ストレス誘発性内臓痛の基礎となるエピジェネティックメカニズム： 初期生命ストレスと成人慢性ストレスの2ヒットモデルにおけるレジリエンスと脆弱性

神経性胃腸症・運動機能学分野
第35巻 第5号 e14558
原著論文
ストレス誘発性内臓痛の基礎となるエピジェネティックメカニズム： 初期生命ストレスと成人慢性ストレスの2ヒットモデルにおけるレジリエンスと脆弱性

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nmo.14558

Tijs Louwies、Ehsan Mohammadi、Beverley Greenwood-Van Meerveld
初出：2023年3月9日
https://doi.org/10.1111/nmo.14558
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について

要旨
背景
早期生活ストレス（ELS）歴のある女性は、過敏性腸症候群（IBS）の発症リスクが高いとされている。また、成人後の慢性的なストレスは、内臓知覚過敏による腹痛などのIBS症状を増悪させることがある。我々は以前、ラットが成人期に内臓知覚過敏を発症するかどうかは、性別とELSの予測可能性によって決まることを明らかにした。雌ラットでは、予測不可能なELSは脆弱性を付与し、内臓過敏症を引き起こすが、予測可能なELSは回復力を誘導し、成人期に内臓過敏症を誘発しない。しかし、このレジリエンスは成人期に慢性的なストレスにさらされると失われ、内臓知覚過敏の悪化につながる。扁桃体中心核に存在するグルココルチコイド受容体（GR）とコルチコトロピン放出因子（CRF）のプロモーター領域におけるヒストンアセチル化の変化が、ストレスによる内臓知覚過敏の原因であることが示唆されている。そこで我々は、ELSと成人期の慢性ストレスの2ヒットモデルにおいて、CeAにおけるヒストンアセチル化が内臓知覚過敏に及ぼす役割を検討することを目的とした。
方法
新生児期の雌雄ラットを生後8日から12日まで、予測不可能なELS、予測可能なELS、または匂いだけ（ストレスコントロールなし）に曝露した。成人期には、ラットは定位的にカニューレを埋め込む手術を受けた。ラットは、慢性水回避ストレス（WAS、1時間/日、7日間）またはSHAMストレスにさらされ、各WASセッションの後に、ビークル、ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤トリコスタチンA（TSA）またはヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤ガルシノール（GAR）の注入を受けた。最終投与から24時間後に内臓感度を評価し、分子実験のためにCeAを除去した。
結果
2ヒットモデル（ELS＋WAS）において、予測可能なELSに曝露した雌ラットは、GRプロモーターにおけるヒストン3リジン9（H3K9）のアセチル化が著しく減少し、CRFプロモーターにおけるH3K9アセチル化が著しく増大した。これらのエピジェネティックな変化は、CeAにおけるGRおよびCRF mRNAの発現量の変化と、雌動物におけるストレス誘発性内臓知覚過敏の悪化と関連していた。TSAのCeAへの注入はストレス誘発性内臓過敏症の悪化を抑制したが、GARの注入はELS+WAS誘発性内臓過敏症を部分的に改善するのみであった。
結論
ELSと成人期のWASの2ヒットモデルにより、エピジェネティックな制御異常が人生の重要な2つの時期にストレスにさらされた後に起こり、内臓過敏症の発症に寄与していることが明らかになった。これらの異常な基礎的エピジェネティック変化は、IBS患者におけるストレス誘発性腹痛の増悪を説明できるかもしれない。
利益相反
BGVMは、Nocion Therapeutics Inc.、Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.、Steigerwald Arzneimittelwerk GmbHの顧問である。TLとEMは、競合する利害関係はありません。
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