脳のぼんやり感、ガス、腹部膨満感：SIBO、プロバイオティクス、代謝性アシドーシスの関連性

哉百名

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Clin Transl Gastroenterol. 2018 Jun; 9(6)： 162. オンライン公開 2018 Jun 19. doi: 10.1038/s41424-018-0030-7
PMCID：PMC6006167PMID：29915215
脳のぼんやり感、ガス、腹部膨満感：SIBO、プロバイオティクス、代謝性アシドーシスの関連性

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6006167/

Satish S. C. Rao（MD、PhD、FRCP（LON））、Abdul Rehman（MD）、Siegfried Yu（MD）、Nicole Martinez de Andino（ARNP）。
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要旨
背景
D-乳酸アシドーシスは、脳霧（BF）とD-乳酸の上昇を特徴とし、短腸症候群で起こる。腸が無傷で、原因不明のガスや腹部膨満感がある患者に起こるかどうかは不明である。我々は、BF、ガスおよび腹部膨満感がD-乳酸アシドーシスおよび小腸細菌過剰増殖（SIBO）と関連するかどうかを明らかにすることを目的とした。

調査方法
ガス、腹部膨満感、BF、無傷の腸、内視鏡検査およびX線検査陰性の患者と、BFのない患者を評価した。SIBOはブドウ糖呼気試験（GBT）と十二指腸吸引/培養で評価した。代謝評価には、尿中D-乳酸、血中L-乳酸、アンモニア値を用いた。腸症状および消化管通過が評価された。

結果
BF患者30人とBFでない患者8人が評価された。腹部膨満感、疼痛、膨満感、ガスが最も重篤な症状であり、その有病率は群間で同様であった。BF群では全員がプロバイオティクスを摂取していた。SIBOはBF群で非BF群より多かった（68対28％、p=0.05）。D-乳酸アシドーシスはBF群で非BF群より多かった（77 vs. 25％、p = 0.006）。BFは20/30例（66％）で再現された。消化管通過はBF患者10/30例（33％）、非BF患者2/8例（25％）で遅かった。その他の代謝検査は異常なし。プロバイオティクスの中止と抗生物質の投与により、BFは消失し、胃腸症状は23/30例（77％）で有意に改善した（p = 0.005）。

結論
短腸のないコホートにおいて、プロバイオティクスの使用、SIBO、およびD-乳酸アシドーシスに関連すると考えられる、BF、ガス、腹部膨満の症候群について記述した。BF患者では、SIBOおよびD-乳酸アシドーシスの有病率が高かった。症状は抗生物質の投与とプロバイオティクスの中止で改善した。臨床医はこの病態を認識し治療すべきである。

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はじめに
腹部膨満感、ガス、腹部膨張は一般的な消化器症状であり、炭水化物不耐症や小腸内細菌過剰増殖症（SIBO）1など多くの疾患によって引き起こされる。脳内霧（BF）とは、精神錯乱、判断力の低下、短期記憶力の低下、集中力の低下からなる一連の症状のことで、一過性で障害が残ることが多い。以前、短腸症候群2,3患者において、不明瞭な言語や歩行障害とともに同様の症状が報告されている。これらの患者では、血清中のD-乳酸濃度が上昇し、代謝性アシドーシスが認められた。また、姿勢起立性頻脈症候群4,5を含む他の慢性疾患と関連して、脳がぼんやりしていることが報告されている。近年、プロバイオティクスの使用がD-乳酸アシドーシスの産生に関与していることが、短腸症候群患者とプロバイオティクス含有粉ミルクを与えられた乳児の生後2週間の両方で指摘されている6,7。通常、D-乳酸アシドーシスは、摂取された炭水化物が腸内の乳酸菌やビフィズス菌などのD-乳酸産生菌によって発酵されることによって引き起こされる2,3。

予備報告では、原因不明の腹部膨満感とBFの両方を呈し、プロバイオティクスを摂取していた7人の患者について述べた8。腹部膨満感、腹部膨張、ガス、D-乳酸アシドーシス、小腸内細菌過剰増殖（SIBO）とプロバイオティクスの使用との間に関連があるかどうかは不明である。われわれは、特にD-乳酸産生菌による小腸内細菌過剰増殖（SIBO）が、BF、ガス、腹部膨満感、神経認知症状の症候群を引き起こすかどうかを検討した。

われわれの目的は、原因不明のBF、腹部膨満感、ガスを有する連続した一連の患者について、十二指腸吸引と培養、ブドウ糖呼気試験（GBT）の両方を用いてSIBOを評価し、同時に代謝性アシドーシスを評価することであった。

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方法
我々の3次医療センターに紹介された連続成人患者を対象に、3年間にわたって前向き観察研究を行った。原因不明の腹部ガス、腹部膨満感、腹部膨満感、およびBFを呈する患者を対象とした。BFは、初診時に以下の症状のうち2つ以上が3ヵ月以上続いているものと定義した：精神錯乱、ぼんやり感、判断力の低下、短期記憶力の低下、集中力の低下。腹部症状が複数あることから、本症例はRome IIIの機能性消化管障害の分類のいずれにも明確に分類することができず、原因不明の症状として分類された。さらに、上部内視鏡検査および十二指腸生検が正常、大腸内視鏡検査および生検が正常、腹部CT画像が正常で、血液学的および生化学的プロファイルが正常である患者のみを登録した。小腸や大腸の手術歴のある患者、腸管運動障害（強皮症や偽閉塞）が知られている患者、最近（過去6週間以内）の抗生物質の使用歴のある患者、既知の神経疾患や精神神経疾患、セリアック病やヘリコバクター・ピロリ菌感染、腎不全や肝不全の既往歴のある患者は対象から除外した。また、同様の症状プロファイルを有し、組み入れ基準および除外基準を満たしたが、脳霧を認めない患者（Non-BF）のコホートも評価した。施設内審査委員会はこの研究を承認した（番号611925-2）。

すべての患者は、腹痛、腹鳴、腹部膨満感、満腹感、消化不良、吐き気、下痢、嘔吐、ガスの9つの症状を評価する有効な質問票9に記入した。各症状の頻度、強さ、持続時間を0-3点のリッカート尺度8-10で評価した。平均総スコアが算出され、ベースライン時と治療後に症状が評価された。5点以上を重症とした。全患者を6ヵ月間追跡調査した。さらに、プロバイオティクスの使用、食物の流行歴、ヨーグルトの摂取、市販薬の使用、最近の抗生物質の使用について質問した。患者には、下剤と腸の運動に影響を与える薬物（オピオイド、抗コリン薬、下痢止め）の使用を少なくとも試験の1週間前に中止するよう求めたが、他の維持療法薬は継続することが許可された。

患者は1週間以内に十二指腸吸引と培養、ブドウ糖呼気検査を受けた10-12。検査中は新たな投薬は禁止された。血液サンプルが採取され、膵臓、電解質、クレアチニン、肝生化学検査が行われた。代謝検査では、血糖値、インスリン値、アンモニア値、L-乳酸値、炭水化物負荷後の尿中D-乳酸値を評価した。消化管通過の評価には、ワイヤレス運動性カプセルテスト（SmartPill ®, Medtronic Corporation, Minneapolis, MN）が用いられ、被験者が圧力、pH、温度センサーの入ったカプセルを摂取し、5日間記録計を装着して、局所および全腸通過を評価した13,14。あるいは、放射性テクネチウム食を用いた胃排出検査と、24個の放射線不透過性マーカーが入ったカプセルを摂取し、120時間後に腹部X線検査を行う大腸通過検査を行った13,14。

十二指腸吸引と培養
一晩絶食後、上部内視鏡を最小限の送気で十二指腸遠位部に挿入した。無菌的手技を用いて、2mmの経鼻胆道カテーテル（Liguory ®, COOK Medical, Bloomington, IN, US）を内視鏡を通して遠位十二指腸に進め、3～5mlの液体を吸引し、標準的な好気性、嫌気性、および真菌培養のために微生物検査室に送った。十二指腸培養の結果、1つ以上の菌（好気性または嫌気性）がコロニー数103 CFU/ml以上で培養された場合、SIBO陽性とみなされた10,11。

ブドウ糖呼気試験（GBT）
一晩絶食後、75gのブドウ糖を250mlの水に溶かしたものを経口投与した。呼気サンプルはベースライン時と15分間隔で2時間採取し、ガスクロマトグラフィー（QuinTron Micro Analyzer ®, QuinTron Instrument Company Inc.ウィスコンシン州ミルウォーキー）を用いて水素とメタンの両方を分析した10-12。研究期間中、患者は症状の有無と重症度をリッカート尺度7で採点した。GBTは、H2またはH2とCHの組み合わせでベースラインより20p.p.m.以上上昇した場合、SIBO陽性とみなされた411,15-18。糖尿病を有する3人の被験者では、果糖呼気試験を既述の方法で実施した19。

代謝検査（乳酸）
乳酸アシドーシスを評価するために、経口炭水化物負荷（グルコース）後、すなわちグルコース呼気試験と同時に血液と尿の乳酸レベルを評価する新しい方法を用いた。ベースライン時、グルコース投与1/2、1、2、3時間後に血液を採取し、血清L-乳酸値とアンモニア値を測定した。L-乳酸値が2.2mmo/L以上を陽性とし、アシドーシスを示唆した。D-乳酸の尿サンプルは、ベースライン時、GBT中1時間後、GBT後3時間後に採取され、専門ラボ（Mayo Clinic Laboratories, Rochester, MN）で分析された。D-乳酸値が0.22mmol/L以上を異常とみなし、アシドーシスを示唆した。血中D-乳酸評価ではなく尿中D-乳酸評価が選択されたのは、室温での安定性と専門研究室が推奨する遠隔処理のためであった。

統計分析
症状および全般的な満足度データは、チェサピーク検定を使用して治療前後で比較した。CHI二乗検定は、D-乳酸アシドーシスの有病率、SIBOと症状に関して、BF群と非BF群のデータを比較するために使用された。

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結果
人口統計
合計42名の患者を評価し、そのうち34名がBF、8名がBFなし（非BF）であった（図1）。BF群の4例は、最近抗生物質を使用した（1例）、すべての検査が完了できなかった、または検体の採取/輸送に技術的な問題があった（2例）、パーキンソン病と新たに診断された（1例）などの理由で除外された。30人の患者（f/m=19/11、平均年齢52歳）が組み入れられた（表1A）。6人がグルテン制限食、3人がFODMAP制限食、1人がパレオ食であった。非BF群の患者8人（f/m = 5/3、平均年齢49歳）全員が組み入れ基準を満たした（表1B）。2人はFODMAP制限食を摂取していた。

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図1
登録と代謝検査および呼気検査結果の処分を説明するコンソーシアムフロー図。
SIBO 小腸内細菌過剰増殖症

表1
A: 脳霧群における主要な人口統計学的特徴、薬物使用、呼気試験中の脳霧の発生、DおよびL-乳酸値、十二指腸培養およびブドウ糖呼気試験の結果を示す。

患者 年齢（歳） 性別 PPI使用 オピエート使用 脳霧 呼気試験で再現 ベースライン 尿中D-乳酸値（mmol/L） ピーク時 尿中D-乳酸値（mmol/L） NR = < 0.22 ピーク時 血清中L-乳酸値（mmol/L） NR = < 2.2 十二指腸培養結果 ブドウ糖呼気試験結果
1 41 女性 いいえ はい 0 0.24 5.1 陰性 陰性
2 47 女性 いいえ はい 0.1 0.1 0.6 SIBO 陰性
3 52 女性 いいえ はい 0.3 0.57 2.8 NA 陰性
4 49 女性 いいえ はい 0.1 0.31 1.6 SIBO 陰性
5 74 男 性 あり あり 0 0.13 1.8 SIBO 陰性
6 45 女 いいえ はい 0 0.12 1.3 SIBO 陰性
7 40 女性 いいえ はい 0.1 0.38 1.3 陰性 陰性
8 55歳 男性 いいえ なし 0.1 0.28 2.9 SIBO 陽性
9 52 男 性 いいえ はい 0 0.24 2.2 陰性 陰性
10 50 女性 あり あり 0 0.1 1 SIBO/SIFO 陽性
11 47 女性 いいえ いいえ 0 0.22 1.6 SIBO/SIFO 陽性
12 37 男 性 あり あり 0.1 0.24 1.6 陰性 陰性
13 50 女性 有 無 無 0 0.26 2.4 SIBO/SIFO 陽性
14 80 男 性 いいえ はい いいえ 0 0.13 1.2 陰性 陰性
15 38 女性 いいえ はい 0 0.48 NA 陰性 陽性
16 63 女性 Yes No Yes 0.1 0.23 1.2 陰性 陰性
17 69 女性 いいえ はい 0 0.57 1.4 SIBO 陽性
18 81 女性 Yes No Yes 0.14 0.22 2.4 陰性 陰性
19 81 男 性 あり なし 0.14 0.34 1.7 陰性 陽性
20 41 男 性 あり なし 0.12 0.19 1.8 SIBO 陰性
21 20 男性 いいえ はい 0 0.23 1.6 陰性 陰性
22 22 女性 いいえ はい いいえ 0.1 0.24 1.3 陰性 陰性
23 61 女 性 あり なし あり 0.13 0.23 1 SIBO 陰性
24 54 男 性 はい いいえ 0.15 0.25 1.6 陰性 陰性
25 32 女性 はい いいえ 0.14 0.47 1.9 陰性 陽性
26 44 男 性 有 無 有 0.16 0.24 2.7 陰性 陽性
27 66 女性 いいえ はい 0.19 0.33 3.1 SIBO NA
28 63 女性 いいえ いいえ 0 0.22 0.9 SIBO 陽性
29 26 男 性 いいえ はい 0.11 0.15 1.8 SIBO 陰性
30 66 女性 あり なし あり 0.1 0.33 2.3 NA 陽性
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B: 脳がぼんやりしない群の人口統計と結果
1 61 男 無 無 無 0.14 0.20 0.8 陰性 陰性
2 44 女性 あり なし 0.3 0.6 2.0 SIBO 陰性
3 53 男 無 無 無 0.20 0.32 1.2 陰性 陰性
4 44 女 無 無 0.18 0.34 2.3 陰性 陰性
5 59 女性 あり なし 0.1 0.1 0.8 SIBO/SIFO 陽性
6 27 男性 なし なし 0.12 0.19 0.9 陰性 陰性
7 21 女性 いいえ 0.18 0.19 0.9 陰性 陰性
8 48 女性 有 無 無 0.15 0.16 1.4 陰性 陰性
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NA 技術的失敗

消化器症状
BF群で最も多かった症状は、腹痛（96.7％）、腹部膨満感（93.3％）、膨満感（90％）、満腹感（90％）、ガス（90％）、けいれん（80％）、下痢（76.7％）、腹鳴（90％）であった。腹部膨満感が強く、数分以内に腹囲が正常値から完全に膨張する患者は、BF群のみ6/30人（20％）であった。非BF群では、腹痛（75％）、腹部膨満感（100％）、膨満感（88％）、腹部膨満感（88％）、ガス（100％）、腹鳴（88％）、下痢（50％）、けいれん（75％）が主な症状であった。重度の症状（≧5）は、両群とも疼痛、腹部膨満感、膨満感、ガスであった。

脳霧
脳脊髄液減少症、精神錯乱、判断力の低下、短期記憶力の低下、集中力の低下などの神経認知症状が、脳脊髄液減少症群の全患者にみられた。これらの症状は30分から数時間続き、多くの場合食後であり、1日の間に断続的にみられた。また、28/30人（94％）の患者が食後の疲労と脱力感を報告し、2/30人は食事摂取とは無関係の持続的な日常疲労を報告した。BFは、4/30（13.3％）が仕事を辞めたほど深刻であった。1人の患者は、炭水化物の多い食事の後に失神に近いエピソードを繰り返していた。ある患者は腹部膨満感とBFの症状があり、手のひらに水疱性の発疹がみられた。もう一人の患者は、炭水化物を多く含む食事を摂った後、最長で1週間寝たきりになった。

プロバイオティクスと他の薬剤の使用
BF群の全患者がプロバイオティクスを服用しており（範囲は3ヵ月〜3年）、中には乳酸菌、ビフィズス菌、連鎖球菌などを含む2〜3種類のものを服用している患者もいた。さらに、11人（36.7％）が培養ヨーグルトを毎日使用し、2人（6.7％）が自家製培養ヨーグルトを毎日大量（20オンス）使用していた。オピオイドの使用は7/30人（23.3％）、PPIの使用とマルチビタミンの使用は13/30人（43.3％）であった。フィッシュオイルとビオチンサプリメントの摂取は4/30人、ユビキノン、乾燥甲状腺、シメチコン、メラトニン、クルクミン、ノコギリヤシ、サメントエキス、アルテミシニンエキスの摂取は1/30人（3.3％）であった。非BF群の1人（12％）はプロバイオティクス（ラクトバチルス・ラムノサス）を、3/8人（37％）はPPIを、3/8人（37％）はマルチビタミンと魚油のサプリメントを、1人はオピオイドを服用していた。

呼気試験
BF群では、呼気検査で11/30（36.6％）の患者がSIBO陽性であった（表1、図1）。20/30例（66％）では、自宅で経験した患者の典型的なBF症状が呼気検査で再現され、その全員に呼気検査または培養でSIBOのエビデンスが認められた。非BF群では、呼気テストは1名（14％）で陽性、7名（16％）で陰性であった；D-乳酸アシドーシスは呼気テスト陰性の2/7名（28％）に認められた。

十二指腸吸引と培養
BF群では、SIBOの培養は14例（46.7％）で陽性、14例（46.7％）で陰性であった（図2）。好気性菌は22例（64.7％）、嫌気性菌は9例（26.5％）で培養された。好気性菌はレンサ球菌属、ブドウ球菌属、ナイセリア属、ヘモフィルス属が優勢であり、嫌気性菌はグラム陰性桿菌、球菌、グラム陽性桿菌であるラクトバチルス属、プレボテラ属が優勢であった。Dおよび/またはL-乳酸アシドーシスの体質を図2にまとめた。非BF群では、2/8人（25％）がSIBOの培養陽性で、1人は連鎖球菌とナイセリア、2人目はロチア菌とシュードモナス、1/8人（14％）はカンジダ菌であった。

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図2
両群における十二指腸吸引/培養結果の相関を説明するフロー図

代謝検査（乳酸）
BF群では、D-乳酸アシドーシスが23例（76.7％）に認められ、同時にL-乳酸アシドーシスが9例（30％）に認められた（表1A）。平均BUN値は13.5mg/dl（正常値<23）、平均クレアチニン値は0.74mg/dl（正常値<1.6）、平均ALT値は27.8U/l（正常値<49）であった。ベースラインの平均アンモニア値は23.4umol/l（正常値<35）であり、肝化学的検査は正常であったが、9/30（30％）に呼気試験中に軽度のアンモニア上昇（39-51umol/l）がみられた。非BF群では、2人（28％）にD-乳酸アシドーシスがみられ、うち1人にはL-乳酸アシドーシスもみられた（表1B）。BUNと肝化学は正常で、ベースラインの平均アンモニア値は18.1umol/lであり、2/8人（38-54umol/l）が呼気試験中に軽度の上昇を示した。D-乳酸アシドーシスの有病率は、非BF群と比較してBF群で有意に高かった（76.7対25％、p＜0.006）。また、PPI使用者は10/13人（78％）、オピオイド使用者は4/7人にD-乳酸アシドーシスがみられた。

消化管通過性評価
BF群では、17例がワイヤレス運動性カプセルテスト（WMC）を、13例が胃排出シンチグラフィーを、7例がラジオパックマーカーを用いた大腸通過試験を受けた12,13。全体として10/30人の患者（33％）に消化管通過異常と運動障害の所見がみられた。胃不全麻痺は5/30例（16.7%）にみられ、うち1例では小腸通過時間が延長し、もう1例では大腸通過時間が遅延していた。胃排出の速度は、小腸または大腸通過が正常であった患者1人に認められ、残りの患者は胃排出が正常であった。通過速度の遅い便秘は、大腸通過検査を受けた患者のうち6/24（25％）に認められ、そのうちの1人は胃不全麻痺、もう1人は小腸通過速度が遅かった。蠕動障害を有する10人の患者全員にSIBOの証拠があり、乳酸アシドーシスの証拠があった。非BF群（WMCに基づく）では、2例（25％）に胃不全麻痺がみられ、3例（37％）に大腸通過遅延がみられた。異常通過の有病率に群間差はなかった（p≧0.2）。

検査概要
BF群では、D-乳酸/L-乳酸産生の代謝検査が24/30例（80％）で陽性、十二指腸吸引/培養が14例（46.7％）で陽性、グルコースBTが11例（36.6％）で陽性であった。GBT陽性および/または十二指腸吸引/培養陽性のいずれかに基づいて、19名（63.3％）の患者がSIBOと診断され、全例がd-乳酸アシドーシスであった。SIBOの有病率は、非BF群と比較してBF群で有意に高かった（63.3 vs. 25％、p = 0.05）。

追跡調査
BF群では、乳酸アシドーシスおよび/またはSIBOのエビデンスを有する全患者が、個々のアレルギープロファイルおよび培養/感受性結果に基づき、種々の抗生物質（アモキシシリン、アモキシシリン-クラブラン酸、コトリモキサゾール、リファキシミン、メトロニダゾール、チニダゾール、シプロフロキサシン）で治療され、プロバイオティクスの中止が求められた（N = 23）。SIBOの証拠がない残りの患者には、プロバイオティクスとヨーグルトの使用を中止するよう求めた（N = 7）。24/30人（80％）が6週間後と3ヵ月後のフォローアップ診察に出席し、残りは電話による問診で評価した。GI症状については、有効な質問票9を用い、0-10の視覚的アナログスケールを用いた全体的改善を含めて質問した。また、BFの有無についても質問した。治療後、70％の患者が、グローバルVASスコアの平均値が有意に変化し（P = 0.005）、症状の有意な改善を報告した（図3）。85％の患者がBFの完全な消失を報告した。また、腹痛（6.17対4.17）、けいれん（3.17対2.17）、腹部膨満感（6.5対4.08）、膨満感（5.58対3.5）、腹部膨満感（5.75対3.75）については、個々の平均症状スコアにおいて有意な（p＜0.05）改善がみられたが、その他の症状については改善がみられなかった。同様に、非BF群では、SIBO/D-乳酸アシドーシス患者4人全員が抗生物質を投与され、3ヵ月後の追跡調査時に、腹痛（7.2 vs 2.2）、けいれん（4.1 vs 2）、腹部膨満感（7.8 vs 3.1）、膨満感（4.9 vs 2.4）、膨満感（6.1 vs 3.2）の症状が有意に改善したと報告した。両群間で症状の改善に差はなかった。(p > 0.2). グローバル満足度（VAS）スコアの平均値も改善した（2.0±1.3対7.4±2.1、p＜0.05）。

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図3
脳ぼけ患者におけるGlobal VAS Scoreで評価した治療後の消化器症状の改善度

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考察
われわれは、原因不明の腹部膨満感、疼痛、ガスおよび腹部膨張を伴う脳霧感を報告し、プロバイオティクスの使用、D-乳酸アシドーシスおよびSIBOのエビデンスが認められた無傷の腸を有する患者のコホートについて記述した。D-乳酸アシドーシスとSIBOの有病率は、BFのない患者に比べてBFのある患者で有意に高かった。

このコホートのユニークな特徴は、BFの存在であり、その重症度と強さは様々で、しばしば食後であり、仕事を辞めざるを得ない患者もいた。また、著明な腹部膨満感、腹痛、膨満感、満腹感が報告された。その他の症状としては、極度の疲労、落ち着きのなさ、脱力感、見当識障害などがあった。これらの症状はさまざまな時間に起こり、30分から数時間続くこともあった。過度の腹鳴、下痢、腹部けいれん、頭痛を訴える人はほとんどいなかった。呼気テストでは、66％の患者で脳の霧が再現された。このことは、炭水化物食が脳霧を誘発し、自宅で経験した典型的な症状を再現したことを示唆している。さらに、患者の63％がSIBO（十二指腸吸引/培養または呼気試験で証明）であり、80％がD-乳酸/L-乳酸アシドーシスであった。対照的に、SIBOとD-乳酸アシドーシスは、同様の胃腸症状を有するがBFを認めない患者において有意に低い割合（28％）で認められた。これらのデータは、脳霧、SIBOおよびD-乳酸アシドーシスが関連している可能性を示す有力な証拠となる。これまでの報告とは異なり、われわれのコホートでは、腎機能や肝機能の低下および/または短腸症候群を伴わずにd-乳酸アシドーシスとBFを発症した3。

D-乳酸アシドーシスは、1979年にOhらによって、原因不明のアニオンギャップ代謝性アシドーシスと重度の神経心理学的症状を呈した短腸症候群の患者において初めて報告された2。乳酸のL-異性体は、人体における乳酸の主要な形態であり、ピルビン酸の酵素的（L-乳酸デヒドロゲナーゼ）還元によって産生される。D-乳酸は、ヒトの肝臓でD-乳酸を代謝するD-2-ヒドロキシル酸デヒドロゲナーゼという酵素によって、はるかに少量生産される3。効率よく代謝されるL-乳酸とは異なり、メチルグリオキサール経路を介したD-乳酸の分解は遅くて限定的であり、重大な蓄積やアシドーシスを引き起こす併存疾患によって混乱する可能性がある3,20。短腸症候群では、大腸にD-乳酸産生菌が定着していると、未吸収の炭水化物が大量に送り込まれるため、急速な発酵、ガス膨張、大量のD-乳酸産生が起こり、肝クリアランスを圧倒し20、D-乳酸アシドーシスと脳症を引き起こす。

ここで、BFは、炭水化物を基質とする細菌発酵による小腸でのD-乳酸などの毒性代謝産物の産生によって誘発された可能性が高い。プロバイオティクスおよび／または培養ヨーグルトの長期または過剰な使用は、乳酸菌やその他の細菌による小腸のコロニー形成をさらに助長した。これらの細菌は一般に通常の抗生物質に対して耐性があり3、症状の難治性をさらに説明している。

プロバイオティクスは安全で、腸管バリア機能や腸管通過性の改善など有益であると考えられている21。57件の研究のメタアナリシスでは、プロバイオティクスの安全性が示されているが22、免疫抑制状態、妊娠中、心臓の構造的病変、急性腹症、好中球減少症、化学療法、放射線療法22,23を受けた被験者には、プロバイオティクスの使用に注意することが推奨されている。しかし、研究は十分にデザインされておらず、安全性の結果は一貫して報告されていない。米国医療研究品質機構（Agency for Healthcare Research and Quality）は、プロバイオティクスの安全性に関する文献は不十分であり、特に一般用医薬品として広く使用されていることを考慮すると不十分であると結論づけている24。リスクのある重症患者集団における真菌症、菌血症、腸管虚血の報告があり、その多くはサッカロミセス種や乳酸菌を使用している23-27。

乳酸菌とビフィズス菌は、プロバイオティクス製剤に含まれる最も一般的な細菌であり21,28、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、その他の腸疾患29の治療に有用であると考えられている。どちらの細菌もD-乳酸を産生する。D-乳酸アシドーシスはサルモネラ・エンテリティディスやプロバイオティクスで報告されている30。プロバイオティクスは大腸に細菌を送り込むように設計されているが、それが達成されるかどうかは確実には示されていない21-23,27,28,31。これとは対照的に、プロバイオティクスは小腸に定着する可能性があり、特に運動障害や低酸状態が細菌の過剰増殖に好都合である場合には、小腸に定着する可能性がある。我々は、近位小腸に好気性および嫌気性の様々な細菌種を発見し、3人の患者には乳酸桿菌および/またはプレボテラ属菌が認められた。また、これらの細菌は日常的に使用される抗生物質に対して耐性がある。興味深いことに、Lactobacillus GGなど一部の乳酸菌はL-乳酸しか産生しない30,32。したがって、この病態を評価する際には、D-乳酸とL-乳酸の両方を測定する必要があり、その診断のための最も実際的な方法は、炭水化物食を投与し、その後3時間にわたって尿中のD-乳酸と血液中のL-乳酸を、水素とメタンの呼気サンプルとともに評価することである。

我々は、SIBOの証拠がある患者全員に抗生物質の投与とプロバイオティクスの中止を行い、残りの患者には食事指導とプロバイオティクスの中止を行った。これらの処置により、70％の患者で症状が有意に改善し、85％の患者で脳内霧が完全に消失したことから、症状がD-乳酸アシドーシスとSIBOに関連していることが再確認された。同様に、BFはないがSIBOまたはD-乳酸アシドーシスを有する患者群も、抗生物質投与後に同程度の症状の改善を示した。

細菌コロニー形成の原因として考えられるのは、腸の運動障害である10。同様に、ダンピングや急速な上部消化管通過は、短腸と同様の大腸発酵を引き起こす可能性がある。われわれは、有効な方法を用いて、局所および全腸通過時間を測定した14。BF群では、1人の患者を除いて、ダンピングを示す患者はいなかった。我々の被験者の約1/3は、SIBO10,11,13,14の一因と思われる胃不全麻痺、小腸通過遅延、大腸通過遅延などの消化管運動障害を有していたが、残りは正常通過であった。同様に非BF群では、25%に胃不全麻痺が、37%にSIBOの一因と考えられる通過の遅い便秘がみられたが、両群間に差はみられず、運動障害それ自体は脳霧の一因とはならないことが示唆された。さらに、PPI使用者の78％がD-乳酸アシドーシスであった10。

われわれの研究には、連続した一連の患者を調査したとはいえ、観察研究であるなどいくつかの限界がある。また、標準的な内視鏡検査では遠位小腸まで到達することが困難であったため、プロバイオティクスによるコロニー形成の大部分を占めると思われる遠位小腸からの培養は行わなかった。このため、プロバイオティクスの使用とSIBOを正確に関連付ける能力が制限された可能性がある。我々は、SIBOが消失したかどうかを確認するために、これらの被験者を再検査しなかった。BFの医学的な定義や基準は存在しないため、我々は患者の症状の記述に依存し、BFを示唆する2/5以上の症状の存在を用いた。また、BF群がプロバイオティクスを使用する前にSIBOであったかどうかは不明である。

結論として、われわれは、食後の腹部膨満感、腹部膨張、ガス、およびBFからなる一連の症状の症候群について記述した。SIBOとD-乳酸アシドーシスの有病率は、BFのない患者よりもBFのある患者で有意に高かった。我々は、プロバイオティクスの過剰かつ無差別な使用、特に明確な医学的適応のない使用、特に消化管運動異常のある患者、および／またはPPIやオピオイドを長期間使用している患者への使用に注意することを勧める。

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研究ハイライト
現在の知見
D-乳酸アシドーシスは日常の消化器診療で遭遇することは稀であるが、短腸症候群の患者では時折みられる。
最近、著しいガス、腹部膨満感、腹痛を伴う原因不明の脳内霧の患者数名に遭遇した。これらの症状がD-乳酸アシドーシスによるもので、小腸内細菌の過剰増殖（SIBO）に関連しているかどうかは不明である。
ここでの新事実
我々は、脳霧のある患者の2/3以上がD-乳酸アシドーシスを示し、脳霧のない患者と比較してSIBOの有病率が有意に高いことを発見した。
プロバイオティクスの中止と抗生物質の使用により、症状は消失した。臨床医は、このユニークな症候群を認識し、診断し、治療すべきである。
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謝辞
呼気試験および代謝試験を手伝ってくれたCollier Badger女史、優れた秘書的支援をしてくれたH. Smith女史、追加のデータおよび統計解析をしてくれたJ. Bhagatwala博士とX. Xiang博士に感謝する。本研究の一部は、Digestive Diseases Week; May 2014; Chicago, ILでポスター発表された。(Gastroenterology. May 2014. Volume 146, Issue 5, Supplement 1, S-850-S-851）。

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備考
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競合利益
論文の保証人 Satish S.C. Rao, M.D., Ph.D., FRCP (LON).

特定の著者の貢献： SSCR博士は、本症候群と臨床例との関連を明らかにし、呼気試験、十二指腸吸引および培養の開発、代謝試験のプロトコルの開発など、原稿の全体的なコンセプトと枠組みを提供し、原稿を共同執筆し、論文の校正と最終確認を行った。AR博士とSY博士は、適切な論文を調査・特定し、症例評価、患者への連絡とフォローアップ、執筆、参照、データ解析、原稿作成に参加した。NMdA氏は、患者のスクリーニングと評価、検査の調整、経過観察時の評価を行い、原稿を共同執筆した。

資金援助： なし。

競合する可能性のある利益： Rao博士は、本報告に関して利益相反はないが、Forest Laboratories社、Ironwood Pharmaceuticals社、武田薬品工業社、Salix Pharmaceuticals社、Given Imaging社のコンサルタントを務めている。残りの著者は、競合する利害関係はないと宣言している。

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脚注
出版社注：シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っている。

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    Clinical and Translational Gastroenterologyからの記事は、米国消化器病学会の好意によりここに提供される。
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