ヒト糞便から分離された3菌のコンソーシアムはマウスモデルにおいて動脈硬化沈着物の形成を抑制し、脂質レベルを低下させる

哉百名


論文|第26巻 第6号 106960号 2023年6月16日
ヒト糞便から分離された3菌のコンソーシアムはマウスモデルにおいて動脈硬化沈着物の形成を抑制し、脂質レベルを低下させる

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ヂュイェ・ジエ 11
銭朱 11
鄒元強 11
カルステン・クリスチャンセン
賈慧傑
シロン・ジョン 12
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オープンアクセス掲載:2023年5月23日DOI:https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106960
PlumXメトリクス
ハイライト

メタゲノムワイド関連研究により、3つの細菌種の減少が明らかになった

機能的に同等な細菌をApoe-/-マウスに摂取させると動脈硬化が抑制される

経口摂取は循環中の細菌由来LCAレベルを増加させる

FXRアゴニストであるLCAの増加は、肝臓のトランスクリプトームにおける顕著な変化と関連する。
概要
メタゲノム・ワイド・アソシエーション・スタディ（MWAS）の調査により、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ACVD）の患者において、バクテロイデス・セルロシリティカス（Bacteroides cellulosilyticus）、ファエカリバクテリウム・プラウスニッツィ（Faecalibacterium prausnitzii）、ローズベリア・インテスティナリス（Roseburia intestinalis）が強固に減少していることが明らかになった。我々は、健康な中国人から分離した細菌のコレクションから、B. cellulosilyticus、R. intestinalis、およびF. prausnitziiに近縁の細菌であるFaecalibacterium longumを選択し、Apoe/-動脈硬化モデルマウスでこれらの細菌の効果を試験した。我々は、これら3種の細菌をApoe-/-マウスに投与することにより、心機能が頑健に改善し、血漿脂質レベルが低下し、アテローム性動脈硬化斑の形成が抑制されることを示した。腸内細菌叢、血漿メタボローム、肝臓トランスクリプトームを総合的に解析した結果、この有益な効果は、7α-デヒドロキシル化-リトコール酸（LCA）-ファルネソイドX受容体（FXR）経路に関連する腸内細菌叢の調節と関連していることが明らかになった。我々の研究は、特定の細菌がACVDの予防／治療に有望であることを示す、転写および代謝への影響に関する洞察を提供するものである。

グラフ抄録
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対象分野
ヒト代謝
微生物学
細菌学
微生物代謝
はじめに
動脈硬化性心血管病（ACVD）は脂質異常症を特徴とする代謝性疾患であり、世界的に高い罹患率と死亡率を示している。
1
,
2
腸内細菌叢とそれが宿主の代謝に及ぼす影響についての理解が深まるにつれ、腸内細菌に関する情報を診断目的で利用したり、ACVDに関連して特定の腸内細菌を治療的介入に利用したりすることへの強い関心が高まっている。
3
Fromentinらは、腸内細菌が脂質恒常性とアテローム性動脈硬化症の制御に重要な役割を果たしていることを報告している。
4
,
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6
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7
,
8
注目すべきは、これまでの研究で、特定の腸内細菌が細菌の代謝産物の産生を介して脂質の恒常性を改善する可能性が示されていることである。
9
,
10
腸内細菌叢が産生する二次胆汁酸であるリトコール酸（LCA）は、脂質生成に関与する遺伝子のダウンレギュレーションを介して脂質の生合成と貯蔵を阻害することが示されている。
11
我々が以前に行ったメタゲノム・ワイド関連研究（MWAS）により、ACVD患者と健常対照者の腸内細菌叢に有意な差があることが明らかになった、
5
ACVD患者ではBacteroides cellulosilyticus、Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia intestinalisが減少していることが示された。
5
この3つの細菌は、ACVDの枯渇グループを示すと考えられる、異なる生態学的ネットワーク構造と関連していた。
5
また、B. cellulosilyticusは血清トリグリセリド（TG）、総コレステロール（CHOL）、低比重リポ蛋白コレステロール（LDLC）の低下と有意に関連しており、F. prausnitziiは健常人のインスリン抵抗性マーカーと負の相関を示したことから、心血管健康への重要な影響が示唆された。
12
R.intestinalisのコロニー形成は、植物性多糖類を多く含む餌を与えたgnotobioticマウスにおいて、酪酸を産生することにより糖尿病を改善し、腸の炎症を改善することが報告されている13。
13
しかし、B. cellulosilyticusとF. prausnitziiが動脈硬化に及ぼす影響については実験的に検証されていない。さらに、バクテロイデス門とファーミキューテス門の両方の細菌を摂取することが、脂質代謝の改善や動脈硬化の予防にファーミキューテス門に属する単一の細菌のみを摂取するよりも優れているかどうかは、まだ不明である。
近年の嫌気性菌培養学の発展により、ヒト腸内細菌叢のバクテロイデス門とファーミキューテス門のメンバーの利用可能な細菌数とゲノム数は大幅に増加したが、このような嫌気性菌の培養には困難が伴い、また規制上の問題もあるため、これまでの研究では主に従来のプロバイオティクスの効果が検討されてきた。
14
ここではまず、ヒトの大規模コホートにおいて、B. cellulosilyticus、F. prausnitzii、R. intestinalisと心血管リスク因子との間に有意な関連があることを確認した。次に、B. cellulosilyticus、F. prausnitziiに近縁のFaecalibacterium属の新規メンバーであるFaecalibacterium longumの予防効果の可能性を検討した、
15
およびR. intestinalisを、それぞれの細菌を単独または組み合わせて、Apoe-/-アテローム性動脈硬化症モデルマウスに胃内投与した。われわれの研究は、3つの細菌のコンソーシアムが、ACVD発症のいくつかの危険因子を改善する持続的な有益な効果を発揮する可能性を示した。
研究結果
B. cellulosilyticus、F. prausnitzii、R. intestinalisの減少はACVD患者の特徴である。
ACVD患者218人と健常対照者187人からなるコホートを解析して得られたデータの再解析を行った。
5
の腸内細菌叢におけるB. cellulosilyticus、F. prausnitziiおよびR. intestinalisの減少を確認した（図1A）。2,183人の健常成人で構成される大規模なSZ-4Dコホートを利用した、
16
特にB. cellulosilyticusは他の腸内細菌種と多くの正の相互作用に関与していた（図1B）。ゲノムスケールの代謝モデルでも、B. cellulosilyticusではペクチン分解に関わる経路の存在量が増加し、R. intestinalisではホスホリボシルピロリン酸、トリプトファン、トレハロースの生合成に関わる経路の存在量が増加するなど、3菌種で潜在的機能の分布と存在量が異なることが示された（表S1）。
17
さらに、SZ-4Dコホートを用いて、交絡因子を調整した後の偽発見率（FDR）0.05において、3つの生物種と心代謝リスク因子との間にいくつかの関連を同定した。この解析により、F. prausnitziiは血清中のTG、LDLC、CHOLレベルと負の相関があることが明らかになった（図1C）。B. cellulosilyticusは血圧および血清TGと負の相関、高比重リポ蛋白コレステロール（HDLC）と正の相関を示し、R. intestinalisは肥満に関連する表現型である体脂肪およびウエスト・ヒップ比と逆相関を示した。これらの知見と先行研究の結果から、これら3つの細菌種は、肥満や肥満に関連する疾患の予防や改善に関連してプラスの効果を発揮する可能性が示された。
図1B. cellulosilyticus、F. prausnitzii、R. intestinalisはACVD患者で減少している。
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F.longum、B.cellulosilyticus、R.intestinalisを単独または併用して投与すると、血漿脂質濃度が低下し、Apoe-/-マウスにおける動脈硬化性プラークの形成が抑制される。
我々は以前、ヒトの便サンプルから分離された細菌株の大規模な培養コレクションについて報告した。
14
我々は、F. prausnitzii、B. cellulosilyticus、およびR. intestinalisに分類されるメタゲノム連鎖群（MLG）を、このコレクションの配列決定されたメンバーにマッピングし、これらのMLGが、F. prausnitziiに近縁のF. longum CM04-06株と有意な一致を示すことを見出した15、
15
B. cellulosilyticus AF17-25、およびR. intestinalis AM43-11と有意な一致を示した。
14
,
15
われわれは、動脈硬化を起こしやすいマウスに、単一株または3株すべてのコンソーシアムを経口投与するマウス実験を計画し、これが動脈硬化の発症をどの程度予防・改善するかを調べるとともに、その基礎にあるメカニズムを説明する試みを行った（図2A）。C57BL/6Jを背景とする8週齢の雌性アポリポ蛋白E欠損（Apoe-/-）マウスに西洋食を与え、127日間（約18週間）、各株または全株の組み合わせを毎日経口投与した。同じプロトコールに従ってビヒクル（PBS）を経口投与した野生型C57BL/6JマウスおよびApoe-/-マウスを対照とした。25週齢でマウスは安楽死させられ、生化学的解析のために血漿が採取され、動脈硬化評価のために選択された組織が解剖された（図2A）。予想通り、野生型C57BL/6JマウスとApoe-/-マウスとの間で、血漿中のTG、LDLC、HDLC、CHOL、およびアテローム性動脈硬化病変の程度に特徴的な有意差（p<0.05）が観察された（図2B-2J、表S2）。
図2欧米食を与えたApoe-/-マウスに生きた細菌を摂取させると、血漿脂質が減少し、動脈硬化が抑制される。
キャプション
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実験の結果、血液生化学的パラメーターの平均（±SD）変化に関して、生菌を経口投与したマウスはApoe-/-コントロール群のマウスよりも良好な結果を示した（図2B-2F、表S2）。対照Apoe-/-マウスと比較して、B. cellulosilyticusを経口投与したApoe-/-マウスは、血漿グルコース（p = 0.0411；図2B）、TG（p = 0.0016；図2C）、LDLC（p = 0.0293；図2D）が有意に低下し、それぞれ30.7％、37.7％、23.3％の低下に相当した。F. longumの経口摂取は、TG（p = 0.0372、図2C）およびLDLC（p = 0.0472、図2D）を有意に減少させ、それぞれ23.1％および17.2％の減少に相当した。R.intestinalisを添加した飼料は、TGを有意に減少させ（p = 0.0038、図2C）、HDLCを増加させた（p = 0.0363、図2E）。 0053、図2C）とLDLC（p = 0.0464、図2D）はそれぞれ31.9％と23.3％減少したが、CHOL（図2F）と体重（図S1A、表S3）には有意差がなかった。縦に開いた大動脈（図2G）および大動脈洞（図2H）のオイルレッド染色、および大動脈洞のヘマトキシリン・エオジン染色（図2I）により、B. cellulosilyticusおよび3つの細菌株を併用投与したApoe-/-マウスでは、PBS投与したApoe-/-マウスと比較して、動脈硬化病変の形成が有意に抑制された（p＜0.05、表S2）。B.cellulosilyticusの投与では、これら3つのパラメータがそれぞれ24.4％、67.7％、25.1％と有意に（p＜0.05）減少したのに対し、3つの菌株をすべて投与した場合は、それぞれ32.1％、47.4％、29.2％減少した（p＜0.05）。大動脈洞のマッソン染色（図2J）により、生きたR. intestinalisおよび3つの菌株の組み合わせを経口投与したマウスでは、コラーゲン沈着が有意に抑制され、それぞれ21.6％および35.8％の減少を示した（p＜0.05）。個々の細菌あるいは3つの菌株を一緒に摂取させた場合、Apoe-/-マウスでは多くの心血管危険因子が改善されたが、3つの菌株を一緒に摂取させた場合、野生型C57BL/6Jマウスで観察された値を完全に回復させることはできなかった。この実験では、3つの菌株を併用し、それぞれの菌株の投与量を単一菌株の経口摂取に使用した投与量の3分の1に減らした場合、これらの代謝および組織学的パラメーターのすべてについて、少なくとも単一菌株の経口摂取で観察されたのと同じレベルまで改善されることも示された。興味深いことに、単一菌株のみを投与した場合と比較して、3つの菌株を組み合わせて投与したマウスでは、収縮末期および拡張末期における左心室容積および左心室径の減少、左心室駆出率および左心室分画短縮率の増加など、心機能に関連する多くのパラメータが改善した（p＜0.05；図S1B-S1I、表S2）。
F. longum、B. cellulosilyticus、およびR. intestinalisを単独で、あるいは一緒に摂取させると、ファルネソイドX受容体およびコレステロール生合成と概日リズムに関与する遺伝子の発現が制御される。
各菌株または菌株の組み合わせによる経口摂取がApoe-/-マウスの脂質代謝にどのような影響を及ぼすかを調べるため、介入終了時のマウスの肝臓における遺伝子の発現をRNA-seqで調べた。PBSを投与したApoe-/-マウスと比較して、3つの細菌株の組み合わせを投与したApoe-/-マウスでは、247遺伝子が発現低下、640遺伝子が発現上昇し、最も多くの発現差遺伝子を示した（図S2Aおよび3A-3D）。
図3欧米食を与えたApoe-/-マウスに生きた細菌を投与すると、脂肪生成経路に関与する遺伝子の発現が低下し、概日リズムに関与する遺伝子の発現が上昇した。
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Gene Ontologyに基づく遺伝子セットの濃縮解析の結果、細菌を経口投与したマウスで発現が低下した遺伝子は、脂質生成に関与する遺伝子に有意に濃縮されていた（Q < 0. 05）、コレステロール合成および代謝（Hmgcs1、Fdps、Sc5d、Pcsk9など、FDR < 0.05）、胆汁酸輸送（Aqp8、Insig2、Slc45a3、Abcb11など、FDR < 0.05）に関与する遺伝子に濃縮されていた（図S2BおよびS2C、表S4）。図3およびS2、表S5に関連する肝臓における差次的発現遺伝子。図3および表S4、表S6に関連する、B群とApoe-/-対照群の間で差次的に発現した遺伝子のGene Set Enrichment Analysis。図3および表S4、表S7に関連する、FとApoe-/-コントロール間の発現差遺伝子の遺伝子セットエンリッチメント解析。図3および表S4、表S8に関連する、RとApoe-/-コントロール間の発現差遺伝子の遺伝子セットエンリッチメント解析。B,F,RとApoe-/-コントロール間の差次的発現遺伝子のGene Set Enrichment Analysis（図3および表S4に関連）。より具体的には、Elovl5、Pnpla3、Abca2、Fasn、Acss2、Acly、Acacb（log2 FC < -1、FDR < 0.05）のような脂肪生成に関与する酵素をコードするmRNAの発現レベルはすべて、単一細菌または3つの細菌種の組み合わせのいずれかの経口投与に応答して低下した（図3E）。
対照的に、細菌株を摂取させたマウスで発現が上昇した遺伝子は、脂肪分解と脂肪酸の酸化に関与する遺伝子に富んでいた（例えば Lipe、Cpt1a、Pnpla2など、TG異化の鍵となる酵素；図3F）、そして驚くべきことに、単一の細菌種または3種すべての組み合わせで経口投与したマウスの両方で、概日リズムの制御に関与する遺伝子（Ciart、Usp2、Per3、Per2、Clock、Arntl、Noct、Dbp、Nr1d1、Nr1d2；図3G）が濃縮されていた（図S2BおよびS2C）。これらの結果から、一般的な脂質代謝に関与する遺伝子とは別に、これらの細菌株の経口投与は、概日リズムの制御に関与する遺伝子の発現を調節することによっても代謝を制御している可能性が示された。しかし、概日リズム調節に関与する遺伝子の発現変化による生理的影響を明らかにするためには、暗黒期と明期におけるより詳細な解析が必要である。
細菌種の経口投与によって差次的な影響を受ける遺伝子の大部分は、Arntl（Bmal1とも呼ばれる）の発現を制御するRev-erb-αのような核内受容体によって制御されており、さらに、Rev-erbα（Nr1d1によってコードされる）とRev-erbβ（Nr1d2によってコードされる）の両方が、脂質代謝に関与する遺伝子の重要な制御因子である。Nr1d1とNr1d2の発現もまた、経口投与に応答して有意に増加した（図S2D）。核内胆汁酸受容体であるファルネソイドX受容体（Fxr；Nr1h4）の発現は、B. cellulosilyticusまたはR. intestinalisを経口投与したマウスで上昇した。Nr1c1 (Ppara)の発現は、R. intestinalisを摂取させたマウス、あるいは3つの細菌種を組み合わせたマウスで上昇した（FDR < 0.5、表S4）。最後に、Nr4a1 (Nur77)の発現は、各菌株の経口摂取、または3菌種すべての経口摂取の両方で上昇することが観察された（図S2D）。これらの結果から、3つの細菌株、特にB. cellulosilyticusを単独で、あるいは組み合わせて摂取させることにより、動脈硬化を起こしやすいマウスにおいて、脂質の合成を減少させ、異化を増加させる遺伝子の発現が誘導され、脂質代謝が改善することが示された。
F. longum、B. cellulosilyticus、およびR. intestinalisを単独で、あるいは一緒に摂取させると、血漿中の長鎖脂肪酸が低下し、リトコール酸が増加した。
血漿中の代謝産物は核内受容体のリガンドとして機能する可能性がある。動脈硬化を改善する細菌の経口投与によって変化する代謝産物の特徴を同定するために、標的メタボロームプロファイリングを用いて、すべてのマウスから採取した血漿サンプル中の617代謝産物を定量した。B.cellulosilyticus、F.longum、R.intestinalis、およびこれら3種の組み合わせで経口摂取させたマウスとPBSで経口摂取させたApoe-/-マウスを比較すると、合計187、51、184、および169の代謝物がそれぞれ有意な存在量の違いを示した（図4A、p＜0.05；VIP＞1；表S9）。解析の結果、B. cellulosilyticusの補充後にレベルの上昇を示した代謝物のうち、胆汁酸（LCAおよびアロコール酸）、パントテン酸、およびメチルグアノシンが上昇した（FDR < 0.01、VIP>1；図4B、4C、およびS3A）。逆に、複数の脂質、特にLyso-PC（リゾホスファチジルコリン）は減少した。F. longumを経口投与したマウスでは、他の多くの脂質（カルニチン、酸化脂質、遊離脂肪酸など）のレベルが低下した（図4C、4D、S3B）。同様の結果が、R. intestinalisを経口投与したマウスでも得られた。さらに、R. intestinalisを投与したマウスでは、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸（HMB）が有意に増加した（FDR = 6.52 × 10-3、VIP = 1.35；図4Cおよび4E）。3種の細菌を併用したマウスでは、胆汁酸（LCAおよびアロコール酸）、HMB、メチルグアノシンの有意な濃縮（FDR < 0.05）と脂質（Lyso-PCおよび遊離脂肪酸など）の減少が観察された（図4C、4F、およびS3D）。興味深いことに、野生型マウスとApoe-/-マウスを比較しても、血漿中代謝物の変化における同様の傾向が観察された（図S4A）。したがって、64の重複する代謝産物の変化は、不飽和脂肪酸およびレシチン、コリン、カルニチンなどの西洋食強化代謝産物の生合成の減少を反映していた（図S4BおよびS4C）。
図4欧米食を与えたApoe-/-マウスの生菌摂取による血漿中代謝産物レベルの変化
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LCAはヒトにおいて最も豊富な二次胆汁酸の一つであり、再循環胆汁酸プールの主要成分である。
18
LCAは、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）の増殖防止に重要な役割を果たしている、
19
宿主の代謝および免疫反応を制御する。
20
,
21
,
22
,
23
HMB（3-ヒドロキシイソ吉草酸とも呼ばれる）は、R. intestinalisの分岐鎖アミノ酸（BCAA）分解経路の副産物である。
24
さらに、LCA、HMB、および代謝パラメータの間に有意な負の相関（FDR < 0.05）が観察された（図4G、表S10）。脂質ホメオスタシスに対するLCAの影響は、因果ネットワークエッジ指向モデルでさらに確認された（図S5）。したがって、これらの結果は、LCAおよびHMBが、3つの細菌株の補充に応答して、マウスの血漿脂質および動脈硬化を減少させる可能性のある代謝産物であることを示唆した。
さらに、微生物叢によって産生され、心血管疾患との関連が報告されている代謝物についても検討した（図S6）。その結果、循環血中フェニルアセチルグルタミン濃度が25.8％であった、
25
イソロイシン
26
グルタミン酸
27
,
28
チロシン
29
およびコハク酸
30
,
31
は有意に減少したが（FDR < 0.05, VIP >1）、インドール-3-酢酸
32
は増加した。全体として、これらの結果は、3つの菌株によるコロニー形成が、直接的または間接的に心血管系の有害事象に関与する可能性のある代謝物のレベルも調節することを示唆した。
F. longum、B. cellulosilyticus、およびR. intestinalisをそれぞれ単独で、あるいは一緒に経口投与すると、糞便微生物叢組成が調節される。
腸内細菌叢に対するサプリメントの効果を明らかにするために、ベースライン時とサプリメント摂取中の476の糞便サンプルから高品質のメタゲノムデータ（約15Gb/サンプル）を収集した（図5A）。4つの介入群および実験中のApoe-/-コントロールマウスでは、ベースライン時に3つの細菌種を検出することはできなかった。注目すべきことに、ベースライン時の細菌介入群とApoe-/-対照群との間に糞便微生物叢の有意差は認められなかった（post hoc順列多変量分散分析（PERMANOVA）、R2＝0.118-0.286、Bonferroni調整p＝0.008-0.775；図5A）。各細菌株を投与すると、Apoe-/-マウスの糞便中の3種類の細菌の相対量が有意に増加した（p＜1×10-8）（図S7）。興味深いことに、Apoe-/-マウスの糞便中では、3つの細菌を組み合わせて投与した場合、B. cellulosilyticusの存在量のみが非常に有意に増加し（p < 1 × 10-8）、R. intestinalisはApoe-/-コントロールマウスと比較して、細菌種を組み合わせて投与したマウスの相対存在量がわずかに増加した（p = 0.025）。介入終了時、Apoe-/-マウスのグループ間で腸内細菌叢組成に有意差が検出された（R2 = 0.285、p = 1×10-4；図5A）。これらの群の中で、R. intestinalisを経口投与したマウスおよび全菌株を組み合わせたマウスが最も大きくシフトしていた。各時点における細菌の分類学的発達の全体像を図S8に示す。個々の細菌種または菌株の組み合わせで経口投与したマウスのマイクロバイオームは、ディリクレ多項混合クラスタリングによると、Apoe-/-コントロールマウスとは異なる異なる軌跡をたどり、経時的に異なる段階に発達した。介入終了時までに、2つの主要なクラスターが対照Apoe-/-コントロールマウスに存在した。クラスター3はB. cellulosilyticusを、クラスター4はF. longumを、クラスター2はR. intestinalisまたは3菌すべてを投与したマウスを特徴付けた。全体として、これらの結果は、個々の菌株または菌株の組み合わせによるサプリメント投与が、腸内細菌叢の全体的な構造に影響を与えることを示していた。
図5介入により糞便微生物叢の構成が変化し、その変化は脂質と関連する。
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次に線形モデルを用いて、各マウスの細菌分類群のレベルと脂質レベルの関係を調べた。その結果、有病率10％以上の97種のうち、18種が脂質と有意に関連していた（脂質関連分類群と呼ぶ、q値＜0.05；図5B、表S11）。これらの分類群のうち、11種は負の相関を示し、その中にはLactobacillus johnsoniiクラスターの近縁種が含まれていた
33
(例えば、L. johnsonii
34
,
35
,
36
,
37
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38
およびLactobacillus taiwanensis）、Bacteroides caecimuris、
39
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40
,
41
,
42
ビロフィラ・ワズワルティア
43
,
44
,
45
アリスティペス・イノプス
46
スタフィロコッカス・ネパレンシス
47
,
48
およびB. cellulosilyticusであった。正の相関を示した7つの分類群にはAerococcus viridansが含まれていた、
49
Bordetella pseudohinzii、Oscillibacter sp 1 3、Turicimonas murisであった。脂質代謝と逆相関のある分類群のうち、5つの分類群は胆汁酸代謝に関与していることが確認され、5つの分類群は脂肪率を調節することが報告されている酢酸を産生し、1つの分類群は脂質含量を低下させることが実験的に示された。血漿中代謝物と腸内細菌叢の共分散分析から、これら11分類群のレベルは、全身代謝に関連することが示されているレシチン、コリン、カルニチン、BCAA、LCAを含む69種類の血漿中代謝物と相関していることが明らかになった（表S12）。
線形混合効果モデル（q値＜0.05；図5C、表S13）において、脂質同化と逆相関する分類群の相対レベルと増殖速度の両方が、Apoe-/-対照マウスと比較して、生菌を経口投与したマウスの腸内細菌叢で有意に増加した。脂質同化作用と正の相関を示した分類群のうち、病原体Aerococcus viridans
50
は、3つの細菌を投与したマウスで最も大きな減少を示した。
心血管疾患において重要な役割を果たすと以前に報告された未測定の微生物叢由来代謝産物を探索するために、ショットガンシーケンスデータから分類群の機能的可能性を決定した。独立した血中メタボロミクスデータと一致して、BCAA生合成能は、各菌株および全菌株の組み合わせで経口投与したマウスの両方で低下していた（FDR < 0.1；図S9、表S14）。B. cellulosilyticus、F. longumおよびR. intestinalisは、いずれも主な短鎖脂肪酸（SCFA）産生菌である。ここで、SCFA経路、テトラピロール生合成I（グルタミン酸から）、プロパン酸へのピルビン酸発酵I、ホスホパントテン酸生合成I、およびフィチン酸分解Iが、各菌株および全菌株の組み合わせを投与したマウスで増加していることが観察された（p < 0.05；図S9）。
重要な二次胆汁酸であるLCAレベルの上昇に関連する微生物叢の役割をより深く理解するために、7α-デヒドロキシル化経路を介した一次胆汁酸から二次胆汁酸への変換に寄与することが知られているbaiオペロンの100万キロ塩基当たりのリード数を測定した（図S10A）。MSによる血中LCAレベルの定量は、baiGメタゲノム転写産物量と一致することが判明した（図S10B）。bai オペロン（A-I）は、Apoe-/-対照マウスと比較して、生きた細菌を経口投与したマウスでは全体的に非常に豊富であることがわかりました（Kruskal-Wallis p < 0.05；図 S10C）。相同性配列アラインメント（phmmer）と相関解析を用いて、脂質関連分類群および治療に反応して増加した分類群におけるbaiオペロンの存在を確認した（図S10D）。
考察
本研究では、ヒトのコホートで発見されたMWASバイオマーカーを利用し、ACVDのマイクロバイオーム研究に関する文献を系統的に調査した。この調査により、ACVD患者では健常人と比較してB. cellulosilyticus、F. prausnitzii、R. intestinalisが一貫して減少していることが示された。これらの菌種は、代謝性疾患に関する他の横断的研究においても、健常人で濃縮されていることがしばしば報告されている。
51
注目すべきは、3,587人の若年健常人において、これら3菌種の存在量が血漿脂質値と逆相関を示したことである。
52
これら3つの細菌がしっかりと減少していることから、これらの細菌を投与することでACVDを治療できる可能性が示唆された。健康な若年者から採取した培養腸内細菌のコレクションでは、以下のような結果が得られている、
14
のB. cellulosilyticusとR. intestinalisの分離株が入手可能であったが、F. prausnitziiは欠株であった。しかし、同様の代謝能力を持つ近縁種として、F. longumは入手可能であった。我々はこれら3種の細菌を用いて、Apoe-/-動脈硬化モデルマウスを用いたサプリメントの有益な効果の可能性を調査した。その結果、投与がApoe-/-マウスの代謝に有益な影響を与えることが明らかになり、潜在的な作用機序に関する情報が得られた。細菌が産生するLCAがどのように肝遺伝子の発現と代謝に影響を与え、それによって動脈硬化に影響を及ぼすかを示す概略図を図6に示す。
図6細菌産生リトコール酸が肝遺伝子発現および脂質代謝にどのように影響するかを示す概略図
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ACVD/アテローム性動脈硬化症の主な危険因子は高コレステロール血症と脂質異常症であり、脂質代謝の改善が心血管疾患の予防と治療に重要な役割を果たす可能性があることを示している。
53
,
54
F. longumの投与は、肝臓の脂肪含量を減少させることにより、肝機能を改善する可能性がある、
55
R. intestinalisによるコロニー形成は、動脈硬化性プラークの発生を抑制することが報告されている。
13
ここで、我々は、動脈硬化性プラークおよび脂質のレベルが、3菌株の単独または併用投与により、Apoe-/-マウスにおいて減少することを見出した。このことは、バクテロイデス門とファーミキューテス門の両方のメンバーの投与による利点の可能性を示している。さらに、3つの細菌株すべてを併用することにより、収縮末期および拡張末期における左室容積および左室径の減少、左室駆出率および左室分画短縮の増加といった優れた心機能がもたらされた。
我々は、B. cellulosilyticus、F. longum、およびR. intestinalisを単独または組み合わせて投与することにより、腸内細菌叢の種のバランスが再構築されることを観察した。その結果、脂質レベルと正の相関を示す細菌、あるいは負の相関を示す細菌が同定された。特筆すべきは、B. cellulosilyticus、F. longum、R. intestinalisを投与すると、心内膜炎を誘発する可能性のあるAerococcus viridansを含む高脂質レベルに関連する分類群からなる腸内細菌叢から、Aerococcus viridansを含む高脂質レベルに関連する分類群からなる腸内細菌叢へと移行したことである。
49
ラクトバチルス属（L. taiwanensis、L. johnsonii）、バクテロイデス属（A. inops、B. caecimuris、B. cellulosilyticus）、ユウバクテリウム属（Eubacterium plexicaudatum）など、脂質レベルと逆相関する分類群からなる群集へと移行した。
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B. cellulosilyticus、F. longum、およびR. intestinalisを投与すると、二次胆汁酸合成に顕著な影響を及ぼし、LCAの血漿中濃度が上昇し、7α-デヒドロキシル化遺伝子クラスターを有するE. plexicaudatumのようなLCAの生合成が可能な分類群が増加した。肝臓のトランスクリプトームと血漿中のメタボロームの解析を総合すると、細菌の代謝産物であるLCAを介したFXRの活性化は、脂肪生成に関与する遺伝子（Srebf1やFasnなど）の発現を減少させ、脂肪分解に関与する標的遺伝子（Pnpla2やLipeなど）の発現を増加させることが示され、脂質を低下させる新たなメカニズムが示唆された。
11
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興味深いことに、HMBがBCAAの分解を介して産生されるR. intestinalisを投与すると、HMBの濃度が大きく上昇した。
24
HMBは、LXRおよびPPARγの活性化、AccおよびSrebf1の発現低下を介して血漿コレステロールを低下させることが観察されている。
58
ヒトにおけるHMBの補給は、CHOLおよびLDLCの純減少をもたらし、脳卒中および心臓発作のリスクを低減することが報告されている。
59
動脈硬化に関連するトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）について、
60
TMAOのレベルに対する3つの細菌の単独またはコンソーシアムとしての投与の有意な効果は観察されなかった（図S6）。しかしながら、循環中のフェニルアセチルグルタミン61
61
およびヒドロキシフェニル乳酸（4-ヒドロキシフェニル乳酸）の血中濃度が上昇した、
62
は、B. cellulosilyticus摂取後、有意に減少した（FDR < 0.05, VIP >1）（図S6、表S9）。我々は、B. cellulosilyticusが微生物と宿主のフェニルアラニン共代謝において重要な役割を果たしていると結論付けた。
結論として、本研究は、B. cellulosilyticus、F. longumおよびR. intestinalisのApoe-/-マウスへの投与による保護効果を示し、ACVDの予防／改善に対するこれらの細菌の使用の可能性を示唆した。明らかに、ACVDとの関連におけるB. cellulosilyticus、F. longumおよびR. intestinalisの補充による潜在的な有益効果を決定するためには、他の動物モデルを用いたさらなる研究が必要である。
STAR★方法
主要資源表
REAGENT or RESOURCESOURCEIDENTIFIERBacteroides cellulosilyticus菌株Bacteroides cellulosilyticusIsolated from fecal samples of healthy donors as reported previouslyhttps://doi.org/10.1038/s41587-018-0008-8Faecalibacterium longum菌株Bacteroides cellulosilyticusIsolated from fecal samples of healthy donors as reportedhttps://doi.org/10.1038/s41587-018-0008-8Roseburia intestinalis菌株Bacteroides cellulosilyticusIsolated from fecal samples of healthy donors as reportedhttps://doi.org/10. 1038/s41587-018-0008-8Critical commercial assaysOil red O stainingServicebio, Wuhan, China#G1016Oil red O stainingServicebio, Wuhan, China#G1004Hematoxylin and eosin stainingServicebio, Wuhan, China#G1003Masson stainingServicebio, Wuhan, China#G1006総コレステロールRayto, ShenZhen、 中国#S03042トリグリセリド中国#S03027低比重リポ蛋白コレステロール中国#S03029高比重リポ蛋白コレステロール中国#S03025グルコース中国#S03039データ提供生データおよび解析データ本論文はCNSA（https： //https：/db. cngb.org/cnsa/）のアクセッションコードCNP0002026ACVDコホートおよび大規模健常人コホート（Jie et al.
5
)、(Jie et al., 2022)
63
CNSA (https://db.cngb.org/cnsa/) of (CNGB) database accession code CNP0000426, CNP0000289Software and algorithmsImageJ®https://doi.org/10.1038/nmeth.2089https://ImageJ.nih.gov/ij/R Studio 4.1.0RStudio： Integrated Development for Rhttps://posit.co/products/open-source/rstudio/Network edge orienting (NEO) networkcOMG本論文https://github.com/jiezhuye/cOMGBowtie2(v2.3.564)Langmead and Salzberg
64
http://bowtie-bio.sourceforge.net/bowtie2MetaPhlAn3(Francesco et al., 2021)
65
https://huttenhower.sph.harvard.edu/metaphlan3/HUMAnN2(フランゾーザら、2018)
66
https://huttenhower.sph.harvard.edu/humannggplot2(Wickham, 2016)
67
https://ggplot2.tidyverse.org/PERMANOVAAnderson
68
https://doi.org/10.1002/9781118445112.stat07841DMM(Holmes, et al., 2012)
69
http://code.google.com/p/microbedmm/ShortBRED(Kaminski et al., 2015)
70
https://huttenhower.sph.harvard.edu/shortbredExperimental モデル： 生物／系統マウス マウス: C57BL/6J MouseBeijing Vitalstar Biotechnology Co： C57BL/6J 背景のアポリポ蛋白 E 欠損（Apoe-/-）マウスBeijing Vitalstar Biotechnology Co.
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リソースの有無
連絡先
詳細情報および/または試薬やリソースに関するリクエストは、リードコンタクトであるShilong Zhong (zhongsl@hotmail.com)までお願いします。
材料の入手可能性
本試験では新規の試薬は得られていない。
実験モデルおよび研究参加者の詳細
動物モデル
アポリポ蛋白E欠損（Apoe-/-）マウスはC57BL/6Jバックグラウンドであった。すべてのマウスは北京バイタルスター・バイオテクノロジー社から購入し、広州総合生物医学技術有限公司で飼育した。8週齢の雌性マウスに西洋食（Harlan TD.88137）と水を与え、12時間の厳密な照明サイクル下で18週間飼育した。野生型（WT）およびApoe-/-コントロール群にはビヒクル（PBS）を、細菌群にはB. cellulosilyticus、F. longum、R. intestinalisまたはこれら3菌のコンソーシアムを、それぞれPBSに1×109 CFUとなるように毎日投与した。すべての動物実験は、広東省人民病院委員会の承認を得た。
方法の詳細
動脈硬化病変の評価
マウスを麻酔した後、大動脈セグメントを生理食塩水で灌流し、近位上行大動脈弓部から腹腔動脈まで剥離し、4％パラホルムアルデヒドで固定した。大動脈の表面病変の解析のために、外膜組織を注意深く除去し、大動脈を縦に開き、オイルレッドO（#G1016；Servicebio社、武漢、中国）で染色し、黒色の表面に固定し、デジタルカメラで画像を撮影した。
大動脈起始部のアテローム性動脈硬化病変を解析するために、大動脈洞に近接する上行大動脈の部分からサンプルを採取した。クライオトーム（#CryoStar NX50; Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）を用いて、各マウスから大動脈洞の連続10μm厚切片を5枚採取し、-80℃で保存した。各マウスの凍結切片をオイルレッドO（#G1016, #G1004 , Servicebio, Wuhan, China）またはヘマトキシリン・エオジン（#G1003, Servicebio, Wuhan, China）、マッソン（#G1006, Servicebio, Wuhan, China）で染色した。染色した切片は、オールインワン蛍光顕微鏡（#Eclipse Ci; Nikon, Tokyo, Japan）を用いてデジタルキャプチャした。病変領域の大きさの定量化は、ImageJソフトウェアを用いて行った。
生化学的パラメータ測定
動物を一晩絶食させ、麻酔下で眼球摘出法を用いてマウスから眼球を摘出し、EDTA含有チューブに血液を採取した。血液サンプルは4℃、3,000rpm、10分間遠心分離し、測定前に-80℃で保存した。血漿中の総コレステロール（#S03042）、トリグリセリド（#S03027）、低比重リポ蛋白コレステロール（#S03029）、高比重リポ蛋白コレステロール（#S03025）、グルコース（#S03039）は、市販のキット（Rayto, ShenZhen, China）を用い、自動化学分析装置（#Chemray 800; Rayto, ShenZhen, China）を用いて、製造者の指示に従って酵素的に測定した。
マウス糞便サンプルのDNA抽出とメタゲノミクスショットガン配列決定
マウスの糞便サンプルは、6週齢と7週齢の経口投与前と、8週齢の経口投与後1日目と4日目、および9週齢、11週齢、13週齢、16週齢、25週齢の経口投与時に採取した。糞便サンプルは-80℃で凍結保存した。保存された糞便サンプルのDNA抽出は既述の方法で行った。
73
この手作業による抽出プロトコールについては詳しく述べられている、
74
多くの研究で使用されている。
5
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75
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78
簡単に説明すると、糞便サンプルの凍結したアリコートを250μLのチオシアン酸グアニジン、0.1M Tris（pH 7.5）および40μLの10% N-ラウロイルサルコシンに懸濁した。その後、500μLの5％N-ラウロイルサルコシンを加えた。1時間インキュベート後、500μLのガラスビーズ（0.1mm）と500μLのTENPをチューブに加え、ボルテックスした後、遠心分離した。上清を新しいチューブに移し、イソプロパノールでDNAを沈殿させた。
79
メタゲノムシークエンシングはBGISEQ-500プラットフォーム（PCRフリー、サイズ選択なし、糞便サンプルは100bpのペアエンドリード、各レーンに4つのライブラリーを構築）で行い、品質管理は既報の通り行った。
80
細菌培養
B. cellulosilyticus、F. longumおよびR. intestinalisは、以前に報告されたように、健康なドナーの糞便検体からオリジナルに分離した。
14
簡単に説明すると、まず糞便サンプルを滅菌チューブに入れ、採取後30分以内に嫌気チャンバー（Bactron Anaerobic Chamber, Bactron IV-2, Shellab, USA）に移した。次に、滅菌羊血液を用いて37℃で1日間プレインキュベートした後、0.1％システインを含むあらかじめ還元したリン酸緩衝生理食塩水（PBS）に再懸濁した。再懸濁したサンプルを、5％滅菌ヒツジ血液を添加した改良ペプトン-酵母エキス-グルコース（MPYG）寒天プレートに、10倍希釈を6-8回連続行い、37℃の嫌気性雰囲気で2-3日間培養した。分離したコロニーをMPYG血液寒天培地に再浸漬して精製し、0.1％システインを添加したグリセロール懸濁液（20％、v/v）中で-80℃で凍結保存した。最後に、EzBioCloudデータベース（https://www.ezbiocloud.net/）から検索したタイプ株の塩基配列と16S rRNA遺伝子の塩基配列を対応させることにより、分離株の菌種を同定した。
同定に成功した3菌種は、いずれもMPYG培地を用いて37℃、24時間の嫌気培養を行った。培養後、新鮮な細菌培養液を4 °C、8000 rpmで5分間遠心分離し、滅菌嫌気性PBS（レサズリン1 mg/L添加）で洗浄した。菌体を10%グリセロール添加滅菌嫌気性PBSに再懸濁し、分注し、使用まで-80℃で保存した。嫌気性雰囲気で5×109 CFU/mLの細胞密度になるようにPBSに懸濁し、経口摂取用の細菌細胞を調製した。3種の菌種を組み合わせる場合は、それぞれの菌種を1：1：1の濃度比で混合し、最終的な合計密度が5×109 CFU/mLとなるようにした。マウスには、生きたB. cellulosilyticus、F. longum、R. intestinalis、または3菌種の組み合わせを含む200μLのPBSを127日間毎日経口投与した。
RNA調製と配列決定
各マウスの肝臓組織から、TRIzol（Invitrogen, Carlsbad, CA, USA）を用いて、製造業者の指示に従って全RNAを抽出した。約60 mgの組織を2 mLチューブに入れて液体窒素下で粉末にし、1.5 mLのTRIzolと混合し、5分間水平に静置した。組織ホモジネートを12000×g、4℃で5分間遠心し、上清を300μLのクロロホルム／イソアミルアルコール（24：1）に移した。試料を逆さにして15秒間激しく振り混ぜた後、12000×g、4℃で10分間遠心した。遠心後、上清を600μLのイソプロピルアルコールとともに遠沈管に移し、RNAを沈殿させた後、13600rpm、4℃で20分間遠心した。RNAペレットを1mLの75％エタノールで2回洗浄し、13600rpm、4℃で3分間遠心分離した後、バイオセーフティキャビネット内で5～10分間自然乾燥させた。RNA ペレットを 25μL-100μL の DEPC 処理水に溶解し、ナノドロップと Agilent 2100 バイオアナライザー（Thermo Fisher Scientific, MA, USA）を用いて分析した。
mRNAをオリゴ(dT)磁気ビーズを用いて単離し、断片化し、cDNAをランダムヘキサマープライム逆転写により調製し、次いで末端修復、3′アデニル化を行い、アダプターを3′アデニル化cDNA断片の末端にライゲーションし、次いでPCR増幅を行った。PCR産物はAmpure XP Beads (AGENCOURT)を用いて精製し、EB溶液に溶解した。ライブラリーの濃度と長さを検出するために、Agilent Technologies 2100バイオアナライザーを使用した。二本鎖PCR産物を高温で変性させ、環化反応試薬で一本鎖サークルDNAに増幅した。このライブラリーをphi29(Thermo Fisher Scientific, MA, USA)で増幅し、1分子が300コピー以上のDNAナノボール(DNB)を作製した。このDNBをパターン化したナノアレイにロードし、MGISEQ2000プラットフォーム（BGI-Shenzhen, China）でペアエンド150塩基リードを作成した。
FastQC（https://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/download.html#fastqc）を用いて生データの品質をチェックし、AdapterRemoval（https://adapterremoval.readthedocs.io/en/latest/）を用いてアダプター、N塩基、低品質末端をトリミングした。シーケンシングリードはSTARを用いてマウスゲノム(mm10)にデフォルト設定でアライメントした。アライメント結果は、Cufflinks (http://cole-trapnell-lab.github.io/cufflinks/)とHTSeq-count (https://htseq.readthedocs.io/en/master/)を用いて、それぞれ遺伝子発現とリード数を推定した。
差次発現遺伝子（DEG）の同定
edgeR "パッケージを用いて発現差のある遺伝子を同定した。ダウンストリーム解析の前に、少なくとも6つのライブラリーで1以上のcount-per-million (CPM)値を持つ遺伝子のみを保持した。各遺伝子レベルの生カウントは、Trimmed Mean of M (TMM)値のアルゴリズムによって正規化された。0.05未満の調整p値および1以上のlog2 fold changeが、有意に差次的に発現している遺伝子を示すために用いられた。
DEGのパスウェイ濃縮解析
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes databases (KEGG) enrichment analysis と Gene Ontology (GO) enrichment analysis は R package "clusterProfiler" を用いて行った。KEGG用語またはGO用語の調整p値が0.05未満のものは、DEGによって有意に濃縮されているとみなされた。
標的メタボロームプロファイリング
武漢 Metware Biotechnology 社の超高速液体クロマトグラフィー質量分析（UPLC-MS/MS）システム（UPLC, ExionLC AD, https://sciex.com.cn/；MS,QTRAPシステム, https://sciex.com/）を用いて、各マウスの血漿を対象とした幅広いメタボロームプロファイリングを行った。15のクラスからなる合計617の血漿代謝物を対象とした。簡単に説明すると、サンプルを氷上で解凍し、その後10秒間ボルテックスした。次に、50μLの血漿に300μLの純粋なメタノールを加えた。次に、混合物を3分間ボルテックスし、4℃で12000 r/分で10分間遠心した。約200μLの上清を清潔な遠沈管に移し、4℃で12000rpm、5分間遠心した後、-20℃の冷蔵庫に30分間放置した。チューブを4℃で12000 r/min、3分間遠心し、上清150 μLを分析に使用した。
血漿中微量代謝物の同定
代謝物の生値をlog10変換し、直交投影潜在構造判別分析(OPLS-DA)を用いて存在量に差のある代謝物を決定した。特徴量の選択には、各成分の負荷重みとこの成分で説明される応答の変動性の両方を反映する射影における重要変数（VIP）を使用した。2群間の統計的有意差はt検定を用いて行った。p値＜0.05およびVIP＞1が、有意差のある代謝物のスクリーニング基準として用いられた。
ネットワークエッジオリエンテッドネットワーク
ネットワークエッジオリエンティング（NEO）ネットワークを用いた。
81
を用いて、細菌介入と代謝マーカーおよび血漿脂質との関連を検証した。構造方程式モデルの尤度に基づくlocal-structure edge orienting（LEO）スコアを用いて、量的形質とマーカー間の指向性の関係を評価した。単一マーカーのエッジオリエンティングの検定にはcandidate pleiotropic anchor（CPA）モデルを用い、複数マーカーの検定にはorthogonal causal anchor（OCA）モデルを用いた。尤度に基づくCPAスコアは、選択したモデルが代替モデルよりも高い尤度をもたらすかどうかを評価した。ソフトウェアが示唆するように、我々は0.8の閾値を使用した。これは、原因モデルのモデル尤度スコアが100.8 = 6.3倍、次善のモデルのそれよりも高いことを意味する。OCAスコアについては、提案されたように0.3の閾値を使用した。これは、原因モデルのモデル尤度スコアが100.3＝次善モデルの2倍高いことを意味する。
局所構造方程式モデルを構築し、エッジ指向スコアを得るために、修正NEOが用いられた。直交因果アンカー(LEO.NB.OCA) (A → B) > 0.3および候補多動性アンカー(LEO.NB.CPA) (A → B) > 0.8は、制御方向がAからBであることを示した。
メタゲノムデータの品質管理、分類学的存在量の計算、機能プロファイルの計算
シークエンスリードの品質管理は以下のように行った。
80
パイプラインの実装はhttps://github.com/jiezhuye/cOMG。簡単に説明すると、アダプターのトリミング／フィルタリングはBGISEQ-500シーケンスプラットフォームによって自動的に処理された。低品質の未処理配列は、overall accuracy (OA)コントロールによってフィルターおよびトリミングされた。 未処理配列は、overall accuracy (OA)コントロール戦略によって品質フィルターおよびトリミングされた。
80
OAs1 (-Qsys = 33, -minLen = 30, -Scut = 0.9, -Qcut = 0.8)を用いた。その後、高品質リードをマウス参照ゲノムGRCm39(Genebank assembly accession: GCF_000001635.27)にデフォルトパラメータでbowtie2によりアライメントした。分類学的プロファイルはMetaPhlAn3で計算した。
82
(デフォルトパラメータ)を用いて計算した。10%以上の出現率を持つ分類群はさらなる解析のために残し、97種を含むフィルターテーブルを得た。機能プロファイリングはHUMAnN2
66
をデフォルトパラメーターで使用した。ヒトメタゲノムデータは、メタゲノム連鎖群（MLG）法を用いて処理した。9.9M遺伝子セットに基づくMLGプロファイルの詳細は、記載されているように実施した。
5
簡単に説明すると、多くのサンプルで同じ種由来の遺伝子が共変化する傾向があることに基づいて、遺伝子をサブクラスターにクラスタリングした。次に、このMLGからの遺伝子の相対存在量値を用いて、全サンプルにおけるMLGの相対存在量を推定した。
7α-デヒドロキシル化経路の機能解析
微生物の機能とLCAとの関連性を調べるために、7α-デヒドロキシル化経路の8つのbai遺伝子について隠れマルコフ連鎖モデル（HMM）を構築した。HMMは、ClustalW2で作成した多重配列アラインメントに基づいて構築した。
83
HMMは、それぞれの参照配列とHMMsearchを用いて同定された近縁のホモログを含む、デフォルトパラメータでClustalW2により生成された多重配列アラインメントに基づいて構築された。
84
すべての参照遺伝子配列は、https://www.pathofunctions.com。バイのスクリーニングは、phmmer (v. 3.1b2)を用いて、MetaPhlAn3プロファイルに示されたダウンロードゲノム（10%以上の出現分類群）に対して参照配列をマッピングすることにより行った。phmmerから抽出されたスコアは、Rパッケージpheatmapを用いてマウス分類群に対してプロットされた。ShortBRED
70
を使用し、冗長性を除去した後、上記のリファレンスを使用して遺伝子のRPKMアバンダンスを得た。機能グループの存在量は前述のように計算した。
85
簡単に説明すると、Rの'hclust'関数のWardアルゴリズムを用いて、サンプル間の共分散存在量（ピアソン相関）に基づいて遺伝子をクラスタリングした。統計解析のために、選択された遺伝子クラスター内の遺伝子を各グループ内で合計するか、全体解析のためにすべてを合計した。
マイクロバイオーム組成解析
組成効果を除去するために、R（基本関数、cmdscale）を用いてAitchison距離に基づく多次元スケーリングを属レベルで行った。Aitchison距離は、Rパッケージのcompositions（clr関数）による相対存在量プロファイルの中心対数比変換に基づくユークリッド距離である。PERMANOVA検定は、Rパッケージvegan（adonis関数、9999回の並べ替え）を用いて、ベースラインと試験終了時のグループの属証明（Aitchison距離）間で実施した。FDR<0.05で治療群と対照群の間でポストホック合成を行った。介入中のマイクロバイオームの発達を検出するために、ディリクレ多項混合（DMM）モデリングを適用した。DMMは微生物群集構造に基づいてサンプルをビン化した。
69
介入-2週から18週までの全サンプルが含まれ、種のプロファイルは9つのクラスターを形成した（最低ラプラス近似に基づく）。
脂質関連分類群と治療関連分類群の同定
代謝パラメータ（LDL、HDL、TG、CHOLなど）のレベルと分類群の存在量との間の単回帰を用いて、「脂質関連」分類群を定義した。代謝パラメータは最後の時点でのみ測定されたため、最後の時点の分類群プロファイルも使用した。
回帰モデルの形式
Metabolicparameter∼β(taxaabundance).

各分類群のシフティングについて、処理効果の2つの指標を計算した。1つは最終時点における群間の存在量の差である。また、Apoe-/-対照群を参照群とし、モデルを使って処理に対する回帰を行った：
Taxa∼β(treatment).

分類群の成長率。各マウスについて、治療、介入月数、ランダム切片を制御し、介入月数と治療との交互作用から分類群数を予測する混合効果線形モデル（nlmeパッケージのlme関数）を用いて、成長率に対する生菌群とApoe-/-対照群の効果の比較を検定した。Benjamini-Hochbergで調整したp値を報告する。
モデル
Taxa∼β1(treatment)+β2(monthsinintervention)+β3(treatment:monthsinintervention).

同じモデルを機能レベルにも適用し、治療間のパスウェイシフトを決定した。
血漿中代謝物の特徴と腸内細菌叢のメンバーとの間の共分散
血漿中代謝物のレベル（LCAなど）と分類群の存在量との間の単回帰を使用して、代謝物と分類群との関連を明らかにした。血漿中代謝物は最後の時点でのみ測定されたため、最後の時点の分類群プロファイルのみが使用された。
定量および統計解析
統計解析はPrism version 7.0（GraphPad Software; San Diego, CA）を用いて行った。データは平均値±SDで示した。正規分布のデータによる2群間の比較には両側スチューデントのt検定を用い、正規分布でないデータにはマン・ホイットニーのU検定を用いた。p < 0.05の値を統計的有意性を示すとみなした。
データとコードの入手可能性

ACVDコホート（Acvd, n = 218; control, n = 186）の公開メタゲノムショットガンシーケンスデータは、European Bioinformatics Institute（EBI）のデータベースにアクセッションコードERP023788で寄託されている。大規模健常人コホートの公開メタゲノムショットガンシークエンスデータは、CNSA (https://db.cngb.org/cnsa/) of (CNGB) databaseにアクセッションコードCNP0000426, CNP0000289で掲載されている。
71
,
72
本研究の全サンプルのメタゲノムシークエンスデータは、(CNGB)データベースのCNSA (https://db.cngb.org/cnsa/)にアクセッションコードCNP0002026で寄託されている。アクセッション番号とDOIはkey resources tableに記載されている。

すべてのオリジナルコードはGitHub (https://github.com/xxx)に寄託されており、リクエストに応じて利用可能である。

本論文で報告されたデータを再分析するために必要な追加情報は、要求があれば主担当者から入手可能である。
謝辞
本研究は、中国国家自然科学基金（第81872934号、第81673514号［研究代表者：Shilong Zhong］）、広州市科学技術プログラム（第2023B03J1251号［研究代表者：Shilong Zhong］）、中国広東省重点研究開発プログラム（No. 2019B020229003 [研究代表者：Shilong Zhong]）、広東省科学技術発展プロジェクト（2019A050510025 [研究代表者：Yong Li]）、GDPH優秀若手人材プログラム（KY012021187 [研究代表者：Xiao Xiao]）。BGI-ShenzhenおよびChina National Genebank (CNGB),Shenzhenの同僚には、サンプル収集、DNA抽出、ライブラリー構築、配列決定、および議論について大変お世話になった。
著者の貢献
S.Z.は本研究の研究責任者であり、本研究を立案した。Z.J.はデータ解析を行い、原稿を執筆した。Q.Z.とY.Z.は実験を行い、原稿を執筆した。Q.W.は実験を行い、原稿を修正した。M.Q.はデータ解析を行い、原稿を修正した。D.H.、X.L.、X.T.、J.Z.、Zhu Jie、W.L.、X.X.、S.C.、Y.W.、G.G.、Shufen Zhengがデータ取得と実験を手伝った。Y.L.、Weihua Lai、H.Y.、J.W.、L.X.、J.C.、T.Z.はデータキュレーションに協力し、原稿を修正した。K.K.とH.J.はリソースを提供し、原稿を批判的に修正した。最終原稿は全著者が確認・承認した。
利害関係
著者らは、競合する金銭的利害関係はないことを宣言する。
インクルージョンと多様性
我々は、包括的で多様性のある、公平な研究実施を支持する。
補足情報
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資料S1. 図S1-S10
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表S1. 図1に関連する、KEGGモジュールに割り当てられた3つの処理種それぞれからの遺伝子数
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表S2. 図2およびS1に関連したマウスの血漿生化学、動脈硬化および心臓超音波検査
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表S3. 図2に関連したマウスの体重変化
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表S4. 図3および図S2に関連する肝臓における差次的発現遺伝子
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表S5. 図3および表S4に関連する、B群とApoe-/-対照群の間で差次的に発現した遺伝子の遺伝子セット濃縮解析
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表S6. 図3および表S4に関連する、FとApoe-/-コントロール間の発現差遺伝子の遺伝子セット濃縮解析
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表S7. 図3および表S4に関連する、RとApoe-/-コントロール間の発現差遺伝子の遺伝子セット濃縮解析
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表S8. 図3および表S4に関連する、B,F,RとApoe-/-コントロール間の発現差遺伝子の遺伝子セット濃縮解析
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表S9. 図4およびS4に関連するマウス血漿中の広範なメタボロームの要約
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表S10. 図4およびS5に関連するメタボロームと血漿生化学の関係
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表S11. 図5およびS10に関連する脂質関連分類群
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表S12. STAR法および図S10に関連する分類群と血漿中代謝産物との関係
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表S13. 図5およびS7に関連する治療関連分類群
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表S14. STAR Methodおよび図S9に関連する治療関連経路。
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    グーグル奨学生
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    摺木健一郎
    久田貴史
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    ジーグラーC.
    他
    マウス腸内細菌コレクション（miBC）は、腸内細菌叢の培養多様性と機能的可能性について宿主特異的な洞察を提供する。
    Nat. Microbiol. 2016; 1: 16131https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.131
    論文で見る
    スコープス (254)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    ナティヴィダード J.M.
    ラマス B.
    ファム H.P.
    ミシェル M.L.
    レイノー D.
    ブリドノー C．
    ダ・コスタG.
    ファン・ヒルカマ・ヴリーグJ.
    ソブラン B．
    シャミニョンC.
    他
    ビロフィラ・ワズワーシアは高脂肪食によって誘発されたマウスの代謝異常を悪化させる。
    Nat. Commun. 2018; 9: 2802https://doi.org/10.1038/s41467-018-05249-7
    論文で見る
    スコープス (241)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    デブコタ S.
    ワン Y.
    ムッシュ M.W.
    レオーネ V.
    フェールナー・ピーチ・H.
    ナディンパリ A．
    アントノプロス D.A.
    ジャブリ B．
    チャン E.B.
    食餌性脂肪誘導性タウロコール酸は、Il10-/-マウスにおいて病原体の拡大と大腸炎を促進する。
    Nature. 2012; 487: 104-108https://doi.org/10.1038/nature11225
    論文で見る
    日本
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    ペック S.C.
    デンガーK.
    バーリヒターA.
    アーウィン S.M.
    バルスカス E.P.
    シュレチェックD.
    ヒト腸内細菌Bilophila wadsworthiaによる硫化水素産生を可能にするグリシルラジカル酵素。
    Proc. Natl. Sci. USA. 2019; 116: 3171-3176https://doi.org/10.1073/pnas.1815661116
    論文で見る
    スコープス (95)
    PubMed
    Crossref
    グーグル奨学生
    田村雅彦
    星 知行
    小堀雅人
    高橋慎太郎
    冨田 淳
    西村雅彦
    西平潤一郎
    健康な高齢者の糞便微生物叢によるケルセチン代謝。
    PLoS One. 2017; 12: e0188271https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188271
    論文で見る
    スコープス (26)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    細谷慎一郎
    忽那祥子
    塩尻大介
    田村慎一郎
    井坂英明
    脇本祐史
    野本裕史
    大曲直樹
    Leuconostoc lactisおよびStaphylococcus nepalensis菌血症、日本。
    Emerg. Infect. Dis. 2020; 26: 2283-2285https://doi.org/10.3201/eid2609.191123
    論文で見る
    スコパス (5)
    パブコメ
    クロス
    グーグル奨学生
    ダレッサンドロ-ガバッツァC.N.
    小林崇
    安間貴之
    戸田真人
    キム・エイチ
    藤本英明
    畑地 修
    竹下 A.
    西濱和彦
    岡野剛。
    他。
    ブドウ球菌のプロアポトーシスペプチドによる肺線維症の急性増悪。
    Nat. Commun. 2020; 11: 1539https://doi.org/10.1038/s41467-020-15344-3
    論文で見る
    スコープス (37)
    パブコメ
    クロス
    グーグル奨学生
    チェン L.Y.
    Yu W.C.
    Huang S.H.
    Lin M.L.
    チェン T.L.
    Fung C.P.
    Liu C.Y.
    ペニシリンアレルギー患者におけるAerococcus viridans心内膜炎の治療成功。
    J. Microbiol. Immunol. Infect. 2012; 45: 158-160https://doi.org/10.1016/j.jmii.2011.09.010
    論文で見る
    スコープス (15)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    モハンB.
    ザマン K.
    アナンドN.
    タネジャ N.
    Aerococcus viridans：尿路感染症を引き起こすまれな病原体。
    J. Clin. Diagn. Res. 2017; 11: DR01-DR03https://doi.org/10.7860/JCDR/2017/23997.9229
    論文で見る
    スコープス (24)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    Jin L.
    Shi X.
    ヤン J.
    Zhao Y.
    Xue L.
    Xu L.
    Cai J.
    心血管疾患における腸内微生物とその潜在的治療応用。
    タンパク質細胞。2021; 12: 346-359https://doi.org/10.1007/s13238-020-00785-9
    記事で見る
    スコープス（47）
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    米国神経外科学会AANSより
    米国神経放射線学会 ASNR
    欧州心臓血管インターベンショナル放射線学会 CIRSE
    カナダインターベンショナルラジオロジー学会 CIRA
    神経外科学会 CNS
    欧州低侵襲神経治療学会 ESMINT
    欧州神経放射線学会 ESNR
    欧州脳卒中学会（European Stroke Organization） ESO
    心臓血管造影インターベンション学会 SCAI
    インターベンショナルラジオロジー学会 SIR
    他
    急性虚血性脳卒中の血管内治療に関する多学会コンセンサスQuality Improvement改訂コンセンサス・ステートメント。
    Int. J. Stroke. 2018; 13: 612-632https://doi.org/10.1177/1747493018778713
    論文で見る
    スコープス（606）
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    サイード A.
    フェオファノヴァE.V.
    Yu B.
    スン・W.
    ヴィラニ S.S.
    ナンビ V.
    コレシュ J．
    ギルド C.S.
    ボアウィンクル E．
    バランタイン C.M.
    Hoogeveen R.C.
    レムナント様粒子コレステロール、低比重リポ蛋白質トリグリセリド、および心血管疾患の発症。
    J. Am. Coll. Cardiol. 2018; 72: 156-169https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.04.050
    論文で見る
    スコープス (97)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    デプリンス A.
    ハースJ.T.
    Staels B.
    脂質代謝異常はNAFLDと心血管疾患を関連づける。
    Mol. Metabol. 2020; 42: 101092https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101092
    論文で見る
    スコープス(109)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    ムヌッカ E.
    リンタラ A.
    トイヴォネンR.
    Nylund M.
    ヤン B.
    タカネン A.
    ハンニネン A.
    ヴオピオJ.
    フオビネン P.
    ヤルカネン S.
    ペッカラ S.
    Faecalibacterium prausnitzii処置は、高脂肪食マウスにおいて肝の健康を改善し、脂肪組織の炎症を軽減する。
    ISME J. 2017; 11: 1667-1679https://doi.org/10.1038/ismej.2017.24
    論文で見る
    スコープス (139)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    マルティネス-セナT.
    ソルヤノワP.
    グスマンC.
    バルディビエルソ J.M.
    カステル J.V.
    ジョバー R.
    ビタミンD受容体は、ヒト肝細胞におけるグリセロ脂質およびリン脂質代謝を制御している。
    バイオモレキュールズ。2020; 10: 493https://doi.org/10.3390/biom10030493
    記事で見る
    スコパス (18)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    Wang K.
    Liao M.
    Zhou N.
    Bao L.
    Ma K.
    Zheng Z.
    Wang Y.
    Liu C.
    Wang W.
    Wang J.
    et al.
    Parabacteroides distasonisは、コハク酸と二次胆汁酸の産生を介して肥満と代謝機能不全を緩和する。
    Cell Rep. 2019; 26: 222-235.e5https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.12.028
    論文で見る
    スコープス (469)
    PubMed
    要旨
    全文
    全文PDF
    グーグル奨学生
    Duan Y.
    Zhong Y.
    Xiao H.
    Zheng C.
    Song B.
    Wang W.
    Guo Q.
    Li Y.
    Han H.
    Gao J.
    et al.
    腸内細菌叢は、高脂肪食によって誘導される肥満に対する食事性β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸（HMB）の保護効果を媒介する。
    FASEB J. 2019; 33: 10019-10033https://doi.org/10.1096/fj.201900665RR
    論文で見る
    スコープス (53)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    ニッセン S.
    シャープR.L.
    パントンL.
    ブコビッチ M.
    トラッペ S．
    フラーJr.
    ヒトにおけるβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸（HMB）補給は安全であり、心血管危険因子を減少させる可能性がある。
    J. 栄養2000; 130：1937-1945https://doi.org/10.1093/jn/130.8.1937
    記事で見る
    スコープス（147）
    PubMed
    要旨
    全文
    全文PDF
    グーグル奨学生
    ボギアッツィC.
    グロールG.
    アレン-バーコーE.
    リードG.
    ウォン・R.G.
    アーカート B.L.
    ディンチュレスク V.
    ルエッツ K.N.
    ヴェレノシ T.J.
    ピニャネリ M.
    スペンスJ.D.
    腸内細菌叢の代謝産物と動脈硬化の極限。
    アテローム性動脈硬化症。2018; 273: 91-97https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.04.015
    論文で見る
    スコープス (94)
    PubMed
    概要
    全文
    全文PDF
    グーグル奨学生
    ポエセンR.
    Claes K.
    エヴェンポエルP.
    デ・ローH.
    アウグスティンス P.
    カイパース D.
    Meijers B.
    微生物叢由来のフェニルアセチルグルタミンは、CKD患者における総死亡率および心血管疾患と関連する。
    J. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 27: 3479-3487https://doi.org/10.1681/ASN.2015121302
    論文で見る
    スコープス (112)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    ラム V.
    スー J.
    シュー A.
    グロス G.J.
    サルツマン N.H.
    ベーカーJ.E.
    腸内微生物の代謝産物はラットの心筋梗塞の重症度と関連している。
    PLoS One. 2016; 11: e0160840https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160840
    論文で見る
    スコープス (92)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    傑Z.
    Liu T.
    Peishan C.
    Mo H.
    Liju S.
    Xin T.
    Xiaohuan S.
    Fangming Y.
    Zhipeng L.
    Xing L.
    他
    ヒト口腔内細菌叢の50,000以上のメタゲノム解析によるドラフトゲノムから、新たな分類群が明らかになった。
    Genomics Proteomics Bioinformatics. 2022; 20: 246-259https://doi.org/10.1016/j.gpb.2021.05.001
    記事で見る
    スコープス (13)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    ラングミードB.
    サルツバーグ S.L.
    Bowtie 2による高速ギャップドリードアライメント。
    Nat. Methods. 2012; 9: 357-359
    論文で見る
    論文リスト
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    フランチェスコ B．
    ローレンJ.M.
    アイトール・ビー・エム
    レナード D.
    フランチェスコ A.
    サグン・M.
    アナ M．
    パオロ・M.
    マティアス S．
    アンドリューM.T.
    他
    多様な微生物群集の分類学的、機能的、株レベルのプロファイリングをbioBakery 3で統合。
    eLife. 2021; 10: e65088https://doi.org/10.7554/eLife.65088
    論文で見る
    スコープス(336)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    フランゾーザ E.A.
    マカイバーL.J.
    ラーナバードG.
    トンプソン L.R.
    シルマー M.
    ワインガートG.
    リプソン K.S.
    ナイト R．
    カポラソ J.G.
    セガタ N.
    ハッテンハワー C.
    メタゲノムとメタトランスクリプトームの種レベルでの機能プロファイリング。
    Nat. Methods. 2018; 15: 962-968https://doi.org/10.1038/s41592-018-0176-y
    論文で見る
    スコープス (761)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    ウィッカム H.
    ggplot2. シュプリンガー・チャム、2016
    https://doi.org/10.1007/978-3-319-24277-4
    論文で見る
    クロスリファレンス
    グーグル・スカラー
    アンダーソン M.J.
    Wiley StatsRef: Statistics Reference Online.
    Wiley, 2014： 1-15
    記事で見る
    グーグル・スカラー
    ホームズ I.
    ハリス K.
    クインス C.
    ディリクレ多項混合：微生物メタゲノミクスのための生成モデル。
    PLoS One. 2012; 7: e30126https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030126
    論文で見る
    論文
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    カミンスキー J.
    ギブソン M.K.
    フランゾーザ E.A.
    セガタ N.
    ダンタス G.
    ハッテンハワー C.
    ShortBREDを用いた微生物群集における高特異性標的機能プロファイリング。
    PLoS Comput. Biol. 2015; 11: e1004557https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004557
    論文で見る
    スコープス (162)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    郭 X.
    Chen F.
    Gao F.
    Li L.
    Liu K.
    You L.
    Hua C.
    Yang F.
    Liu W.
    Peng C.
    et al.
    CNSA：オミックスデータを保存するためのデータリポジトリ。
    データベース。2020; 2020https://doi.org/10.1093/database/baaa055
    記事で見る
    Scopus (139)
    クロスリファレンス
    グーグル奨学生
    チェン・F.Z.
    You L.J.
    Yang F.
    Wang L.N.
    Guo X.Q.
    Gao F.
    Hua C.
    Tan C.
    Fang L.
    Shan R.Q.
    他
    CNGBdb： China national GeneBank DataBase.
    Yi Chuan. 2020; 42: 799-809https://doi.org/10.16288/j.yczz.20-080
    論文で見る
    スコープス (143)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    Qin J.
    Li Y.
    Cai Z.
    Li S.
    Zhu J.
    Zhang F.
    Liang S.
    Zhang W.
    Guan Y.
    Shen D.
    et al.
    2型糖尿病における腸内細菌叢のメタゲノムワイド関連研究。
    Nature. 2012; 490: 55-60https://doi.org/10.1038/nature11450
    論文で見る
    日本学術振興会特別研究員
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    Li J.
    Jia H.
    Cai X.
    Zhong H.
    Feng Q.
    Sunagawa S.
    アルムガム M.
    クルティマ J.R.
    プリフティ E.
    ニールセンT.
    他。
    ヒト腸内細菌叢における参照遺伝子の統合カタログ。
    Nat. Biotechnol. 2014; 32: 834-841https://doi.org/10.1038/nbt.2942
    論文で見る
    スコープス(1221)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    He Q.
    Gao Y.
    Jie Z.
    Yu X.
    Laursen J.M.
    Xiao L.
    Li Y.
    Li L.
    Zhang F.
    Feng Q.
    et al.
    クローン病患者の腸内細菌叢を特徴づける2つの異なるメタコミュニティ。
    GigaScience. 2017; 6: 1-11https://doi.org/10.1093/gigascience/gix050
    論文で見る
    スコープス（49）
    クロス
    グーグル奨学生
    Zhang X.
    Zhang D.
    Jia H.
    Feng Q.
    Wang D.
    Liang D.
    ウー X.
    Li J.
    Tang L.
    Li Y.
    et al.
    関節リウマチでは口腔内および腸内細菌叢が障害され、治療後に一部正常化する。
    Nat. Med. 2015; 21: 895-905https://doi.org/10.1038/nm.3914
    論文で見る
    スコープス (986)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    Feng Q.
    Liang S.
    Jia H.
    Stadlmayr A.
    Tang L.
    Lan Z.
    Zhang D.
    Xia H.
    Xu X.
    Jie Z.
    et al.
    大腸腺腫-癌のシークエンスに沿った腸内細菌叢の発達。
    Nat. Commun. 2015; 6: 6528https://doi.org/10.1038/ncomms7528
    論文で見る
    スコープス (749)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    傑Z.
    Yu X.
    Liu Y.
    Sun L.
    Chen P.
    Ding Q.
    Gao Y.
    張 X.
    Yu M.
    Liu Y.
    et al.
    ベースラインの腸内細菌叢は、ダイエット誘発減量の軌道を指示する。
    胃腸病学。2021; 160: 2029-2042.e16https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.01.029
    論文で見る
    スコープス (42)
    PubMed
    概要
    全文
    全文PDF
    グーグル奨学生
    ハン M.
    ハオ L.
    Lin Y.
    Li F.
    Wang J.
    Yang H.
    Xiao L.
    Kristiansen K.
    Jia H.
    Li J.
    メタゲノム解析のための糞便サンプルの室温保存と輸送のための、手頃な価格の新規試薬。
    Microbiome. 2018; 6: 43https://doi.org/10.1186/s40168-018-0429-0
    論文で見る
    スコープス (35)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    ファン C.
    Zhong H.
    Lin Y.
    Chen B.
    Han M.
    Ren H.
    Lu H.
    Luber J.M.
    Xia M.
    Li W.
    他。
    メタゲノムシーケンス用cPASベースBGISEQ-500プラットフォームの評価。
    GigaScience. 2018; 7: 1-8https://doi.org/10.1093/gigascience/gix133
    論文で見る
    スコープス (103)
    クロスフィルム
    グーグル奨学生
    アテン J.E.
    フラーT.F.
    ルシスA.J.
    Horvath S.
    遺伝マーカーを用いて量的形質ネットワークのエッジを方向付ける：NEOソフトウェア。
    BMC Syst. Biol. 2008; 2: 34https://doi.org/10.1186/1752-0509-2-34
    記事で見る
    (115件)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    ベギーニ F．
    マカイバーL.J.
    ブランコ-ミゲスA.
    デュボアL.
    アスニカー F.
    マハルジャン S.
    メイリヤンA.
    マンギ P.
    ショルツ M.
    トーマスA.M.
    他
    bioBakery 3を用いた多様な微生物群集の分類学的、機能的、株レベルのプロファイリングの統合。
    Elife. 2021; 10: e65088https://doi.org/10.7554/eLife.65088
    論文で見る
    スコープス(336)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    ラーキン M.A.
    ブラックシールズG.
    ブラウン N.P.
    チェンナ R.
    マクゲティガン P.A.
    マクウィリアム H．
    バレンティン F．
    ウォレス I.M.
    ウィルム A．
    ロペス R．
    他。
    Clustal Wおよびclustal Xバージョン2.0。
    Bioinformatics. 2007; 23: 2947-2948https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btm404
    論文で見る
    筑波大学
    PubMed
    クロスリファレンス
    グーグル奨学生
    バイタルM.
    ルドT.
    ラス S.
    ピーパー D.H.
    シュリューターD.
    ヒト腸内における胆汁酸誘導性7α-デヒドロキシル化遺伝子を示す細菌の多様性。
    Comput. Struct. Biotechnol. j. 2019; 17: 1016-1019https://doi.org/10.1016/j.csbj.2019.07.012
    論文で見る
    スコープス (60)
    PubMed
    要旨
    全文
    全文PDF
    グーグル奨学生
    ウィルベルJ.
    ピル P.T.
    カルタル E.
    Zych K.
    カシャニ A.
    ミラネーゼ A.
    フレック J.S.
    ヴォイト A.Y.
    パレジャ A.
    ポンヌドゥライR.
    他
    糞便メタゲノムのメタ解析により、大腸癌に特異的なグローバルな微生物シグネチャーが明らかになった。
    Nat. Med. 2019; 25: 679-689https://doi.org/10.1038/s41591-019-0406-6
    論文で見る
    スコープス (471)
    PubMed
    クロス
    グーグル奨学生
    論文情報
    出版履歴
    出版 2023年5月23日
    受理 受理：2023年5月22日
    改訂版受理 2023年3月21日
    受理：2023年3月21日 2023年2月8日
    識別
    DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106960
    著作権
    © 2023 著者
    ユーザーライセンス
    クリエイティブ・コモンズ 表示 - 非商用 - 改変禁止 (CC BY-NC-ND 4.0) | ja.wikipedia.orgで無料でダウンロードできます。
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    サイエンスダイレクト
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    図表
    グラフィカルアブストラクト
    図1B. cellulosilyticus、F. prausnitzii、R. intestinalisはACVD患者で減少している。
    図2西洋食を与えたApoe-/-マウスに生きた細菌を摂取させると、血漿脂質が減少し、動脈硬化が抑制される。
    図3欧米食を与えたApoe-/-マウスに生菌を摂取させると、脂質生成経路に関与する遺伝子の発現が低下し、概日リズムに関与する遺伝子の発現が上昇する。
    図4欧米食を与えたApoe-/-マウスに生菌を投与すると、血漿中の代謝産物レベルが変化する。
    図5介入により糞便中のマイクロバイオーム組成が変化し、その変化が脂質と関連する。
    図6細菌が産生するリトコール酸が肝遺伝子発現と脂質代謝にどのような影響を及ぼすかを示す模式図
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