自己免疫介在性1型糖尿病の糞便微生物移植治療。システマティックレビュー

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レビュー記事
Front. Cell. Infect. Microbiol.、2022年12月01日
Sec. 腸内マイクロバイオーム
第12巻 - 2022年｜https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.1075201
この記事は、研究トピックの一部です
免疫関連疾患における腸内細菌とその代謝産物の役割

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自己免疫介在性1型糖尿病の糞便微生物移植治療。システマティックレビュー
Shuo Zhang1,2、Feiying Deng1,2、Jingxian Chen3,4、Fengwu Chen2,3、Zezhen Wu1,2、Liping Li4*、Kaijian Hou3,4* （敬称略
1汕頭大学医科大学、汕頭、中国
2汕頭大学医学院第一付属病院内分泌代謝疾患科（中国汕頭市
3龍虎人民医院内分泌代謝疾患科（中国汕頭市
4汕頭大学公衆衛生学部（中国・汕頭市
便中細菌叢と1型糖尿病の発症には強い関連性がある。新たな治療法として、糞便微生物叢移植は多くの腸および腸外疾患の治療において安全かつ有効であることが示されている。様々な研究により、糞便微生物叢移植は患者の免疫障害を是正することで病気を治療できることが分かっています。その上、多くの研究が、糞便微生物叢移植が糖尿病患者の血糖コントロールとインスリン抵抗性を改善することを発見している。そこで、本稿では、自己免疫を介するT1DMに対する糞便微生物移植の作用機序と、自己免疫を介するT1DM治療における糞便微生物移植の現在の研究進捗、実現可能性、今後の開発課題などについて概説する。

はじめに
1型糖尿病の現状
糖尿病は、複数の病因による慢性高血糖を特徴とする疾患群であり、身体の複数のシステムに障害を与え、様々な急性および慢性合併症をもたらす（Houら、2021年）。糖尿病には、1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、その他の特定糖尿病、妊娠糖尿病などがあり、いずれも慢性炎症状態としてまとめられる（米国糖尿病学会専門医制度C.2、2022年）。T1DMはインスリン依存性糖尿病の一種としても知られ、その多くは思春期や小児期に発症します。国際糖尿病連合（IDF）によると、2021年までに215の国と地域の20～79歳の成人5億3660万人が糖尿病患者と診断され、20歳未満の子供と青年120万人が1型糖尿病と診断され、2045年までに1型糖尿病の子供と青年はおそらく149，500人となる（孫ら、2022年）。T1DMによる全身の神経・血管機能障害は、心血管、神経、眼、腎臓に影響を及ぼします（Nicholsonら、2012年）。その合併症と死亡率は、世界の糖尿病財政負担の約5-10%を占めています（Mobasseri et al., 2020）。現在、T1DMの発症率は年間3～5％で増加しており、深刻な社会的・経済的負担をもたらすと考えられており（Wang et al., 2017）、世界の糖尿病関連の医療費は2045年までに1兆540億ドルに達すると推定される（Sun et al., 2022）。現在もT1DMの治療はインスリン注射による血糖値の低下が主流ですが、これはあくまで対症療法にすぎません。

T1DMの病因と影響因子
現在、T1DMは自己免疫型（T1A）と非自己免疫型（特発性1型糖尿病（T1B）とも呼ばれる）の2つのサブタイプからなり、そのうちT1Aが大部分を占めています（米国糖尿病学会専門医制度C. 2、2022年）。一方、T1DM患者は自己免疫を介した炎症状態にあり、TNF- α、IL-1、IL-6などの様々な炎症因子を産生し（Vatanen et al., 2016）、他方、自然免疫と適応免疫が仲介してグルタミン酸脱炭酸酵素抗体や亜鉛トランスポーター8抗体などの自己抗体を産生し、いずれもβ細胞機能やインスリン分泌を障害することになる（Abdellatif and Sarvetnick, 2019）。遺伝的要因、環境中の有害因子、細菌、真菌、ウイルス感染など、いずれも膵臓β細胞を疲弊させ、二次的な自己免疫破壊により最終的に破綻する可能性があります（Rewers and Ludvigsson, 2016）。集団においては、季節や地理的な違い（Samuelら、2008；Kimuraら、2013）、食事や出産方法の変化、抗生物質の使用もT1DMの発症に影響を与えるでしょう（Krauss、2004）。例えば、幼少期に環境化学物質や大気汚染にさらされると、免疫系の発達やβ細胞の機能・生存に影響を与え、T1DMの発症率の上昇につながります（Malmqvist et al.、2015年）。地域によって異なる飲料水の成分もT1DMの発症率に影響し、一部の金属元素、バリウム、ニッケルの含有量はT1DMの発症率と負の相関があることが分かっています（Chafe et al.、2018年）。ウイルスは主にエンテロウイルスとコクサッキーBウイルスが含まれます。ヒトが関連ウイルスに感染すると、膵炎を誘発したり、膵島自己抗原に類似した物質を産生するため、免疫系が活性化され、T1DMの進行につながったり、加速させたりします（Stankovら、2013）。遺伝的要因のうち、T1DMに罹患しやすい遺伝子は、家族連鎖解析やゲノムワイド関連研究によって50以上見つかっています。異なる遺伝子はT1DM感受性に様々な効果をもたらすが、中でもHLA-DRとDQ遺伝子は最も密接に関連しており、病原性リスクファクターの40％から50％を占めている（Ziegler and Nepom, 2010）。HLA-DRリスクアレルが高リスク児のT1DM感受性を高めるものの、T1DMの発症につながるのは5％以下の遺伝子のみである（Krischerら、2019年）。食事、腸内細菌叢、圧力、化学的および環境的要因などの非遺伝的修飾因子は、T1DMの発生と発症に本質的な役割を果たす（Mullaneyら、2018年）。したがって、T1DM患者の限られた残量は非遺伝的要因によって保持されている β 細胞の機能は患者の生活の質と予後に極めて重要である（Wang and Jia, 2016）。腸内細菌叢がT1DMの発生と疾患進行に重要な役割を果たすことが、より多くの研究で明らかにされています。腸内細菌叢を中心とした移植治療は、患者の腸内細菌叢のアンバランスを効果的に改善することができ、T1DM患者の血糖コントロールとインスリン抵抗性の改善に期待できます（Steffes et al.、2003年）。

T1DMと腸内細菌叢
腸内細菌叢（GM）がT1DMの発生と発症に密接に関係していることを示す研究がますます増えてきています。T1DMの病態生理的変化はGMの変化と関連している。GMは、多くの側面でT1DMの進行に影響を与えることができます（de Goffau et al., 2014; Davis-Richardson and Triplett, 2015; de Groot et al., 2017）。"腸内細菌 "とは、消化管に生息し、消化管内で様々な機能を発揮する1014種類以上の細菌、真菌、ウイルスなどのことを指します。微生物叢」は、微生物叢全体のゲノムと考えられている（Abdellatif and Sarvetnick, 2019）。ヒトの腸管は、ヒトの全細胞数の10倍にあたる約100兆個の細菌細胞で構成されています。微生物叢の重さは1.5kg、遺伝子数は330万以上とヒトの150倍であり（Pitocco et al., 2020）、GMが我々の身体にとって不可欠な役割を果たすことが分かる。GMは主に植物門レベルで4つのタイプに分けられる。1つはFirmicutes（グラム陽性）で、200以上の属を含み微生物相の60-80%を占める（最も重要なものはRumen coccus、Clostridium、Lactobacillus）、2つ目はBacteroides（グラム陰性でBacteroides、Plevotella、Trichodermaなど）、微生物相の20-30%を占めている。次に放線菌（グラム陽性）、微生物叢の約10％を占める（主にBifidobacterium）、最後に大腸菌や腸内細菌科などのProteus（Hou et al. , 2022). したがって、腸内細菌叢とT1DMには密接な関係があり、腸内細菌叢を治療ターゲットとした糞便微生物移植の実現可能性が見えてくるのである。

インスリン抵抗性は腸内細菌叢の影響を受ける
インスリン抵抗性は、T2DMの主要な危険因子であり、特徴である。T1DMの主な原因はインスリンの絶対的な分泌不足であるが、ほとんどの患者は同時にインスリン抵抗性を持っており、この特徴は病気の始まりとその後のインスリン治療の過程を貫いている。患者さんによっては、その後の臨床治療においてインスリン需要が増加する傾向があり、それはインスリン抵抗性指数（Homa IR）の上昇を反映しています（Pedersenら、2016）。Repisoら（Gutierrez-Repiso et al., 2020）は、低ホーマIR、高ホーマIR、メトホルミン治療を受けたT2DM患者46人の腸内細菌叢組成を解析しました。その結果、低HOMA-IR群と比較して、高HOMA-IR群ではProteus（W52）、Fusobacterium（W52）、Bacteroides（W51）の菌叢存在度が有意に高い（q5.011）ことがわかりました。また、Prevotella copriやBacteroides vulgatusなど一部の腸内細菌叢は、分岐鎖アミノ酸（BCAA）であるロイシン、イソロイシン、バリンを合成し、糖尿病患者のインスリン抵抗性に影響を与えることが明らかになった（ホワイトとニューガード、2019年）。一方、インスリン抵抗性患者の血清代謝群におけるBCAAの含有量は増加し、食品中のBCAA摂取量の増加はインスリン抵抗性の高いリスクと関連しています。BCAAs摂取量を減らすと食後のインスリン感受性が改善されるため、BCAAs摂取量はインスリン抵抗性の指標であり、糖尿病発症の予測因子と考えられています（Shou et al.） したがって、腸内細菌叢の変化が糖尿病患者のインスリン抵抗性に影響を及ぼすと結論付けることができます。

糖尿病患者は、腸内細菌叢の乱れによって炎症状態を経験する
糖尿病患者は、慢性的な炎症状態にあります。T1DMは炎症性の問題で、膵島β細胞の破砕とインスリン産生の喪失につながる（Rodriguez-Valeraら、2009）。T2DMでは、炎症性状態がインスリン抵抗性を引き起こし（Scheithauerら、2016）、腸内細菌叢はこの炎症性状態の発生と進展を多くの方法で媒介することができる。まず、リポポリサッカライド（LPS）はグラム陰性菌の外膜を構成する成分の一つである。LPSとIL-1やIL-6などのLPSサイトカインは、そのToll-like receptor 4（TLR4）と結合して、炎症性分子を増加させることができる。この受容体は、ヒトの脂肪組織、脳、肝臓、筋肉、膵臓など、さまざまな臓器・組織の細胞で見つかっている。したがって、腸内グラム陰性菌が変化すると、体内の炎症状態に影響を及ぼす可能性がある。同時に、IL-10やIL-22などのいくつかのサイトカインは抗炎症の役割を果たすことができ、Enterobacter、Bacteroides fragilis、Achmania mucophilus、Lactobacillus plantarumはこれらのサイトカインの生成を誘導することができます（Zhuら、2018；Chenら、2022）。第二に、GMは腸管バリア機能に影響を与える可能性があります。LPSは上皮細胞間のタイトジャンクションを破壊することができるため、タイトジャンクションタンパク（オクルディンおよびオクルージングゾーン-1）およびCB2が減少する（Hasainら、2020年）。GMの分解生成物は、腸管上皮のエネルギー基質として利用され、腸管上皮の更新代謝と損傷修復を促進することができる（De Vadderら、2014年）。GMによって分解されたセルロースや炭水化物の生成物である短鎖脂肪酸（SCFA）（主にプロピオン酸、酪酸など）は、ムチン合成を誘導して腸管上皮の完全性を維持し、密結合集合を促進して腸管バリアを改善できる（Burg-van Paassen et al.、2009年）。腸内細菌叢のバランスが崩れると、腸管バリア機能が低下し、細菌全体、脂肪酸、リポ多糖などが漏れ出し、血液輸送により体のあらゆる部位に移動する。こうしてTLR4が活性化され、代謝性炎症が起こり、糖尿病の進行が加速されます（Queら、2021年）。一方、体内に侵入した細菌は、免疫系を刺激し、細菌に対する抗体を産生します。この抗体は膵島細胞表面抗原と交差反応を起こし、T細胞の交差反応が膵島細胞の破壊とT1DMの形成を媒介します（Coleら、2016年）。さらに、短鎖脂肪酸の抗炎症作用は、上皮細胞を介した有害細菌の輸送を直接阻害することによっても示すことができます（Macfarlane and Macfarlane, 2011）。酪酸は、マクロファージの機能を調節して炎症性メディエーターの発現を抑え、制御性T細胞の分化を促進し、抗炎症性を高めることができる（Qin et al.、2016）。その上、GMは宿主のニッチを占めることで病原性細菌のコロニー化に対して宿主を抵抗性にし、感染予防に重要な役割を果たします（Backhedら、2012年）。

腸内細菌叢はエネルギー摂取・吸収に影響する
Gubatらは、正常体重児と過体重児のGMをそれぞれ配列解析した（Golloso-Gubat et al.、2020）。その結果、ビフィドバクテリウム、ツリシバクター、クロストリジウムは正常体重児で高く、ラクノスピラは過体重児で高いことが分かりました。イヌリンをはじめとするプレバイオティクス繊維は、ネズミのエネルギー集約型食事摂取に関連した過食を防ぐことができるという研究結果があります（Chassaing et al.、2015）。GMおよびその代謝物は、複数のチャネルを通じてT1DM患者のエネルギー摂取および吸収に影響を与え、患者の食欲および総エネルギー摂取量、ならびに末梢および中枢チャネルを通じて炭水化物、脂肪および他の食事成分の消費および代謝に影響を与え得ることが分かる（Rowlandら、2018年）。消化管では、GMおよびその代謝物であるSCFA、ペプチドY（PYY）、インドール誘導体などが迷走神経求心性ニューロンと結合して孤束核に情報を伝達し、身体の満腹感に影響を与えることができます（Tolhurstら、2012；RaybouldおよびZumpano、2021）。さらに、GMは、コレシストキニン（CCK）およびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の放出に影響を与えることによってレプチンに対する身体の感受性を改善し、次に腸脳軸を介して満腹感に影響を与えることもできる（Kałużna-Czaplińska et al.、2017年）。抗糖尿病薬の中には、上記のような方法で患者の血糖をコントロールできることが証明されているものもあります（Holmes, 2016）。そのほか、患者さんのGMが乱れると、体が炎症状態になることを述べました。この炎症状態は、中枢太陽路や視床下部にも現れるため、腸脳フィードバックや食欲、エネルギー消費に影響を及ぼし、中枢系のミクログリアが関係していると考えられます（Heiss and Olofsson, 2018）。GMは、中枢神経系の報酬経路を調節することもできる。炭水化物化合物は、ドーパミンの産生を促進することで人々に快楽をもたらし、人々が炭水化物食品の摂取量を増やすことを可能にすることができます。イヌリンは、脳内の報酬関連領域の活性化を抑えることができるため、炭水化物の魅力を低下させ、摂取量を減らすことができます（Walker et al.、2018）。さらに、GMは脂肪組織の分布とビタミン合成を調節することもできます（Rinninellaら、2019年、Kumarら、2020年）。

腸内細菌叢と免疫系の相互作用
T1DMとT2DMの両方の病態には、炎症や自己免疫の機能不全など、免疫系が関わっています（Moffa et al.、2019）。T1DMの発生・発症には免疫系の異常が大きく関わっており、腸内細菌叢は免疫系の調節・機能において重要な役割を果たしています（Salazarら、2020）。T1DM関連自己抗体の出現後、GMでは酪酸産生菌が不足し、細菌の多様性と群集の安定性が低くなっていた（Dedrick et al. de Goffauら（2013）は、少なくとも2つの糖尿病関連自己抗体が陽性である18人の小児から保持した糞便検体のピロリン酸配列決定を行い、それに合わせて健康児18人で対照群を設定しました。自己抗体陰性群に比べ、観察群では最も優勢な2種のビフィズス菌、すなわちBifidobacterium adolescentisとBifidobacterium pseudostreptumが欠乏していた。同時に、Bacteroidetes属が増加した。Bellら（2022）は、GMをリモデリングすると、T1DM患者の免疫系に大きな影響を与えると結論付けている。したがって、GMは糖尿病患者の自己免疫状態と関連しており、GMを調節することによって患者の適応免疫系を調節できることがわかります。さらに、GMは自然免疫系に影響を与えることで、糖尿病の発症に影響を与えることができる。T1DM陽極マウスモデルにおいて、自然免疫アダプターの髄質分化の主要応答遺伝子であるMyD88の欠失は、微生物叢に疾患依存的な保護を与える：無菌（GF）条件下では、MyD88陰性マウス、しかし特定の病原体のない条件では、疾患を発症しない；複数のGMを含むGFマウスにおいて、結腸癌はMyD88陰性だが野生型ではないNODマウスのT1DM発生を抑制した (Burrows et al, 2015). 同時に、GMは腸管関連リンパ組織やリンパ球の発達を助け、リンパ球の機能に重要な役割を果たし、炎症または免疫寛容につながる（Kamada et al.、2013）。通常、体内のマクロファージなどの免疫細胞は、腸管内の正常な共生細菌に対する反応性が低く、明らかな炎症反応を起こすことはありません。GMはこの免疫寛容に重要な役割を担っている。GMが機能不全に陥ると、一部の細菌がIL-1βの発現を誘導し、体内の免疫システムの乱れを引き起こし（Franchi et al.、2012）、糖尿病の進行を加速させる。また、GMは腸内の免疫反応を調節して腸内の恒常性を維持することで、免疫細胞の感染に対する反応を早くすることができます（Gomes et al.、2018）。

とりわけ、糖尿病の発症にGMが重要な役割を担っていることがわかりますが、それはT1DMの治療における糞便微生物叢移植のメカニズムでもあります（図1A）。糞便微生物叢移植（FMT）は、プロバイオティクス、プレバイオティクスを経口投与することで様々な内外の腸疾患を治療するために行われており、満足のいく結果を得ています（Al-Jameel、2021年）。

図1
www.frontiersin.org
図1 （A）、FMTはいくつかの方法でT1DM患者の病勢を改善することができます。(B）、我々の臨床試験研究では、患者に菌液の注射とカプセルの経口投与による腸内細菌叢移植を行いました（臨床登録番号: ChiCTR2100045789, Chinese Clinical Trail Registry: http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=125179）。(C）、FMTは1型糖尿病患者における腸内細菌叢のディスバイオシスを改善する。

T1DM患者の治療におけるFMTの実現可能性
FMTは血糖値およびインスリン抵抗性を修飾するのに役立つ
FMTは、限られた臨床環境においてマイクロバイオームを改変する積極的かつ効果的な治療アプローチである。FMTでは、病原体をスクリーニングした健康なドナーから、経口カプセル、浣腸、経鼻腸管による菌液注入などを通じて、腸内細菌叢をレシピエントに移し、コロニー形成抵抗性の付与、有益な代謝物の生成、粘膜免疫系相互作用の回復を行います（Sorbara and Pamer, 2022年）。FMTの間、役割にはGMだけでなく、菌液中の悪性菌、GMの代謝産物、粘膜免疫系の回復、短鎖脂肪酸が重要な役割を果たします（Leiva-Gea et al, 2018）。人類は、古代から現在に至るまで、内外の腸疾患の治療のためにFMTの探求を止めることはありませんでした。古代聖書の記録によると、3000年前には、一部のインド人が牛糞を胃腸疾患の治療に応用し、紀元前400年には、中国の医聖李時珍が慢性下痢患者の治療に「黄龍湯」（生糞と水の混合物）を使用しました（Oprita et al.、2016年）。欧米諸国でも、20世紀半ばから腸内外の疾患の治療として腸内細菌叢の移植が検討されています（Khoruts et al.、2015）。かつては医療技術の限界から、当初は健常者の糞便を丸ごと患者に移植する、つまり「口から糞便を飲み込む」治療が行われていました。それは、多くの人にとって受け入れがたい治療法だったようです。また、この治療は精密医療の概念にそぐわず、移植された患者さんには感染症や免疫拒絶反応がありました。また、移植を受けた患者さんにも感染症や免疫拒絶反応が起こる危険性があります（Halaweish et al.、2022）。その後、微生物学の発展とともに、患者のためになりそうなコロニーを培養するようになりましたが、多くの細菌や真菌は過酷な培養環境と長い培養サイクルを必要とし、これもコロニー移植技術の発展を妨げていました。マクロゲノムシーケンス、16sRNA、ヒト腸管マイクロアレイなどのバイオテクノロジーの出現により、腸内細菌叢の研究がより運用的になり、細菌培養に依存しないようになった（Lee and Rho, 2022）。腸内細菌叢の分析はより正確で包括的になり、細菌叢の分析は微生物の種レベル、さらには株レベルまで研究できるようになり、異なる種の微生物の相互作用、微生物と環境の関連などを探索することができるようになった。このため、FMT技術は急速に発展している（Org et al.、2017）。2011年、タイム誌はフローラ技術を医学におけるトップ10のブレークスルーの1つに挙げ、それ以来、病気の治療のためのFMTを中心とした研究がより多く行われている。

FMTの基本的な手順は次の通りです。まず、ドナーとレシピエントの選定です。レシピエントは、研究区分によって包含基準や除外基準が異なるが、一般的な除外原則は、重度の心臓、肝臓、腎臓、その他の重要臓器不全、白血球減少、過去3カ月以内に自己免疫疾患の発現または自己免疫疾患の診断がある、薬物吸収に影響を与える可能性のあるその他の消化器疾患、他のホルモン剤、抗生物質の使用、プロバイオティクス・プレバイオティクスで治療した患者である（Heら、2022年）。フローラドナーの選択については、自家ドナーの包含基準はレシピエントの包含基準と同等である。同種ドナーに関しては、遺伝性疾患、自己免疫疾患、感染症、糖尿病、消化器疾患を有していること、過去3ヶ月以内にホルモン剤、抗生物質、プロトンポンプ阻害剤を服用していないこと、過去6ヶ月以内にワクチンなどの検査薬を受けていないことを除外する必要がある（Zhang et al.、2019年）。また、ドナーは、不安、うつ、外傷性ストレスのない良好で健康な心理状態である必要があり、国際自己評価不安尺度（SAS）および自己評価うつ尺度（SDS）により評価することができます（Mollayeva et al.、2016）。同種ドナーは、肥満度（BMI）が30Kg/m2未満であることが必要である（Woodworthら、2017年）。同種ドナーは 18 歳以上であることが望ましい。年齢の上限については特に規定はありませんが、生命維持に必要な臓器の機能障害や糖尿病などの慢性疾患を併発しているため、高齢者は除外されます。ドナーの性別については特に規定はありませんが、無理のない食事（規則正しい食事と健康的な食事構成）、適度な運動など、良好な生活習慣を維持する必要があります（Anand et al.、2017）。FMT前のマッチングやFMT後の臨床フォローアップで採取された便検体は、保存液で保存されることが多く、設備や保存環境などの要件が低いため、臨床研究に適しています。患者さんから便を採取するための専用の試薬チューブがあり、その中に便サンプル保存液とサンプリングスプーンが入っています。サンプリングスプーンでサンプリングした後、便サンプルがサンプル保存液に完全に浸るようにサンプリングチューブの底に入れ、チューブカバーをしっかりとねじ込み、よく振ってください。糞便サンプルは、室温または家庭用冷蔵庫で12ヶ月間保存することが可能です。中でも糞便保存液は種類が多く、一般的に使用されている保存液はエタノール、RNAlate、EDTA塩、クエン酸ナトリウムなどです（Guan et al.、2021）。次に、ドナーの血液検体や便検体の検査ですが、これらの基本的な検査は一般病院の外来診療で行うことが可能です。FMTの第2段階は、ドナーとレシピエントのスクリーニングの後、両者の便検体を分析し、タイプ分けし、フローラカプセル、液体、オイルを作ることである。FMT用に準備された便検体は、凍結保護剤を含むマルトデキストリン-トレハロースで保存され、その後-80℃の標準冷凍庫で保管された。保存には厳密な嫌気状態を必要とせず、検体上部の空気を除去するのみであった。便検体は、16S rRNA、メタボロームフィンガープリント、フローサイトメトリーアッセイによって分析され、3ヶ月の観察期間にわたって最適な回収能を保持した（Burz et al., 2019）。その後、患者に不快感を与えないために、移植前に水浴で約37℃にフローラ調製物を蘇生させる（Smits et al., 2018）。フローラ移植の方法は、通常、経口カプセル、経鼻胃管、および細菌溶液またはオイルの経鼻空腸管注入などがあります。移植後、臨床医は患者に副作用がないか観察し、一定期間患者をフォローして、FMTを受けた後の臨床効果や腸内細菌叢の変化を観察する必要があります（図1B）。

FMTは現在、さまざまな疾患の治療に用いられています。第一に、FMTは安全な治療法であり、FMTの利用可能なすべての臨床例において、最も一般的な副作用は、下痢、胃腸の痙攣、吐き気、膨満感、鼓腸、便秘、発熱などの軽い臨床症状です（Allegretti et al.、2019）。第二に、FMTは患者の腸内細菌叢を効果的に変化させることができ、細菌叢変化の効果はその後の臨床経過観察においても持続することが確認されている。C. difficile感染症の再発に対するFMTでは、移植を受けたレシピエントのGMの分布が健康なドナーの分布と大差ない可能性があることが判明し、この効果は最大1年間持続することが示されています（Weingardenら、2015年）。無作為化二重盲検試験では、22名の肥満患者が登録され、カプセルFMTとプラセボカプセルを受ける2群に分けられ、カプセルFMTを受けた患者では、痩せたドナーのものと同様の腸内マイクロバイオームと胆汁酸プロファイルの変化が持続する結果が確認できた（Allegretti et al.、2020年）。FMTは様々な疾患の治療において大きな臨床効果を示しており、腸管疾患の治療においては、難治性C. difficile感染症の治療においてFMTの役割が国際的に認められており、バンコマイシンなどの高度抗生物質を上回る効率性と85%以上の治癒率を示し、米国消化器学会と米国感染症学会によってFMTが再発性CDIの推奨治療となっています（Smillie et al.、2018）。GMと内分泌系や免疫系が密接に関係していることから、免疫代謝疾患や糖尿病関連疾患に着目した研究が増えています。FMTによって腸管バリアの構造と機能を回復させることで、糖尿病患者の慢性炎症状態を緩和し、臨床症状を改善し、病気の進行を遅らせることができることが分かっています（Ganesan et al.、2018）。

多くの研究により、FMTが非肥満性糖尿病（NOD）マウスのインスリン抵抗性、膵島分泌、異食症を有意に改善することがわかっています（Vrieze et al.、2012）。FMTが腸内の短鎖脂肪酸を回復させ（Allegretti et al., 2019）、いくつかの方法で糖尿病の進行を抑制できることは既に述べたとおりです（Hanssen et al., 2021）。また、FMTは、患者の自己免疫状態に影響を与えることで、インスリン感受性を改善し、糖尿病の進行を抑制することができます（Allegretti et al.、2020）。GMのバクテリオファージ成分は、腸管および血液脳関門を通して脳に侵入することができる（Chenら、2022）。Gabanyiら（2022）は、パターン認識受容体Nod2を欠くマウスを研究し、腸内細菌細胞壁の破片が腸管関門を通過して血液循環を通じて脳に入り、視床下部の特定のニューロンでNod2に結合し、それによって食欲と体重を調節することがわかった；さらにGMは腸の自律神経に影響し満腹感と気分を変化させ、したがってFMTが患者の腸脳軸を調節しインスリン抵抗性と体重を制御できる（Hartstra et al, 2020). また、T1DMマウスではSCFA産生微生物叢が減少していることが判明し（Hanssen et al., 2021）、非肥満性糖尿病（NOD）マウスの腸内にプロピオン酸産生粘菌AckermaniaまたはSCFA産生を著しく増加するプロバイオティクスを添加するとNODマウスのT1DM発症が抑制された；Hui Wら（Wang et al, 2019）は、高脂肪食とストレプトゾトシンの併用により確立したT2DMマウスモデルに対してFMTを行い、FMT後にインスリン抵抗性と膵島β細胞機能が改善し、マウス膵臓組織の炎症反応も低下して膵島β細胞のアポトーシスがやや抑制されることを明らかにしました。腸内細菌科は、マウスでは日和見的なエンドトキシン産生病原細菌の属で、糖尿病や重度の代謝障害を持つ病的肥満のボランティアでは腸内細菌の35％を占めている（Caniら、2007）。Fei Nら（Fei and Zhao, 2013）は、ボランティアに対して23週間の穀物＋プロバイオティクス食を企画しました。その結果、介入後、ボランティアの体重は効果的に減少し、腸内細菌の存在量は35％から検出不能に減少し、高インスリン血症、インスリン抵抗性、高血糖状態は緩和された。プロバイオティクスの摂取もある程度はFMTに属し、この研究ではFMTが患者の血糖コントロールやインスリン抵抗性を改善する効果に言及している。8年の糖尿病歴があり、血糖降下薬の管理下で血糖コントロール不良の女性患者が、3カ月以内に2回のFMTを受けたところ、優れた臨床効果が得られ、血糖および関連糖尿病合併症をコントロールできた事例が報告されている（Caiら、2018年）。メタボリックシンドローム患者38名を登録し、リーンドナーからの同種FMTとその糞便輸液からの自家FMTを受ける2群に分けた研究の治療では、6週間後に同種FMTを受けた患者はインスリン感受性が高まり、この臨床変化は腸内のムチン性アッカーマニアの増加との関連が考えられることが明らかになりました（Kootte et al.、2017年）。Mocanuらは、肥満とメタボリックシンドロームの患者61名を対象とした無作為二重盲検比較試験において、低発酵性食物繊維を補充したFMTは患者のインスリン抵抗性を有意に改善し、この代謝的利益は腸内分泌機能の改善、GM量の変化、ドナー細菌の増加と関連することを明らかにしました（Mocanu et al, 2021）。とりわけ、FMTはいくつかの方法で糖尿病患者の病勢を改善することができます（図1C）。

我々の研究
新規発症T1DM患者を対象に、6ヶ月以内に自家FMTと同種FMTの2群を無作為化比較試験で実施した結果、FMTは新規発症T1DM患者の残存-β細胞機能を安定化し血糖コントロールを最適化したこと、患者のGMは門・属・種レベルで変化し、D. pigerand、B. stercoris、Prevotella spp、S. oralisが治療経過の進行と相関していることを明らかにした（de Groot et al, 2021). 自己免疫性1型糖尿病患者におけるFMTの既知の代謝的利点に基づき、我々は自己免疫性1型糖尿病の2人の青年患者をFMTで治療した（He et al.、2022年）。まず、2人のT1DM患者に異なるノードで複数回のFMTを実施した。次に、両患者をそれぞれ34週間と19週間臨床的に追跡し、その間、便と血清のサンプルを採取した。臨床試験中、いずれの患者にも有害事象は観察されなかった。便サンプルのマクロゲノムシークエンスに基づき、我々はFMTがT1DM患者に有益な細菌のコロニー形成をもたらし、これらの細菌叢のコロニー形成はFMT治療終了後の長期フォローアップにおいても持続していると結論づけた。有益菌のコロニー形成に基づき、両患者の臨床転帰は著しく改善され、インスリンと一部の経口血糖降下薬の使用を中止した。彼らの血糖値は維持された。また、インスリンと一部の経口血糖降下剤の使用を中止した2名の患者さんの臨床転帰も有意に改善し、その血糖値はより最適なレベルにとどまりました。この臨床試験に含まれる患者数は少ないものの、FMTによるT1DM患者の臨床研究および治療をさらに進めていく上で、理論的・実践的な強い裏付けとなるものです。さらに、T1DMの進行に関連すると思われるいくつかの特徴的な細菌も確認されました。腸内細菌叢と患者の臨床指標との相関を属・種レベルで解析したところ、FaecalibacteriumとButyricimonasは患者のインスリン抵抗性（Homa IR）と負の相関があり、BlautiaとAnaerostipesはインスリン抵抗性と正の相関があった。P. Successives, P. faeciumは患者のインスリン分泌を改善する可能性が示唆された。L. bacterium GAM79、Clostridium bone、B. caccaeはインスリン分泌指数と負の相関がある。

FMTの開発状況
FMTの安全性と限界
いくつかの研究により、FMTは安全であり、患者が副作用を経験する可能性は低いと考えられている。378の参考論文を検索して61の研究を含むメタ分析（Rapoportら、2022年）では、FMTを受けた5099人の患者のうち、FMT関連の重大な有害事象（SAE）は1％未満であることが示されています。しかし、2019年6月13日、米国食品医薬品局（FDA）は、FMTを介して抗生物質耐性微生物［具体的には広域βラクタマーゼ産生性大腸菌（E. coli）］が移行し、患者が移植関連敗血症を発症、うち1名が死亡した2例を報告し、FMTの危険性について警告を発した（Battaglioli et al, 2018）では、ドナーの便の中にこの耐性抗生物質のスクリーニングが行われたものはなく、レシピエントは免疫不全の患者であった。また、DeFilippoら（DeFilipp et al., 2019）は、糞便微生物叢移植により感染した薬剤耐性大腸菌血症を報告している。

マクロ経済分析の導入により、糞便微生物叢には細菌だけでなく、相当数のウイルス、真菌、ファージ、さらに無傷の脱落大腸細胞が含まれていることが明らかになってきた。ある研究では、糞便には細菌1011個/g、無傷の結腸細胞107個/g、ウイルス108個/g、古細菌108個/gが含まれていると報告されている。腸内人口は細菌が圧倒的に多いが、ウイルスやmiRNAなど他の成分が宿主の生理機能に影響を与えることを排除できない（Liu et al.、2016）。未確認の微生物群集の移送は何らかのリスクをもたらす可能性があるため、Ottらは、無菌の糞便微生物濾過物も有益な生物学的効果を持つのではないかと考え、これを調査した。彼らのチームは、再発したCDI患者5名に対して、ろ過した（小粒子と細菌を除去した）糞便溶液を用いてFMTを行い、この無菌（細菌の残骸、タンパク質、DNA、抗菌化合物、代謝物、ウイルスを含む）糞便微生物ろ過物が患者の消化管微生物叢を変化させて胃腸症状を解消できることを見出し（Ottら、2017）、細菌以外の要素がこれまで認められていたよりも重要な役割を果たしているかもしれないと示唆しています。これに伴い、Zuoら（2018）は最近、FMT中のファージ移植がCDIの進行に影響を与える可能性があると報告しました。同様に、Conceiço-Netoら（Conceicao-Netoら、2018）は、真核生物のウイルス群がFMTによる潰瘍性大腸炎の治療の成功に関連していることを示唆した。これらの研究は、細菌分画、代謝物、またはファージが糞便微生物全体の移行を媒介できることを示唆している。したがって、腸内細菌叢移植では、ドナー糞便の非細菌成分もFMTによって移行する可能性があり、これらの既知および未知の成分が移植に果たす役割やそれらがもたらす影響も不明である。

同様に、臨床現場でのFMTの展開も制限されることが多い。第一に、一部の患者や臨床医でさえ、T1DMの治療におけるFMTの有効性を疑問視しており、これが臨床現場におけるFMTの治療研究の発展を大きく妨げています。第二に、自己免疫を介するT1DM患者の多くは青年であり、若すぎる患者を対象に臨床研究を行うことは倫理的に問題がある。また、高齢のマイナーな患者さんについては、FMT治療への協力が得られない、食事構成などの生活習慣の改善、臨床経過観察の遅れ、患者さんの意識の低さなども、技術開発を難しくしているようです。また、GMは外部環境（大気質や飲料水の成分の違い）、食事構造の違い、プロバイオティクスや抗生物質の使用、喫煙や飲酒などの個人習慣など、様々な要因に影響を受けることは既に述べた（Hanssen et al.、2021）。このため、既存のFMT臨床研究の臨床データや結論には、その後の研究の参考とするための一定の限界がある。ある地域、あるいはある患者にとってのGMの臨床的有用性が、必ずしも他の患者にとっても同じであるとは限らない。

FMTの監督における一貫性の欠如
欧州委員会は、加盟国が国レベルでFMTを自由に規制することを決定したため、加盟国間で規制の行き違いが生じ、国によってはFMTの規制基準が全くない場合さえある（Verbeke et al.、2017）。標準化された規制の欠如は混乱を招き、一方、過度に制限された規制は糞便細菌へのアクセスやFMTの研究を妨げる可能性があります（Allegretti et al.） 規制によってFMTの使用を制限することは、いくつかの意図しない結果をもたらす可能性があります。医学的監督のない環境でFMTを行うことが難しくなる。人々は堂々とFMTを行うことができ、患者はインターネットで自宅FMTの手順や方法を検索して自己移植を行い、自己FMTの件数が大幅に増加する（Segal et al.、2018）。規制がないこと、そのドナーソースが不明確であること、入手プロセスが厳格でないこと、移植プロセスの厳格さがないことなどは、移植関連疾患（感染症など）のリスクを著しく高めることになる。一方、FMTの臨床研究を希望する者にとっても、過剰な規制による規制は大きな問題であり、臨床試験実施に必要な複雑な申請や承認は、多くの研究者を落胆させ、信じられないほど多くの臨床従事者を落胆させ、その研究に従事することができない（Bunnik et al, 2017）。

FMTの有効性と効率性を判断することができない
微生物多様性は、異なるドナーの腸内細菌叢の特徴を比較することによって、FMT成功の信頼できる予測因子であることが判明した（Kumpら、2018年）。FMTの臨床的反応を達成した患者は、一般的に非反応者よりも高い微生物多様性を示す（Paramsothyら、2017b）。我々は、FMTの成功は2段階のプロセスと考えることができ、まず、移植されたマイクロバイオームを新しい宿主に移植し、地域の常在コミュニティを増加させる必要があり、その後、臨床的改善が観察される可能性があることを示唆している。適切な糞便ドナーの選択は、FMTの成功に不可欠な要素である（Vermeire et al.、2016）。しかし、遺伝や環境など他の要因もFMTの成功に影響を与える可能性があります。ドナーの便をプールしておくことで、効果のない便だけを受け取る患者の機会を制限し、寛解率を改善できることが示唆されています（Kazerouni and Wein, 2017）。この方法は、オーストラリアの軽度から中等度の潰瘍性大腸炎患者85人のコホートで研究され（Paramsothy et al., 2017a）、治療群の患者は、ドナー依存の効果を均一化できることを期待して、最大7人の異なるドナーを含む混合便を受け取りました。さらに、初回に大腸内視鏡によるFMTを行い、その後、週5回、8週間にわたり糞便浣腸を行うという、より集中的な投与が行われました。複数のドナーと集中的な投与方法にもかかわらず、ParamsothyらはFMT後の寛解率（FMT27％対プラセボ8％、p=0.02）を達成し、以前に報告されたものと同様であった。したがって、FMTの有効性は微生物の多様性に関係するが、単にドナーの生物多様性を高めるだけでは移植の有効性を保証することにはならない。

考察
自己免疫介在性T1DM患者は腸内細菌叢が大きく変化しており、腸内細菌叢はヒトの「第2のゲノム」として、T1DMの病勢進行に多くの影響を与えることができる（Abdellatif and Sarvetnick, 2019）。FMTは、腸内細菌叢T1DM患者のアンバランスを調整することで、T1DM患者の血糖コントロールとインスリン抵抗性を改善することができます。GMがT1DMの発生・発症と密接に関係していることは、多くの研究により示されています。ある症例対照研究では、T1DM患者16名と健常者16名の糞便を対象にGMの分析が行われた。その結果、2つの小児グループの間で腸内細菌の構造に有意差があることが明らかになった。T1DM児の放線菌とクラミジアの存在量、クラミジアとバクテロイデスの割合は健常児より低く、T1DM児の腸内ではクロストリジウム、バクテロイデス、微小静脈桿菌の数が多かった（Muri et al.、2013）。また、健常児のマイクロバイオームは、T1DM児のマイクロバイオームよりも多様で安定していることが明らかになった。自己免疫疾患の発生後、ファーミカムのレベルが低下し、バクテロイドのレベルが上昇しました（Giongo et al.） Stewartら（2018）は、生後3ヶ月から46ヶ月のT1DM患者903名と健常対照群患者から保持した16s rRNAとマクロシークエンスにより糞便検体を解析し、観察群と対照群で細菌属の豊富さが変化していることを示した。T1DMでは、連鎖球菌と乳酸球菌が多いことがわかった。これは、糖尿病患者の腸粘膜バリア機能を保護し、腸の健全性を高め、慢性的な炎症状態を軽減する可能性がある（Brown et al.、2011）。多くの薬剤が、血糖をコントロールしながら、糖尿病患者のGMに変化をもたらしている。メトホルミンは、糖尿病患者の血糖コントロールの第一選択基軸薬であり、Bryrupら（2019）は、メトホルミンを6週間継続経口投与したところ、患者は腸内細菌の豊富さに著しい変化が見られ、Enterobacter spp.とClostridium spp.の豊富さが減少し、Salmonella spp. およびShigella spp.、Biliophage spp.が増加し、GMの組成が変化し、LactobacillusおよびBifidobacteriumの濃度が増加し、BacteroidetesおよびClostridiumの濃度が減少し、いずれも胆汁酸代謝を調節することにより患者のインスリン抵抗性を改善し得ることをGuら（2017）は実証しました。したがって、T1DM患者には腸内細菌叢の異常があり、糖尿病患者の血糖値の改善は腸内細菌叢の変化と密接に関係していることがわかる。FMTが患者の血糖コントロールやインスリン抵抗性の改善に有効であることは、前項で挙げたFMT周辺の臨床治療でも確認することができるが、まだ2つの大きな問題が残っている。第一に、多くの臨床医がT1DMに対するFMTに懐疑的で、腸内細菌叢がT1DMの進行に果たす役割は限られていると考え、FMTがT1DM患者に大きな血糖コントロール効果をもたらすことを否定し、FMTの安全性はまだ調査中と考えており、FMT治療技術の開発・応用を大きく阻害しています。第二に、FMTによるT1DM治療に関する臨床研究は限られており、多数の被験者による大規模臨床試験や、比較のために異なるリンパ節を移植した症例対照試験がなく、移植の様式、数、時期がまだ十分に標準化されていないことである。患者さんにとって最良の臨床的利益を得るために、どれくらいの頻度で、どれくらいの回数の反復移植が必要なのか、まだ実証されていません。また、他の食薬によるFMTの効果への影響も具体的にコントロールできていません。今後のFMT治療技術の開発には、多くの疑問が残されています。

今後のFMT治療技術の開発においては、多くの疑問点を解決していかなければなりません。第一に、その安全性をさらに向上させる必要があります。病原性腸内細菌を効果的にスクリーニングし、感染症、腸内細菌叢異常の悪化、免疫拒絶反応関連事象などの重篤な有害事象を回避できるような技術であるべきである。第二に、国家衛生機関は、疾患治療のためのFMTの標準化システムを構築・改善し、関連する適応症、禁忌症、移植方法、関連費用を明確にすることである。第三に、「精密移植技術」の実施とは、疾患に関連する特定の乱れた微生物叢を移植し、腸の恒常性を正常に戻した上で、患者の体内の免疫や代謝の乱れを調整することである。第四に、T1DMに対するFMTの開発において、臨床家の重要性を意識する必要がある。したがって、病院でのミニレッスンにFMT関連の勉強を加えて、この分野の臨床医の知識のギャップを補完し、T1DM患者に対するFMTの臨床的利益を実感してもらい、その結果、より多くの治療研究を促進させることができるだろう。第五に、現時点では、自己免疫を介するT1DMの治療におけるFMTの具体的なメカニズムは完全には明らかにされていない。多くの研究者は、T1DM患者におけるFMTの利点である自己免疫状態の変化やβ細胞機能の改善は、SCFAに関連していると考えている（Jacobら、2020）。しかし、別の研究では、SCFAを経口摂取しても、T1DM患者の自然免疫や膵島自己免疫の改善は見られなかった（de Groot et al.、2020）。したがって、T1DMの治療におけるFMTの介入のメカニズムは、まださらに探求されなければならない。最後に、移植のプロセスについてはまだ多くの疑問があります。例えば、経口カプセルや経鼻腸管注射は、移植方法によってどのように優れた治療効果を得ることができるのでしょうか？単回移植より複数回移植の方が良いのか？複数回移植を行う場合、各移植の最適な間隔、FMTの期間、治療期間の延長方法などを教えてください。抗生物質、ホルモン剤、免疫抑制剤、その他のプロバイオティクスの使用はFMTの効果にどの程度影響し、その副作用を回避することができるのか？これらの不明な点は、今後のFMTの技術開発で解決されることが期待される。

執筆協力
コンセプト立案、KH, LL. 執筆-原案作成、SZ,ZW,FC。執筆-レビューと編集、FDとJC。監修、KH. 資金獲得、LL. 著者は全員、本原稿を読み、同意している。

資金提供
本研究は，広東省科学技術特別基金（No.210629086900260），龍虎人民医院（中国汕頭市）からの助成金によって行われたものである。

利益相反について
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるいかなる商業的または金銭的関係もない状態で行われたことを宣言する。

出版社からのコメント
本論文で述べられたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品，あるいはそのメーカーによる主張は，出版社によって保証または承認されたものではありません．

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キーワード 自己免疫介在性1型糖尿病、腸内細菌叢、糞便微生物叢移植、慢性炎症状態、インスリン抵抗性

引用元 Zhang S, Deng F, Chen J, Chen F, Wu Z, Li L and Hou K (2022) 自己免疫介在性1型糖尿病の糞便微生物叢移植治療。システマティックレビュー。Front. Cell. Infect. Microbiol. 12:1075201. doi: 10.3389/fcimb.2022.1075201

Received: 2022年10月20日; Accepted: 2022年10月20日 2022年10月20日; Accepted: 2022年11月15日。
公開：2022年12月01日

編集者

中国・上海交通大学 兪祥天氏
査読者：Wei Wu, Guangdong Provincial Provincial, China

Wei Wu, 広東省疾病管理予防センター, 中国
Haiming Fang, 安徽医科大学第二病院, 中国
Copyright © 2022 Zhang, Deng, Chen, Wu, Li and Hou. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセスな記事である。原著者および著作権者のクレジットを表示し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。本規定に従わない使用，配布，複製は認めない．

*Correspondence: Kaijian Hou, kaijianhou@126.com; Liping Li, lpli@stu.edu.cn

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