

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謝辞
Luba Vikhanskiによるメチニコフの伝記は非常に有益であった。Claudine Neyenによるフランス語からの翻訳に感謝する[9]。ロシア語からの翻訳では、Ludmila Telepnova氏とHermann Kyrychenko氏から貴重なアドバイスと助力をいただいた。Gio Tetiは、Metchnikovianaの熱心な共有者である。このエッセイの一部は、2012年と2014年にステレンボッシュ高等研究所に滞在した際に役立ったものである。

記事情報
J Innate Immun. 2016 Apr; 8(3): 223-227.
2016年2月3日オンライン公開 doi: 10.1159/000443331
PMCID: PMC6738810
PMID: 26836137
サイアモン・ゴードン*（Siamon Gordon
サー・ウィリアム・ダン病理学教室、オックスフォード、英国
*Prof. em. Siamon Gordon, Sir William Dunn School of Pathology, South Parks Road, Oxford, OX1 3RE (UK), E-Mail ku.ca.xo.htap@nodrog.nomaiS。
著作権 © 2016 by S. Karger AG, Basel
Journal of Innate Immunityの記事は、Karger Publishersの提供でここに提供されます。
参考文献

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