抗ウイルス防御における細菌の多細胞化挙動

2023年4月12日 12:00

第74巻 2023年8月号 102314号
抗ウイルス防御における細菌の多細胞化挙動

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1369527423000516?dgcid=author

著者リンクオープンオーバーレイパネルTom Luthe 1, Larissa Kever 1, Kai Thormann 2, Julia Frunzke 1
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https://doi.org/10.1016/j.mib.2023.102314Get 権利と内容
ハイライト

細菌の多細胞行動は、捕食相互作用において重要な役割を果たす。

シグナル伝達や化学防御に関わる低分子がファージ防御に貢献する

膜小胞はファージデコイとして機能する。

バイオフィルムマトリックスは、ファージに対する重要なバリアである。
多細胞の行動は、栄養の取り込みやストレスへの耐性を向上させたり、捕食相互作用に有利に働くなど、バクテリアのような一見単純な生物に利益をもたらす。最近のいくつかの研究から、このことが、ほとんどすべての生息地に遍在するバクテリオファージに対する防御にも及んでいることが示されている。本総説では、多細胞レベルでファージ感染から身を守るための戦略について、抗ファージ小分子や膜小胞の分泌、ファージ防御におけるクオラムセンシングの役割、一過性のファージ抵抗性の発現、バイオフィルム構成要素と構造による影響などをまとめています。これらのトピックに焦点を当てた最近の研究は、細菌免疫系の理解の境界を押し広げ、抗ウイルス防御における細菌の多細胞行動を理解するための土台を築いたといえる。
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このレビューは、「抗ウイルス防御の進化」をテーマとした特集号からのものです。
フィリップ・クランズシュ編著
https://doi.org/10.1016/j.mib.2023.102314
1369-5274/© 2023 Elsevier Ltd. 無断転載を禁じます。
はじめに
"すべては一人のために、一人はすべてのために、団結して立てば分裂して倒れる。" アレクサンドル・デュマ『三銃士』（原題：The Three Musketeers
細菌に感染するウイルス、いわゆるバクテリオファージは、この地球上で最も豊富な捕食者であり、ほとんどすべての生態系において生命を形成している。ファージと細菌の間で続く「軍拡競争」は、細菌の「免疫システム」と総称される多様な抗ファージ戦略の進化につながった1, 2. 代表的な例としては、制限修飾（RM）、CRISPR-Cas（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats with CRISPR-associated proteins）、そして細菌ゲノムの大部分にコードされている感染阻止（Abi）などがある。現在、私たちは、数多くの新しい抗ファージシステムの同定によって、細菌の抗ウイルス免疫に関する理解がかつてないほど広がっている。そのうちのいくつかは、人間の細胞自律的自然免疫機構の原核生物起源を示唆している3、4。これらの画期的な発見は、原核生物ゲノムのいわゆる「防御島」に抗ウイルスシステムがしばしば共集合していることを発見し、機能選択に基づく徹底的なスクリーニングを行うことで可能となった5, 6, 7, 8。
単一の細菌細胞に対する効果的な抗ウイルス防御は、感染の拡大を阻止し、新しいファージの放出を防ぐため、集団全体を守ることにもなる。最近報告されたシステムの多くは、ファージ核酸を標的としたり、感染細胞の死を誘発したりすることで、細胞内レベルで機能します。しかし、いくつかの研究では、細菌の抗ファージ戦略について報告されており、これらはコミュニティ内の細胞で共有されているため、潜在的に抗ウイルス公共財とみなすことができる（図1）。
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図1. 抗ウイルス防御におけるバクテリアの多細胞戦略。多細胞レベルでのファージに対する防御は、i) ファージを封じ込めた外側のMVを押し出し、感染しやすい細胞への付着を防ぐ。 ii) クオラムセンシングを介した抗ファージ防御システムは、RM-、CRISPR-、Abiなどのシステムの転写活性化を自己誘導子（赤い星）に頼る。iii) バイオフィルムの形成と細胞外マトリックス成分との相互作用によるファージの捕捉は、ファージ粒子の拡散性と感染時の伝播を減少させる。 iv) 抗ファージ分子（アントラサイクリンやアミノグリコシドなど）の分泌は、感染サイクルの初期段階を阻害することで化学的防御を与える。 v) 細胞の発達により、異なる発達段階における感受性が低下することで一過性のファージ耐性が発現されることがある。
自然環境では、微生物群集は通常、高次の組織と細菌の多細胞性の創発的特性を示す。多細胞化の利点は数多くあり、栄養素の取得の向上、物理的ストレスや抗菌分子への耐性、捕食者からの保護などが挙げられます[9]。この短いレビューでは、抗ウイルス防御における細菌の多細胞行動の評価に向かって進みます。これらのメカニズムには、抗ファージ小分子、膜小胞（MV）の生産と分泌、クオラムセンシング（QS）に基づく防御システムの活性化、一過性のファージ耐性の発達、バイオフィルム構造の影響などがあります。
クォーラムセンシング
QSの概念は、細菌集団が集団で意思決定を行う能力を定義するものであり、細菌の多細胞化の中核をなすものである。この細胞間のコミュニケーションは、いわゆる自己誘導物質と呼ばれる低分子の生産と認識を介して行われ、病原性、バイオフィルム形成、水平遺伝子伝達、生物発光に関連する細菌の行動に影響を与えることができます10, 11。また、QSは細菌のファージ感染に対する感受性やファージ防御戦略の調整にも影響を与えることが、いくつかの研究で明らかにされている。
自己誘導物質であるAHL、CAI-1、またはAI-2の存在下では、それぞれの受容体遺伝子のダウンレギュレーションにより、Escherichia coliファージλおよびχ、ならびに異なるVibrioファージのファージ吸着が減少することが示されている12、13、14。また、QSを介したコミュニケーションは、Vibrio choleraeのヘマグルチニンプロテアーゼの産生を介してファージの不活性化につながった [12]。さらにQSは、緑膿菌やセラチア菌においてcas遺伝子の発現を活性化することにより、CRISPR-Casの適応免疫に影響を与えることが示された15, 16. さらに、QSペプチドはmazEF toxin-antitoxin moduleを介して大腸菌の感染停止を引き起こし、ファージP1の拡散を阻害することが示された[17]。このようなファージ防御への直接的な影響の他に、ファージ感受性に対するQSの影響は、ファージ感染に影響を与える代謝活性のダウンレギュレーションを介した間接的な影響もあり得る18, 19.
細菌の抗ウイルス防御に対するQSの多様な影響を考慮すると、ファージが感染戦略を最適化するために宿主のコミュニケーションを盗聴していることも驚くにはあたらない。これらの抗防御機構には、例えば、レセプターが宿主のオートインデューサーを結合し、それによって溶菌遺伝子を抑制しないことなどがある 11, 20, 21. さらに、シュードモナスファージDMS3は、対抗防御戦略として、小さな活性化防止タンパク質を発現させることで、QSのマスターレギュレーターであるLasRを直接阻害することが示されています[22]。
化学的防御
情報交換だけでなく、細菌が生産・分泌する低分子化合物は、アントラサイクリンやアミノグリコシドに属する化合物で最近報告されたように、それ自体が抗ファージ特性を持つこともある。環境細菌、特にストレプトミセス属の細菌は、生物活性化合物の多量生産者であり、競争的、協力的、および捕食的相互作用において重要な適性をもたらすことが知られている [23]. 細菌性低分子化合物によるファージ感染阻害は、1950年代から1960年代にかけて、農業や医療分野に応用できる抗ファージ分子の同定に特に重点を置いて注目されました。しかし、細菌の抗ウイルス免疫系の一部としての潜在的な役割は、依然として大きな盲点であったことが印象的である。
最近、アントラサイクリン系のDNAインターカレーション分子が、Streptomyces coelicolor、E. coli、Pseudomonas aeruginosaに感染するいくつかのdsDNAファージの感染を阻害することが示された [25] 。アントラサイクリン系化合物は、Streptomycesによって天然に生産され、臨床で使用されている最も効率的な抗がん剤の一つである[26]。メカニズム的には、これらの化合物はファージのライフサイクルの初期段階、すなわちDNA注入と複製の間でファージ感染を妨害することが提案された。しかし、これらの化合物とファージDNAとのin vivoでの直接的な相互作用は、まだ示されていない[25]。
ファージ防御の文脈で最近注目されている第二の抗生物質は、アミノグリコシドである[27]。アントラサイクリンと同様に、アミノグリコシドは主にストレプトミセスによって生産される。これらの殺菌性のポリカチオン性抗生物質は、30Sリボソームサブユニットの16S rRNAを標的とすることで作用し、細菌タンパク質の翻訳を阻害する [28]。これらの化合物によるファージの阻害は、グラム陽性およびグラム陰性細菌を宿主とする異種のdsDNAファージで観察されました。
このように、バクテリアによって生産される抗ファージ化合物のほとんどとは言わないまでも、いくつかの化合物が抗菌性を持っていることは驚くべきことである。自然界では、抗菌性分子の生産者は通常、高度な自己抵抗機構を発現している29, 30。このことは、それぞれの分子の潜在的な抗ウイルス効果を評価するために考慮する必要がある。アミノグリコシドで得られた最初の知見は、細菌とファージの阻害の分子標的が異なることを示唆している。アミノグリコシド系抗生物質であるアプラマイシンのアセチル化は、この化合物の抗菌活性を消失させるが、抗ファージ特性には影響しない [27] 。
低分子化合物による化学的な抗ファージ防御の生態学的妥当性は，分子25--，27--を分泌する天然生産菌株の培養上清の阻害効果によって裏付けられている．したがって、これらの二次代謝産物は、環境中に排泄され、幅広いスペクトルを持つことから、局所的に達成される濃度に依存して、抗ウイルス環境を作ることにより、コミュニティレベルでファージに対する化学的防御を提供することができる。しかし、それぞれの分子の抗ウイルス特性を享受するためには、その分子の抗菌作用に対する耐性が必須条件となる。このことは、同族細胞や異なる種間の分業によって繁栄する相互依存的なコミュニティを選択し、それぞれの耐性を持たないランダムな競争相手を排除する可能性がある[31]。
細菌性低分子がファージ感染に直接干渉する以外に、静菌性タンパク質翻訳阻害剤は、CRISPR-Cas免疫の効率を高めることによって、ファージ感染から保護することができる。これは、ファージの繁殖を減速させ、適応的なCRISPR免疫の獲得時間を延長すること[32]、またはファージにコードされた抗防御タンパク質の生産を妨害すること[33]のいずれかによって達成することができます。
一過性の耐性表現型の開発
最近の研究で、特に構造化された環境において、ファージ感染の封じ込めに関わる重要な要因として、一過性の抵抗性の発達が明らかになった。枯草菌では、隣接する細胞がファージ感染に対して細胞壁テイコ酸のD-アラニル化によって反応し、ペプチドグリカン層をファージ付着に対して抵抗性にして、活発な増殖とプラークサイズの縮小を可能にすることが示された [34]. また、Streptomycesでは、一過性のファージ抵抗性菌糸の細胞発達がウイルス感染の封じ込めに重要であることが示された。植物成長に制限されたS. venezuelaeの変異体は、より大きなプラークを示し、プラークサイズの収縮はなかった[35]。これらの研究は、ファージの拡散に対抗するために、細胞外皮の修飾と細胞の発達が重要であることを強調している。驚くべきことに、浸透圧保護環境下でファージの攻撃に耐えるために、細胞壁を完全に剥がすことがユビキタス戦略であることが、いくつかの種について明らかにされた36, 37.
感染症の封じ込めに細胞の発達が重要であることを考えると、ファージは自らの目的のために細胞の発達を操作することで反撃していると考えることができそうだ。ファージAlderaanの感染初期に、プラーク界面のStreptomyces細胞のトランスクリプトーム解析を行ったところ、細胞発生に関わる遺伝子がダウンレギュレーションしていることが明らかになった[35]。さらに、枯草菌プロファージSPβの切除により、多糖類合成遺伝子spsMが再構成され、それによって胞子散布に寄与することが示された[38]。
膜小胞
もう一つの保護シールドは、すべての生きた細胞によって生成されるMVの分泌によって提供されることが示されている。細胞外空間のユビキタスな構成要素であり、バイオフィルムの不可欠な部分であるMVは、DNAの移動、代謝物の輸送、病原性、細胞間コミュニケーションなど、様々な方法で細胞間相互作用に影響を与えます。最も多く研究されているのはグラム陰性菌の外膜に由来する膜小胞であるが、グラム陰性菌と陽性菌では膜小胞形成の経路やきっかけが異なる 39, 40.
最近のいくつかの研究から、MVはファージのおとりとして機能することでウイルスの捕食から保護し、ファージの吸着につながり、集団のファージ感染の生産性を低下させることが明らかになった41, 42, 43, 44, 45. ファージによる細菌細胞の溶解は、自然界におけるMVの形成に大きく寄与していると考えられている[46]。このことは、Paracoccus denitrificans 47, 48で示唆されたように、MVがQS分子のようなシグナル分子を集中的に輸送することによって、防御機構として機能する可能性を提起している。このことは、細菌がファージに対する防御をより効果的に伝達し、連携するのに役立つと考えられる。細菌の抗ウイルス防御におけるMVの正確な役割を理解するためには、さらなる研究が必要である。
バイオフィルム
ファージと宿主の相互作用を扱った膨大な研究の中で、ほとんどのデータ、特にファージと宿主の綱引きの基礎となる分子メカニズムに関する研究は、拡散するファージが餌となる細胞に多かれ少なかれ自由にアクセスできるプランクトン培養から得られたものである。しかし、ほとんどの環境では、細菌の大部分はバイオフィルムに存在し、細菌はコミュニティを飲み込む自己生成マトリックスで互いに物理的に結合している 49, 50, 51。この結果、バイオフィルムに固有の多くの特性が生まれ、あらゆる種類の環境ストレスに対する細菌集団の耐性が飛躍的に向上する。バイオフィルムに内在する細胞の不屈の精神は、ほとんどの場合、ファージの捕食にも及んでいることが観察されている。
直感的には、潜在的な餌となる細胞が局所的に集積することは、ファージの捕食にとって有益に思えるかもしれないが、餌が集積することにより、共感染が増加し、粒子あたりのファージ増殖量が低下する可能性がある[52]。さらに、すべてのバイオフィルム・コミュニティは、酸素を含む代謝物へのアクセスが異なるため、代謝の成層化が顕著であることが特徴である。そのため、コミュニティ内の多くの細胞は、休眠状態に至るまで代謝活性が低下しています［53］。休眠細胞に感染して溶かすことができるファージもあるが、多くのファージは宿主細胞の代謝活性が低いと効率的に増殖しない 54, 55, 56, 57. このような休眠細胞、死滅細胞、またはファージ耐性細胞は、依然としてファージ粒子を効率的に結合することができるため、強力なファージ吸収体または感受性細胞58、59、60、61、62、63-、64を保護するシールドとして役立つ。
ファージとバイオフィルムの相互作用を支配するもう一つの重要な要因は、細菌細胞を包むバイオフィルム・マトリックスであり、一般に、外多糖類、各種タンパク質、核酸、脂質などの様々な高分子物質で構成されている [50]。直感的に、またバイオフィルムシミュレーションネットワークによって予測されるように、ファージと細菌の相互作用は、かなり大きなファージ粒子がバイオフィルム中を拡散する能力に依存し、したがって、ファージとマトリックスの相互作用にかなりの部分が依存しています。それに応じて、バイオフィルムのマトリックスがファージの拡散と細胞のウイルス捕食を制限していることを示す研究もある66, 67, 68, 69, 70. スチュワータンと名付けられた外多糖類は、ファージが対応する解重合酵素で装飾されていない限り、濃度依存的にファージの拡散を制限することを示した [71] 。別の研究では、活性のあるファージは、カールと呼ばれる細胞外のタンパク質性集合体によって捕捉されることが示された。注目すべきは、これらの構造によるファージの強固な結合は、マトリックス成分が侵入してきた特定のファージを効率的に吸収するように進化した可能性を示唆していることである[72]。このように、ファージはバイオフィルムに効率よく保持され、埋め込まれた細胞がファージと接触して感染するのを防ぐだけでなく、捕捉されたファージが他の感受性を持つ侵入・逃亡細菌に対する保護バリアになる可能性も示されている 72, 73, 74.
以上のことから、バイオフィルム内の細胞は、一般にファージによる攻撃に対してより不利であることがわかる。これは主に、バイオフィルムの構造と、その結果生じる空間的・代謝的な階層化によって、餌となる細胞へのアクセスが制限され、ファージの増殖がうまくいかないことに起因していると思われる。これらの研究から、バイオフィルム・コミュニティは、全体として、多数のファージ-宿主相互作用の貯蔵庫であることが示唆されるが、その理解はまだ始まったばかりである75, 76.
結論と今後の展望
このショートレビューでは、小分子やMVの分泌、あるいはバイオフィルム・マトリックスの構成要素を介して、多細胞レベルで防御を行う戦略について要約する。これまで、抗ウイルス防御は主に単離系のレベルで研究されてきた。しかし、真核生物の抗ウイルス免疫についてはよく知られているが、原核生物の世界ではまだ非常に未開発の概念であり、最終的に免疫システムを形成するのは、異なる防衛ライン間の相互作用である。現在、技術の進歩により、さまざまな抗ウイルス機構の相互作用や補完を時空間的に解析することが可能になり、細菌種内での相互作用や相互依存について、これまでにない洞察が得られるようになりました77, 78。
微生物の相互作用の大部分は、空間的に構造化された環境で行われる。その結果、隣接する細胞の生理的状態、バイオフィルムの構造や個々の構成要素など、いくつかの要因が微生物間相互作用の範囲に重要な影響を及ぼす。最近のいくつかの研究から、密集した細菌群集では近距離の相互作用が優勢であること、システム構築と細胞の透過性が空間スケールに影響を与えることが明らかになっている79, 80. したがって、これらの要因は、小分子やMVの分泌によって提供される抗ウイルス防御の次元も形成していると考えられる。多細胞レベルで抗ウイルス防御を時空間的に解析することは、ウイルス感染に対する細菌集団の応答を研究することも可能になり、遺伝的・表現型の多様化を通じて細胞間のコミュニケーションや複雑な相互作用ネットワークの構築に関わる新しい多細胞戦略を特定するための強力なアプローチとなる 81, 82.
これらの例は、細菌の多細胞行動の多面性と抗ウイルス防御との関連性について初めて明らかにしたものである。微生物間相互作用の文脈におけるこれらのシステムの生態学的関連性を包括的に理解するためには、分子機構学、進化学、生態学のアプローチを組み合わせることが必要不可欠である。
利益相反の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的な関係がないことを宣言するものである。
謝辞
Frunzke Labの研究は、欧州研究会議（ERC Starting Grant 757563）およびドイツ連邦共和国（SPP 2330, project 464434020 and CRC 1535 , project 458090666 / CRC1535/1）により支援されています。Thormann LabはDeutsche Forschungsgemeinschaft (SPP 2330, TH831/10-1) から支援を受けています。
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