がん患者の血中免疫細胞パラメータに対する経口栄養介入の混合治療比較。系統的レビューおよびネットワークメタ分析

哉百名

がん患者の血中免疫細胞パラメータに対する経口栄養介入の混合治療比較。系統的レビューおよびネットワークメタ分析

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36144272/


Yufei Fang, Yining Xu, [...], and Julien S. Baker

論文情報追加

関連データ
補足資料
要旨
経口栄養介入は、免疫学的反応のバランスに影響を与える可能性のある補助的な治療アプローチとして一般的に適用されているが、エビデンスはまちまちである。本研究の目的は、がん患者における血中免疫細胞パラメータに対するさまざまな経口栄養介入の可能性を明らかにすることである。英語の査読付き学術誌に掲載され、がん患者に対するさまざまな経口栄養介入の効果を確認した無作為化対照試験をスクリーニングし、PubMed、Medline、Embase、Web of Scienceの各データベースに登録した。白血球数（WBC）、リンパ球数、CD4/CD8、好中球数をアウトカム指標として選択した。その結果、11の試験が含まれた。著者間の一致度はカッパ値で0.78に達した。β-カロテンの補給は、運動と低カロリーの健康的な食事介入の組み合わせ（リンパ球と好中球の数が第一に陽性、第二に陽性）と同様に、がん患者の血液免疫細胞パラメータに正の効果を誘導する高い可能性を持っています。単一物質による経口栄養補給は、がん患者の血中免疫細胞パラメーターにプラスの効果を与える可能性は低い（グルタミン。グルタミン：白血球とリンパ球の最終選択値0.30と0.28、オメガ3：白血球の最終選択値0.37、タンパク質：リンパ球の最終選択値0.44、亜鉛：好中球の最終選択値0.60)。結論として、がん患者によって免疫栄養療法のプログラムは異なる可能性がある。単一物質の経口栄養剤よりも混合経口栄養剤の方が優れているという過去の認識は間違っている可能性があり、経口栄養剤の選択には注意が必要である。運動との併用は、ポジティブな効果をもたらすかもしれないが、より高いレベルのエビデンスが必要である。登録番号 CLD42021286396。

キーワード：栄養、サプリメント、免疫、システマティックレビュー、ネットワークメタアナリシス

  1. はじめに
    1.1. 1.1. 根拠
    がんの主要な特徴の1つは免疫逃避であるため、免疫系の機能を監視することは、がんの治療中に重要な意味を持つ [1,2] 。近年、免疫栄養学は関連する学術界で徐々にホットスポットの1つとなってきている。栄養およびエネルギー摂取戦略が癌患者の免疫系の機能に及ぼす影響を理解することは、癌の治療および予防の両プロセスにおいて重要な価値を持ちます。このような状況下、経口栄養介入は、がん治療における一般的な治療補助プロトコルのひとつとなっています。代謝プロセスが免疫細胞の応答を制御する可能性があるため、栄養摂取、食事、エネルギー消費が、がん患者の身体の免疫機能に間接的に影響を与えるという多くの証拠が確認されています [3,4,5,6]．例えば、最近の発見では、生物活性食品に由来する微生物代謝産物もまた、宿主の免疫および代謝機能の重要な調節因子であるという評価が高まっています[7,8]。さらに、以前の研究では、担癌マウスにおいて、周期的な絶食または絶食模倣食（FMD）は、全身代謝を調節し、抗腫瘍免疫を高めることによって抗腫瘍治療の活性を高め、安全で実行可能で、血糖値および成長因子濃度の一貫した減少をもたらすことがわかった [9]．

しかしながら、免疫栄養療法は最終的に広範な腫瘍にその役割を見出したように思われるにもかかわらず、いくつかの疑問が未解決のまま残っている。これらの疑問のうち、有効な反応バイオマーカーがないことは、免疫療法の恩恵を受けることができるがん患者の割合が限られていることから、重要な問題である。これらの前提に基づき、プログラム死リガンド1（PD-L1）の発現、腫瘍変異負荷（TMB）、マイクロサテライト不安定性（MSI）の状態、腸内細菌叢、その他いくつかのバイオマーカーの役割について理解を深めることが必要である[10]。さらに、免疫療法に関する臨床試験は、薬剤、患者、デザイン、試験フェーズの条件、一貫性のない臨床結果などの点で大きく異なっている[11]。

ヒトに関して言えば、栄養治療プロトコルの重要な一部として、経口栄養介入はがん患者の免疫系機能にプラスの効果をもたらす大きな可能性を持っているだけでなく、臨床診療において非常に便利である。経口栄養介入は自宅で実施できるため、病院でしか適用できず費用もかかる経腸栄養や注射よりも安価で簡単に操作できる [12,13,14,15,16] 。経口栄養補給の適用を支持するエビデンスが提供されているものもあるが、そうでないものもある。例えば、中医学の代表的な処方である洋夏煎は、乳がんの予防・治療薬として重要視されており [17] 、乳がん細胞の増殖抑制、転移抑制、アポトーシス誘導を行い、そのメカニズムはPI3K/Akt/INF-kBシグナル伝達経路の活性化抑制に関連すると考えられています [18,19,20]．しかし、同年の Szefel のチームによる研究では、大腸がん患者における L- アルギニン補給は、サプレッサー細胞の頻度を減少させ、エフェクター CD4(+) T 細胞の頻度を増加させることによって免疫抑制を軽減するという仮説を支持しないことが証明されました。腫瘍や血液中の骨髄由来サプレッサー細胞やTリンパ球の頻度には有益ではなかった[21]。異質性の潜在的なメカニズムは、統合的な免疫応答が、食事摂取、エネルギー利用、組織機能の免疫調節への貯蔵と相関していることかもしれない[22]。同時に、多くの試験で、ヒトと動物モデルの両方で、栄養とエネルギー摂取量の変化が免疫系機能に及ぼす逆説的な結果が見出されている[23,24]。

現時点では、がん患者に対する最適な経口栄養補給プロトコルはまだ不明である。その理由は多くの観点からである。第一に、がんの種類によって大きな違いがあること [25]。第二に、ヒトの免疫系の機能は、年齢、生活習慣、疾患の重篤度、併存疾患などの多くの客観的要因に影響される可能性がある。例えば、ヒトの免疫系の機能は、年齢とともに直線的に変化するわけではありません。運動習慣のある人は、座りがちな人よりも、高強度の運動による免疫系機能のストレスがより頻繁に、かつ持続的にかかる可能性があります[26,27]。第二に、これまでに発表された研究は、主にアスリート [28]、高齢者 [29]、乳児 [30]、妊婦 [31] などの免疫代謝に注意を払う必要がある一部の特別な集団や、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、自然免疫不全などの代謝または免疫機能障害を持つ個人における栄養と免疫系の機能または状態の相関に焦点を当てている [32,33,34]．第三に、現在の試験のほとんどは、がんのリスクと死亡率に関する異なる栄養摂取と食事戦略の間の相関に焦点を当てている [35,36,37,38,39,40] 。最後になるが、試験のデザインやプロトコルが異なるために生じる異質性は、臨床実践のための曖昧で質の低い証拠となる。

エビデンスの曖昧さと異質性は、より高いエビデンスレベルでさらに包括的な統合を行う必要性を示している。エビデンスに基づく医療（EBM）の原則によれば，メタ解析を伴う登録されたシステマティックレビューは，そのエビデンスピラミッドにおいて最も高いレベルにあり，ネットワークメタ解析は2つ以上の介入を同期して比較し，異なる治療プロトコルの効果を一緒に量子化してプールし，特定の結果指標に従ってこれらのプロトコルを順位づけることが可能である．したがって、がん患者に対する異なる経口栄養補給の混合治療比較を行うには、ネットワークメタ解析を用いた新たな系統的レビューが必要である。

さらに、ネットワークメタ解析の結果は、ベイズの定理に基づく介入の順位確率を提供し、臨床的意思決定者が最適な治療プロトコルを選択するのに役立つ。厳密に言えば、ネットワークメタ解析のプロセスは、その計算が事前確率に基づいているため、よりEBMの精神に合致している[41]。

1.2. 目的
この系統的レビューの目的は、がん患者の血中免疫細胞パラメータに対するさまざまな経口栄養介入の可能性を明らかにすることである。これは、がん患者における血中免疫細胞パラメータに対するさまざまな経口栄養介入の効果を同定する初のネットワークメタ分析であり、がん患者の治療における免疫指標の制御について臨床医に高レベルの医学的証拠を提供しうるものである。一方、調整された間接的な比較は、同時に2つ以上の介入プロトコルを比較することができ、関連する臨床的な決定のために、より包括的な情報を引き出すことができます。

  1. 方法
    2.1. プロトコルと登録
    このシステマティックレビューは，医療介入ガイドラインのネットワークメタ解析を取り入れたシステマティックレビューを報告するためのPreferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) extension statement [42] に従って実施された。文献の適格性・除外基準および検索戦略は、バイアスを最小限に抑えるため、2名の著者（Yufei Fang、Yuting Zhang）が事前に提案し合意している。本レビューのPROSPERO登録番号はCRD42021286396である。

2.2. 適格性基準
2.2.1. 参加者(P)
本システマティックレビューでは、(1)18歳以上、(2)腫瘍医により全てのステージで非消化管癌と臨床診断された患者、(3)腫瘍医により全てのステージで消化管癌と臨床診断され、(4)転移性疾患を持たない患者が参加する試験を対象とした。

2.2.2. 介入試験（I）
この系統的レビューでは、実験群の参加者に経口栄養補助食品を提供する、またはエネルギー制限の食事戦略を求める試験を介入として取り上げた。含まれるすべての介入は、以下のプロトコルにしたがって再分類された。(例えば、食事時に硫酸亜鉛の経口シロップを摂取させる介入は「亜鉛」群、標準的なアミノ酸を摂取させる介入は「タンパク質」群に分類し直された。(2）患者が複数の物質を経口栄養補給している介入は「混合」群に、（3）患者が運動とエネルギー制限を組み合わせた計画に従うよう求められる介入は「ライフスタイル」群に再分類された。

また，経腸栄養剤や注射剤と経口栄養剤では吸収過程が異なるため，経腸栄養剤や注射剤は病院で行う必要があるが，経口栄養剤は自宅で行うことができることを強調する必要がある（冒頭で述べた）．臨床試験内の矛盾や異質性を最小限に抑え、臨床への応用を考慮し、経腸栄養治療および注射治療はこの系統的レビューから除外された。

2.2.3. 比較対象（C）
この系統的レビューでは、対照群の参加者に通常の食事の維持、プラセボ摂取プロトコルの実施、または単なる患者教育を行うよう求めた試験を対象とした。

2.2.4. アウトカム（O）
がん患者の臨床診療において、血中免疫細胞値は、免疫系の機能をモニターするための最も使用される指標であり、ウイルス感染、炎症、ストレス反応など多くの免疫関連疾患の診断における「ゴールデンスタンダード」であり、がん治療のプロセスにおける重要なリスク評価因子の一つである。がん治療プロセスにおいて、臨床医は定期的に患者から採血し、血中免疫細胞パラメータを評価し、評価結果に応じて治療補助プロトコルを選択したり、薬剤投与のタイミング、種類、投与量などの治療プロセスにおけるパラメータを調整する[43]。

この系統的レビューでは、白血球数（WBC）、リンパ球数、CD4とCD8の比（CD4/CD8）、好中球数をアウトカムとして選択した。ベースライン時の血液免疫細胞パラメータが臨床基準による正常範囲にあるがん患者を対象とした研究のみが含まれた。血液免疫細胞パラメータの正常範囲は、(1) WBC - 4.0 × 109/L から 10.0 × 109/L; (2) リンパ球数 - 800/mm3 から 4000/mm3; (3) CD4/CD8 - 1.4 から 2.0; (4) 好中球数 - 1800/mm3 から 6300/mm3であった。

2.2.5. 試験デザイン(S)
このシステマティックレビューでは、無作為化比較試験のみを対象とした。

2.2.6. 除外基準
以下の場合、試験は除外された。(1)注射や経腸栄養介入などの非経口栄養介入を適用している、(2)参加者が異なる種類のがんの患者である、またはがんの種類が特定されていない、(3)研究が全文なしの発表済み要約であるかデータが不足している、(4)結果指標が適格基準におけるものと一致していない。

2.3. 情報源
1990年1月から2022年5月までのPubMed，Medline，Embase，Web of Scienceの各データベースで包括的かつ再現性のある検索戦略を実施した。また，スクリーニングされたすべての臨床試験について参考文献リストを検索し，対象となる可能性のある灰色文献を特定した。対象臨床試験のデータが不十分な場合は、著者に連絡し、不足分のデータを要求した。

2.4. 検索
各データベースで使用した検索語は以下の通りである。(1) PubMed と Embase では、検索語は「((cancer) OR (tumor) [Title/Abstract]) AND ((immun*) [Title/Abstract]) AND ((randomized) OR (randomised) [Title/Abstract]) 」、 (2) Medline と Web of Science では「（AB cancer OR tumor） AND （AB randomized OR randomised） AND （AB immun*） NOT (TI design or protocol or review)」であった。データベース検索では、多くの用語が経口栄養補給を指す可能性があるため、適格な介入の検索語句は限定しなかった。

2.5. 研究の選択
介入の適格性のスクリーニングは，適格となりうるすべての研究がこのシステマティックレビューに含まれることを保証するために，要旨および全文のスクリーニングプロセスで実施された。

データベースから検索された試験は、EndNote 20（Thomson Reuters, Carlsbad, CA, USA）に取り込み、さらにスクリーニングして重複を除去した。データベースから検索した試験のタイトルには経口栄養介入に関する統一されたキーワードがなかったため，独立した2名の著者（Yining Xu，Yuting Zhang）が，検索した試験のすべてのタイトルをスクリーニングし，抄録スクリーニング前にすべての潜在的試験を同定した．

2.6. データ収集プロセス
データの抽出は、独立した著者2名（Yufei Fang、Feng Ren）が行った。

2.7. データ項目
試験の詳細をまとめ、母集団の特徴（年齢、性別、国籍、がんの種類）、介入プロトコルをその分類とともに情報収集し、対象となる試験をまとめた抽出シートに落とし込んだ。各試験のデータは、サンプルサイズ（N）、ベースラインにおける各群の各アウトカムの平均値（Mean）とその標準偏差（SD）、および各データ記録ポイントを含む独立した抽出シートに記録し、データの前処理に使用した。

2.8. ネットワークの形状
ネットワークの形状は，Aggregate Data Drug Information System（Version 1.16.8, http://drugis.org/software/addis/index, accessed on 1 July 2022）によって，あらゆる種類の介入と主要情報，例えば各ノードで表される介入の種類，辺で表される各対の介入間の直接比較，各辺上の番号で表される各比較の群，が表示できるように作成された。介入のみが調整間接比較に含まれる可能性があり、混合治療比較はネットワークメタ分析で分析されることになる。

2.9. 個別研究内のバイアスリスク
個々の研究内の偏りのリスクは、2人の独立した著者（Yining XuとYufei Fang）が、Cochrane Library Review Managerソフトウェア（Version 5.3, Wiley, Chichester, UK）のCochrane Collaboration Risk of Bias Assessment Tool［44］を適用して査定を行った。不一致が生じた場合は、独立した仲裁人（Ee-chon Teo）を招聘した。著者間の一致度は Cohen's kappa 値で表した。

高リスクの項目がなく、リスクが不明確な項目が3つ以下の研究を総合的に低リスクとし、高リスクの項目がなく、リスクが不明確な項目が3つ以上の研究を総合的に中リスクとし、高リスクの項目が1つの研究を総合的に中リスクとし、高リスクの項目が2つ以上ある研究を総合的に高リスクとした。

2.10. 総括尺度
ネットワークメタ解析の効果量は、平均差（MD）の形で示された。

一貫性モデルのもとでの結果は順位確率プロットで示した。すべての順位確率の合計は、治療上の順位内と順位上の治療内の両方で1である。さらに、データ解析のモデルが決定された後、リーグテーブルが提供され、列で定義された治療と行で定義された治療との平均差を表す結果が報告された。

無矛盾性モデルでの結果は、リーグテーブルで示された[41]。

2.11. 計画された解析方法
データの前処理と解析は、独立した 2 人の著者（Yining Xu、Feng Ren）が行った。Microsoft Office Excel (Version 16.0, Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) を用いて、臨床基準に従ってすべてのアウトカムを統一単位に移し替え、オリジナルデータの前処理を行った。このレビューでは、WBCデータは109/Lの単位に、リンパ球と好中球数は/mm3の単位に、CD4/CD8は小数点以下2桁を確保した標準的な10進数形式に転送された。

ネットワークメタ解析にはAggregate Data Drug Information Systemを、ペアワイズメタ解析にはCochrane Library Review Manager（Version 5.3, Wiley, Chichester, UK）を使用した。

臨床の現場では、ほとんどのがんの医食同源治療は、がんによって誘導される関連免疫細胞の極端な増加を防ぎ、関連免疫細胞数を正常範囲内にコントロールすることを目的としています。したがって、このレビューでは、血中免疫細胞パラメーターのWBC、リンパ球、好中球の数は少ないほど良い。同時に、CD4は主にヘルパーT細胞とサプレッサーT細胞を表し、CD8はキラーT細胞を表し、通常がんはCD4/CD8を低下させるので、このレビューでは、CD4/CD8が高いほど良いということになります。

2.12. 非整合性の評価
ランダム効果標準偏差は一貫性モデルと不整合性モデルの両方で計算され、介入内で不整合があるかどうかを識別するために互いに比較された。介入構造に閉ループがあった場合、エビデンスの矛盾を評価する必要がある。さらに、結果の解釈は容易であるが、分割するノードごとに別々のモデルを実行する必要がある。ノード分割分析は、ネットワークメタ分析における矛盾を評価する代替手法であり、特定のノード（分割ノード）に関する直接エビデンスと間接エビデンスが一致するかどうかを評価するものである [45] 。

介入構造に閉ループも分割ノードもなく、整合性モデルと不整合性モデルのランダムエフェクト標準偏差が同一であるか、ノード分割分析でそれぞれのベイズp値を計算しても統計的に有意ではない（p＞0.05）ことを検証することで同定した不一致が判断できる場合は整合性モデルを使用した。そうでない場合は、不整合モデルを適用すべきである[41]。

2.13. 研究間のバイアスのリスク
研究間の偏りリスクは、Cochrane Library Review Managerソフトウェア（Version 5.3, Wiley, Chichester, UK）でCochrane Collaboration Risk of Bias Assessment Tool [44] を適用し、独立した2人の著者（Yining Xu, Yufei Fang）によって評価された。

2.14. 追加解析
Confidence in Network Meta-Analysis（CINeMAhttps://cinema.ispm.unibe.ch、2022年7月1日評価）を用いて、ネットワークメタ解析から得られた知見の信頼性を評価し、報告バイアスを評価した。CINeMAの方法研究によると、「研究内バイアス」の項目が「Major concern」であれば、信頼度を1段階下げるべきである。他の項目が「Some concern」であれば、信頼度は1段階、「Major concern」であれば、信頼度は2段階下がることになる[46,47]。

要約のバイアスリスク評価は「平均RoB」とし、各バイアスレベルの研究の寄与率に応じて、各相対効果推定値に加重平均スコアを適用することとした。例えば、バイアスリスクが低い（任意にスコア1）、中程度（スコア2）、高い（スコア3）の直接比較の研究は、寄与率が40％、25％、35％となり、バイアスリスクの合計スコアは、0.40×1＋0.25×2＋0.35×3＝1.95、これを丸めると2になり「Some concerns」となる［46，47］。

  1. 結果
    3.1. 試験の選択
    11の試験が最終的な解析に含まれた[48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58]。同定作業は図1のようなフロー図によって示された。

図1
図1
PRISMA 2009 の検索と研究選択のフロー図。
このレビューに含まれる介入は、「アルギニン」、「β-カロテン」、「グルタミン」、「オメガ3」、「タンパク質」、「亜鉛」、「混合」、「ライフスタイル」、「コントロール」の9つのカテゴリーであった。対象となったすべての試験の情報を表1に示す。すべての元データは補足ファイルに記載されている。

表1
表1
試験の特徴
3.2. ネットワーク構造の提示
白血球のネットワークメタ分析では8つの介入、リンパ球のネットワークメタ分析では7つの介入、CD4/CD8のネットワークメタ分析では4つの介入、そして好中球のネットワークメタ分析では3つの介入が存在した。ネットワークの形状はあらゆる種類の治療を表示し、各ノードで表される治療の種類、介入の各対の間の利用可能な直接比較（これは線で表される）、および各試験の群（これは端の数字で表される）などの重要な情報を提供している。介入のネットワーク形状はFigure 2に示されている。WBC、リンパ球数、CD4/CD8、好中球数のアウトカム指標には閉ループが存在しないことがわかる。したがって、一貫性モデルか無矛盾性モデルかを判断するために必要なのは、アウトカム指標の各結果におけるランダムエフェクト標準偏差の比較のみであった。

図2
図2
介入のネットワーク幾何学：（a）WBCs、（b）リンパ球数、（c）CD4/CD8、（d）好中球数。
3.3. 研究の特徴
対象研究の特徴を表 1 に示す。

3.4. 研究内バイアスのリスク
すべての項目でコンセンサスが得られ、カッパ値は 0.78 であった。偏りリスクの評価結果を図3に示す。バイアスリスクが高かったのは2試験、バイアスリスクが中程度だったのは7試験、バイアスリスクが低かったのは2試験であったことがわかる。(1)パフォーマンスバイアス（被験者や担当者の盲検化）のリスクは中程度（2試験で高く、4試験で不明）、(2)検出バイアス（結果評価者の盲検化）のリスクは高い（9試験で高く、1試験で不明）であった。(3)消耗バイアス（アウトカムデータの不完全）のリスクは低い（全試験で低い）、(4)選択バイアス（ランダム配列作成と割付隠蔽）のリスクは低い（全試験で低い）、(5)報告バイアス（アウトカムの選択的報告）のリスクは低い（全試験で低い）、であった。

図3
図3
バイアスリスクの評価結果。(a) バイアスリスクの概要 [48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58]; (b) リスクオブバイアスグラフ。
3.5. 個別研究の結果
個々の研究の結果をまとめて表 2 に示す。

表2
表2
個別研究の結果
3.6. 結果の統合
表3はネットワーク形状のリーグテーブル、表4と図4は対策と確率のランキングを示したものである。注目すべきは、CD4/CD8の確率順位図では、図4cのように、ランクNが最も悪く、ランク1が最も良いのに対し、WBC、リンパ球、好中球のものでは、ランクNが最も良く、ランク1が最も悪くなっている点であろう。

図4図4
図4図4
測定値と確率の順位：（a）WBC、（b）リンパ球数、（c）CD4/CD8、（d）好中球数。
表3
表3
ネットワーク形状のリーグテーブル。
表4
表4
対策と確率のランキング。
β-カロチン補給は、白血球に対する最良の介入である確率が0.55、CD4/CD8に対する最良の介入である確率が0.59、リンパ球に対するサブベストの介入である確率が0.27であることが分かる。ライフスタイルの変更とは、1日のカロリー摂取量をエネルギー必要量より600kcal少なくし、さらに監視下での運動セッションを追加することを指し、リンパ球については0.36の確率で最良の介入となり、好中球数については0.68の確率で最良の介入であった。

3.7. 矛盾の説明
各アウトカム指標について、整合性モデル、不整合性モデルともにランダム効果標準偏差の計算結果を、平均値とその95％信頼区間の形で表5に示す。その結果、各アウトカム指標のネットワーク構造における整合性モデルのランダムエフェクト標準偏差と不整合性モデルのランダムエフェクト標準偏差はよく一致した（p>0.05）。これは、整合性モデルによる分析の妥当性が高いことを意味している。

表5
表5
ランダム効果による標準偏差の計算結果。
3.8. 追加解析の結果
表 6 は CINeMA で行った信頼性評価の結果である。表6によると、グルタミンとタンパク質の混合比較、β-カロテンとグルタミンの間接比較を除き、がん患者の血中白血球（WBC）に対する効果では、対照治療とグルタミン、対照治療とタンパク質、グルタミンとライフスタイルの変化、グルタミンと混合補給プロトコル、グルタミンとオメガ3、グルタミンと亜鉛はすべて信頼度評価が低く、その他の間接証拠と混合証拠はすべて信頼度が非常に低いという結果になりました。

表6
表6
信頼度評価の結果
4. 考察
4.1. エビデンスのまとめ
この系統的レビューの目的は、がん患者における血中免疫細胞パラメータに対するさまざまな経口栄養介入の可能性を明らかにすることであった。主な知見は以下の通りである。第一に、ネットワークメタ解析の結果によると、がん患者において、効果量を考慮しない場合、β-カロテンの摂取は血液免疫細胞パラメータにプラスの効果をもたらす可能性が最も高い補充プロトコルと思われ、一方、ライフスタイルの変化（1日の摂取カロリーが低く、監視下の追加運動セッション）は、血液免疫細胞パラメータにプラスの効果をもたらす可能性がある別のプロトコルであるように思われる。第二に、グルタミン、タンパク質（またはアミノ酸）、亜鉛、混合物質など、他の経口栄養補給プロトコルは、期待されたほどの効果はなかったようである。第三に、効果の大きさは非常に小さいものから統計的に重要でないものまであったが、一組のメタアナリシスの全体的な結果は、通常の食事、プラセボ摂取プロトコル、患者教育といった対照群に用いられた介入よりも経口栄養介入の優位性を支持するものであった。最後に、患者の国籍の違いは、血液免疫細胞パラメータに対する経口栄養介入の効果に影響を及ぼす可能性がある。

これらの結果の一部は、いくつかの過去の試験で示されたものと一致する。まず、ペアワイズメタ解析の結果によると、経口栄養補給はがん患者の血液免疫細胞パラメータに対して、統計的に重要ではないものの、わずかながら正の効果を示した。この知見は、化学放射線療法を受けている頭頸部がん患者の治療に対する耐性、栄養状態、および免疫機能に対するグルタミン、アルギニン、およびオメガ3の補給の効果を評価した系統的レビューの結果と一致し、グルタミン補給は粘膜炎のリスクを大幅に低減できると主張している [59]。次に、このシステマティックレビューのネットワークメタ解析の結果、免疫細胞パラメータの極端な上昇を防ぐ上で、β-カロテン補給プロトコルの高い可能性が確認された（WBCとCD4/CD8で1位陽性、リンパ球数で2位陽性）。過去の試験でも、このシステマティックレビューと同様の結果を示したものがあります。例えば、2016年に発表された研究では、β-カロテンは脾臓細胞やマクロファージの活性化によるTh1サイトカインの産生を通じて、免疫強化効果を発揮する可能性があると主張されています[60]。銅製錬業に従事する労働者を参加者とする研究では、β-カロテンの予防的な使用は、参加者の免疫学的パラメータの負の変化を防ぐことができることがわかった［61］；そして2010年の無作為二重盲検比較試験では、β-カロテンを含む母親の補給は、特定の方法で新生児の免疫発達に影響を与えることが示された［62］。第三に、このレビューのもう一つの重要な発見は、「ライフスタイル」の分類に割り当てられた、身体運動と低カロリーの健康食の組み合わせが、がん患者の免疫細胞のパラメーターにプラスの効果をもたらす大きな可能性であることです。2004年に行われた動物モデルの研究では、エネルギー制限によって太りすぎのラットの損なわれた免疫反応を回復できることが実証され [23]、1994年の別の動物試験では、エネルギー制限によって免疫性血小板減少性紫斑病の予防と回復、マウスの寿命の延長が認められた [63]。1998年に発表された重要なヒトの研究では、エネルギー制限は、マイトジェン刺激リンパ球の増殖の有意な減少と関連していたが、ナチュラルキラー細胞の活性、単球と顆粒球の貪食と酸化バースト、上気道感染症の症状には変化がなかったと主張している [24]．2008年に発表されたナラティブレビューでは、がんの治療過程における身体運動およびエネルギー制限の役割を支持し、いくつかの重要な生物学的メカニズムが、インスリン抵抗性および耐糖能低下、成長ホルモン/IGF-I軸の活性化の増加、性ステロイド合成および/またはバイオアベイラビリティにおける変化、アディポカインおよびサイトカインの効果による低悪性度慢性炎症などの栄養、身体活動およびがんの間に重要な代謝的関連を提供していたことが示されている [64]。最後に、一組のメタアナリシスにより、経口栄養介入は、通常の食事、プラセボ摂取プロトコル、および患者教育に対して、患者の国籍または治療プロトコルの違いに起因すると考えられる異質性で、わずかで重要でない優位性を有することが分かった [65、66、67、68]。

しかし、いくつかの過去の試験やレビューでは、異なる見解が示されている。例えば、2014年に発表された研究では、食道がん手術を受けている患者における免疫栄養のルーチン使用を推奨する証拠はまだ不十分であると主張し [69] 、2014年に発表されたレビューでは、免疫栄養に関する合意を確立するための栄養不良泌尿器科研究コホートの証拠は十分ではなく、免疫栄養の役割はよりよく比較された有効試験またはランダム化試験が行われるまで膀胱がん患者では調査中と見なされるべきと宣言されている [70] 。ランダム化比較試験を含む2006年に発表された別の系統的レビューでは、がんまたは前浸潤性病変の患者に対する栄養介入の効果が調査され、質の高い試験の数が限られているため、がん患者による食事の修正が生存を改善し、疾患の予後に利益をもたらすという証拠はないことが実証されている [71] 。さらに、がん患者におけるβ-カロテンの適用を支持するエビデンスはまだ弱い。Dunstanのチームのランダム化比較試験では、β-カロテンの補給は、アレルギー成人における抗酸化状態と免疫反応に影響しないことが確認され [72] 、2000年に行われたランダム化プロスペクティブ研究では、β-カロテンはNK細胞の細胞毒性を高めるだけで、T細胞サブセットの表現型発現には影響しないことがわかった [73]。さらに、エネルギー制限と血液免疫細胞パラメーターの改善との因果関係はまだ不明であるため、この結果の解釈には注意が必要である。一方、がん患者では栄養不良がよく報告されている。一方、エネルギー不足を生じさせる方法は様々であり、エネルギーバランス方程式の仮説も多種多様である。したがって、がん患者の経口栄養治療の過程でエネルギー制限戦略を適用することを計画する際には注意が必要である。さらに、いくつかの過去の試験では、特定の経口栄養補助食品によって提供される肯定的な効果を実証しているため、この観点からの証拠も曖昧である。2021年に終了した動物試験では、食事のパルミチン酸がマウスの口腔がんおよびメラノーマの転移を促進すると主張した；短期間のパーム油を多く含む食事を与えたマウスからの腫瘍、または試験管内でPAに短期間暴露した腫瘍細胞は、連続的に移植した後でも高い転移を維持した [74] 。システマティックレビューとメタアナリシスでは、非経口オメガ3脂肪酸補給は消化器癌患者に有益であり、術後の免疫機能の改善と満足な臨床転帰を伴うことが示唆されている [75]。

さらに注目すべきは、β-カロテンをめぐる論争が、免疫系の機能に対する効果に限定されていないことである。冒頭で述べたように、がん治療に関しては、臨床の現場では死亡率や罹患率といった安全性の指標に関心が集まっている。しかし、いくつかの先行研究の結果から、がん患者に対するβ-カロテンの安全性に懸念が持たれています。例えば、2006年にBairatiのチームが行った無作為化試験では、α-トコフェロールとβ-カロテンを補給した頭頸部がん患者の死亡率が上昇することが明らかになった[76]。同様の結果は、より広い集団を参加者としたシステマティックレビューでも報告された。2012年に発表されたコクラン系統的レビューでは、成人269,707人を対象に、死亡率予防のための抗酸化サプリメントの有益性と有害性を評価し、エタカロテンは死亡率を高めるようで、医薬品として考慮し、販売前に十分な評価を受けるべきと主張している[77]。さらに、Bjelakovicのチームは、2012年のコクラン系統的レビューに基づいて、メタ解析、メタ回帰、試験逐次解析を用いて、バイアスリスクの低い一次予防と二次予防の無作為化臨床試験において、β-カロテンの異なる用量が死亡率に影響するかを評価し、β-カロテンと死亡率の関連性を検証した。最終的に、Bjelakovicのチームは、1日の推奨摂取量を超える量のβ-カロテンは、死亡率を有意に増加させるようだと結論づけた[78]。上記のすべての情報を考慮すると、β-カロテンの補給は癌患者の免疫代謝を改善する可能性があるが、死亡率が著しく高くなる可能性がある。試験間の異質性は、その異なる介入プロトコルと参加者の異なる集団から来るかもしれない。例えば、人体におけるβ-カロテンの機能に関する詳細な生理学的メカニズムは、まだ解明されていない。2000年に発表された横断研究では、健康な高齢者において、血漿β-カロテンはインフルエンザワクチンに対する免疫反応との関連性を欠いていると主張した [79]。しかし、非喫煙者の成人男性を対象とした二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究では、β-カロテンの食事補充後、β-カロテンの血漿レベルと主要組織適合性複合体クラスII分子HLA-DRを発現する単球のパーセンテージに有意な増加があることが明らかにされた。接着分子である細胞間接着分子-1、白血球機能関連抗原-3、および血中単球の生体外TNF-α分泌量が有意に増加した[80]。このレビューに含まれるβ-カロテン補給に関連するすべての試験はシングルアームであり、その結果は統計的に有意ではなかったことを考慮すると、β-カロテンの効果を明らかにし、そのメカニズムを説明し、異なる摂取プロトコルを比較して最良のガイドラインを提供するために、今後より質の高い研究が必要である。患者集団に関しては、ペアワイズメタ解析におけるサブグループ解析の結果、サブグループ間のI2が全体効果内のI2よりも大きいことから、国籍が異質性の原因のひとつとなる可能性があることが確認された。また、国籍に起因する異質性は、主に東アジアからの参加者を含む試験の欠如によって誘発された出版バイアスの可能性を示唆した。

要約すると、がん患者に対する経口栄養介入は複雑な問題である。このレビューおよびその他の以前の試験では、がん患者の免疫細胞パラメータに対する経口栄養補給プロトコルの有意なプラスの効果を検証できなかったものの、このレビューの結果は、2つの主な長所により依然として将来の研究に対して重要な啓発を提供することが可能である。一方、ベイズアプローチに基づくネットワークメタ解析は、経口栄養補給ががん患者にプラスの効果をもたらすに違いないという先入観を避け、生活様式の介入および全体的なエネルギー摂取量の制御の重要性を無視してはならないことを示した。一方、ペアワイズメタ解析におけるサブグループ解析および出版バイアス評価の結果から、さらなる試験は、経口栄養補給の異なる効果を明らかにするために、異なる人種または国籍のがん患者の比較に焦点を当てるべきであることが示唆された。

4.2. 制限事項
まず、このレビューのメタアナリシスには、死亡率、病的状態、または栄養不良や免疫学的ストレス反応などの有害事象などの臨床転帰が含まれていない [81,82,83] 。また、臨床的転帰の代わりに代替転帰指標、特に臨床現場において信頼性の低い代用指標が適用され、新しい治療プロトコルを評価する際に潜在的な危険性を引き起こしていることも無視できない。理想的な主要転帰は、患者のQOLや病気の経過に関連したものであるべきで、サロゲートと臨床転帰の間に有意な相関があっても、サロゲート転帰で観察された介入の有益な効果が臨床転帰でも同じであるとは明確に言い切れないのである。

第二に、がん治療における血液免疫細胞パラメータのモニタリングは通常連続的であるため、ベースラインと各エンドポイントで測定された結果は現在の状態を表すだけである可能性がある [75]。残念ながら、これらの比較に含まれる研究数が少ないため、CD4/CD8や好中球数などの一部の結果指標の比較における出版バイアスは定量的に評価できず、CD4/CD8と好中球数に関する証拠の信頼性も不明であった。

第三に、性別、腫瘍の種類、治療法、病期などの点で研究間のばらつきが大きく、ある種の介入を代表する研究の数が非常に少なかったことである。さらに、腫瘍の種類が異なれば、転帰や結果にも影響が出る。例えば、栄養の吸収を阻害する可能性のある大腸がんなどの消化管がんは、経腸栄養レジメンから最大の免疫栄養サポートを得られる可能性がある [84,85,86] 。

最後に、参加者の適格基準において、人種および国籍は限定されなかった。しかしながら、人種が異なると、さまざまな種類のがんのリスク、栄養ニーズ、食習慣が異なる。関連する質の高いエビデンスが不足している。

4.3. 結論
血中免疫細胞パラメータの変化によると、がん患者によって免疫栄養療法のプログラムが異なる可能性があることが推論される。さらに、混合経口栄養補助食品は単一物質の経口栄養補助食品よりも優れているという過去の認識は、少なくともこのレビューにおける数学的観点からは誤りである可能性がある。したがって、経口栄養補給の選択には慎重を期す必要がある。最後に、身体運動の併用はがん患者の免疫機能に良い影響を与える可能性があり、今後、より関連性の高い質の高い研究を実施する必要がある。

補足資料
以下は、https://www.mdpi.com/article/10.3390/metabo12090868/s1、すべての元データは、追加ファイルに記載されています。

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資金提供に関する声明
本研究は、浙江省医療保健科学技術計画プロジェクト（No.2018KY710）、寧波市公共福祉科学技術計画プロジェクト（No. 2019C50095）、保健青年技術人材育成特別基金プロジェクト（2020SWSQNGG-01）、寧波医療科学技術計画（2020Y14）、寧波大学医学部付属若手育成基金プロジェクト（FYQM-KY-202003）、寧波大学人間生体力学研究所公開基金プロジェクト（CJ-HBIO202112）、寧波大学 K.C. Wong Magna Fundの支援を受けている。

執筆協力
構想、Y.F.およびF.R.、方法論、Y.F.、Y.Z.およびF.R.、形式分析、Y.X.、F.R.、 J.S.B., Y.Z. and Y.F., investigation, Y.X., Y.Z. and F.R., resources, Y.Z.., F.R., J.S.B. and Y.F.; data curation, Y.X., Y.Z. and Y.F.; funding acquisition, J.S.B. and F.R. 全著者がこの原稿の公開版を読み、同意しています。

利益相反
著者らは利益相反を宣言していない。

脚注
出版社からのコメント：MDPIは出版された地図や機関所属の管轄権の主張に関して中立的な立場をとっています。

記事情報
Metabolites. 2022 Sep; 12(9): 868.
オンライン公開 2022 Sep 15. doi: 10.3390/metabo12090868
PMCID: PMC9501584
PMID: 36144272
Yufei Fang,1 Yining Xu,2 Yuting Zhang,2 Feng Ren,2,* and Julien S. Baker3
Anand Thirupathi、Academic Editor、Yaodong Gu、Academic Editor、Elena Planells、Academic Editor
1中国科学院大学華美病院，寧波315010，中国
2寧波大学スポーツ科学学部、寧波、315211、中国
3香港バプティスト大学スポーツ体育学部，香港 999077，China
*Correspondence: ten.haey@bngnefner
Received 2022 Aug 6; Accepted 2022 Sep 11.
Copyright © 2022 by the authors.
ライセンシー：MDPI, Basel, Switzerland. この記事は、クリエイティブ・コモンズ表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条件に基づいて配布されるオープンアクセス記事です。
Metabolitesの記事は、Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)の提供でここに提供されます。
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