腸内環境の神経回路を解明。微生物が介在する脳の領域特異的な変化

疾病の神経生物学
オンライン版2023年2月8日、106033号
In Press, Journal Pre-proofWhat's this?
腸内環境の神経回路を解明。微生物が介在する脳の領域特異的な変化

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996123000475

著者リンクオーバーレイパネルBrendan L. Sharvin a b, Maria Rodriguez Aburto a b, John F. Cryan a b
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https://doi.org/10.1016/j.nbd.2023.106033
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腸内細菌叢は、脳の各部位に特異的に作用している

腸内細菌叢を操作すると、神経活動、形態、遺伝子発現に、これらの領域全体で即時的な変化と持続的な変化の両方が生じる。

微生物叢の影響を受ける特定の脳領域は、より高い社会的認知機能に関与している。

動物実験により、出生様式、食事、抗生物質への曝露、プロバイオティクス、その他の微生物叢を標的とした介入が、微生物叢とその後の脳の発達をどのように形成するかが明らかにされた。

ヒトの神経画像研究の増加により、脳の機能的結合に影響を及ぼす微生物叢の能力に関するさらなる洞察が得られている。

概要
過去10年間の研究により、腸内に存在する数兆個の微生物が、微生物叢-腸-脳軸を介して、生涯を通じて宿主の神経発達に影響を与えるという重要な役割が明らかにされてきた。腸内細菌叢の組成、複雑さ、多様性の変化が、社会的相互作用の異常、認知障害、不安や抑うつ様表現型などの行動の変化と関連することが、研究により明らかにされています。さらに、マイクロバイオータは、神経発達障害、神経精神疾患、神経変性疾患とも関連がある。興味深いことに、高次認知機能を駆動する神経回路を支配する特定の脳領域は、宿主微生物相の操作による影響を受けやすいようである。このレビューでは、腸内細菌叢が介在する領域特異的な効果について、トランスレーショナル動物モデルや既存のヒト神経画像データに焦点を当てながら解明していくことを目指す。前臨床試験において、正常な腸内細菌叢-脳内シグナルの乱れが、前頭前野、扁桃体、海馬、視床下部、線条体に有害な影響を与えることが示唆されている。さらに、ヒトの神経画像研究により、神経認知や行動出力につながる特定の脳領域の機能的結合や構造を媒介する微生物叢の役割が明らかにされた。このような微生物が介在する変化を理解することは、これらの領域に関連する神経疾患を治療するためのユニークな治療標的を特定するのに役立つであろう。

キーワード
微生物叢腸脳軸前頭葉海馬扁桃体視床下部線条体神経イメージング
略語
NTSnucleus of solitary tractGFgerm-freeSPFspecific pathogen-freeBBBblood-brain barrierTNFtumour necrosis factorILinterleukinGABAgamma-aminobutyric acid5-HTserotoninSERT HTserotoninSERTserotonin transporterDAdopamineDATdopamine transporterMAOmonoamine oxidaseNenorepinephrineSCFAshort-chain fatty acidGLP-1glucagon-like peptide-1CCKcholecystokinPPYpancreatic polypeptide hormoneHPAhypothalamus-pituitary-adrenalCRFcorticotropin-licasing factorACTH膵臓ポリペプチドは、視床下部にある副腎皮質ホルモン放出因子の一つである。 放出因子ACTH副腎皮質刺激ホルモンPFC前頭前野mPFC内側PFCNAc側坐核PVN傍室核MS内側中隔VTAventral tegmental areaPBN傍上腕核BDNF脳由来神経栄養因子PLP-1proteinipid protein1 1proteolipid protein 1FMT faecal microbiota transplantationASDautism spectrum disorderADHDattention deficit hyperactivity disorderPDParkinson's diseaseasemiRNAmicroRNAAvpr1Barginine vasopressin receptor 1BpMAPKmitogen activated protein kinaseUCP2mitochondrial uncoupling protein 2GRglucocorticoid receptorIgGImmunoglobulin GCNScentral nervous systemPNDpostnatal day

1. はじめに
   脳と腸は、宿主の脳と身体の間の本質的な関係を最初に仮定した古代ギリシャの哲学者にまで遡ることができる確立された関係を共有している（Cryanら、2019；Margolisら、2021）。前世紀には、遺伝子配列の決定や神経画像技術の導入など、科学研究の進歩が見られ、このつながりをよりよく理解するための道が開かれました。脳から腸へのトップダウン通信により、腸の運動、分泌、免疫調節など、消化管内で起きている膨大な数のニューロン、ホルモン、環境の相互作用を監視することができます（Mukhtarら、2019；Margolisら、2021年）。逆に、腸から脳へのボトムアップのシグナルは、食事や腸の完全性と機能の変化が、気分や不安のレベルを変えることを明らかにしました（O'Mahony et al., 2015; Moulton et al., 2019）。より最近の研究では、腸内に存在する何兆もの常在微生物（総称して腸内細菌叢）が、この接続と脳の発達、行動、認知の主要な側面に影響を与えるという基本的な役割が明らかにされています（Cryanら、2019；Margolisら、2021）。微生物叢-腸-脳軸が確立されるメカニズムには、神経系、免疫系、神経内分泌シグナル、微生物代謝物、神経伝達物質からの直接的および間接的関与が示唆されている（図1参照; O'Riordan et al, 2022; Ratsika et al, 2023; Breit et al, 2018; Cryan et al, 2019; Gao et al, 2020）。迷走神経は、おそらく消化管および内臓感覚信号を脳に伝達する最も速いルートである（Goehlerら、2005、Goehlerら、2007、Bravoら、2011、Breitら、2018、Füllingら、2019、Chenら、2020）。迷走神経の枝は腸を支配し、脳幹に投射し、孤束路核（NTS; Suarez et al., 2018; Fawley et al., 2021）で終末を迎える。この迷走神経-NTS経路は摂食行動においてオレキシジェニックな役割を果たすことが示唆されており、具体的にはNTS内のカテコラミン作動性ニューロンは摂食を刺激し、一方で常駐するノルエピネフリンニューロンは摂食を抑制すると考えられる（Chen et al.、2020）。

図1
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図1. 微生物叢-腸-脳のコミュニケーションを促進するメカニズム。腸内細菌叢が脳を調節するメカニズムには、いくつかの相互的な直接および間接経路が関与していることが示唆されている。迷走神経（または脳神経X）は、脳と、腸を含む末梢器官との間の主要な神経接続を形成している。迷走神経の枝は腸を支配し、ニューロポッドと呼ばれる腸内分泌細胞上にある特殊な構造から入力を受け、腸からの感覚信号とそれに続く常在微生物叢を伝達している。腸内分泌細胞は、GLP-1やCCKなどの消化管ホルモンを分泌し、宿主の脳の活動を調節することができる。腸内細菌叢は宿主の免疫系に影響を与え、それによってTNF-α、IL-8、IL-10などの循環炎症性サイトカインレベルを変化させ、脳と行動に影響を与えることができる。微生物相は、腸管神経系との相互作用により、腸管バリア機能とそれに続く腸管運動性を調節することができる。腸管ニューロンは、脊髄神経および迷走神経とシナプスしており、脳との間で信号が伝達されるようになっている。腸内細菌が分泌するコリン、胆汁酸、SCFAなどの代謝産物は、エネルギー生成、食欲調節、腸管ペプチド（GLP-1、CCK、PPY）放出のトリガーとなる腸管細胞との相互作用など、様々な生理的機能を有しています。さらに、代謝産物は免疫調節作用を持ち、それによって宿主の免疫反応に影響を与えることで間接的に腸-脳間のコミュニケーションに影響を与えることができます。さらに、微生物叢はBBBの透過性を変化させ、循環する炎症因子やより大きな病原性分子を脳に侵入させ、神経炎症を誘発することが研究で示されている。酪酸などのSCFAは、内皮細胞間のタイトジャンクションタンパク質の発現を増加させ、BBBの透過性を低下させることにより、BBBの完全性を調節することができる。多くの微生物は、5-HT、GABA、DA、NEなどの神経伝達物質を独自に合成する能力を持っており、宿主の気分、行動、認知を変化させることができます。微生物叢は、宿主の神経内分泌反応、HPA軸の活動、その後のコルチゾール放出に影響を与える。特に、適切なストレス反応が確立されるよう生理的適応が起こっている幼少期には、このような影響が顕著である。TNF、腫瘍壊死因子；IL、インターロイキン；GABA、ガンマアミノ酪酸；5-HT、セロトニン；DA、ドーパミン；NE、ノルエピネフリン；SCFAs、短鎖脂肪酸；GLP-1、グルカゴン様ペプチド-1。CCK, コレシストキニン； PPY, 膵臓ポリペプチドホルモン； HPA, 視床下部-下垂体-副腎； CRF, コルチコトロピン放出因子； ACTH, 副腎皮質刺激ホルモン。

動物モデルの使用は、微生物叢組成への意図的な操作が宿主の健康にどのように直接影響するかについての包括的なアプローチを提供してきた（Preilowski, 2009; Heijtz et al, 2011; Desbonnet et al, 2014; Luo et al, 2018; Morais et al, 2020b; Margolis et al, 2021; Wu et al, 2021）。無菌（GF）動物モデルは、腸内の微生物シグナル伝達の完全な欠如が宿主生理に及ぼす影響を調べるために開発された。GF動物は、ストレス反応の機能不全、不安プロファイルの変化、および正常な社会的行動の障害をin vivoで示した（Heijtzら、2011；Desbonnetら、2014；Stilingら、2015；Luczynskiら、2016；Hobanら、2017；Moraisら、2020a；Wuら、2021）。脳のレベルでは、マイクロバイオータシグナルが完全に欠如すると、血液脳関門（BBB）透過性、ミクログリア活性化、白質体積、髄鞘形成、神経新生、シナプス結合性に領域特異的な変化が生じる（Clarke et al, 2013; Braniste et al., 2014; Erny et al., 2015; Ogbonnaya et al., 2015; Buffington et al., 2016; Hoban et al., 2016; Ahmed et al., 2021; Wei et al., 2021)があります。それ以来、抗生物質の投与、プロバイオティクス、プレバイオティクス、糞便微生物叢移入、代謝産物の補充など、脳の発達における微生物叢を介した変化を評価する、より翻訳可能な戦略が動物モデルで使用されてきた。また、帝王切開（c-section）による出産は、臨床の場において、母親からの膣および糞便微生物の新生児初期コロニー形成を乱すことが示されている（Shaoら、2019；Roswallら、2021）。帝王切開の動物モデルは、微生物叢組成の変化において同様の効果を実証しており、一方で、後世に持続する可能性のある脳の発達における独特の変化を明らかにしている（Morais, Golubeva, et al., 2020; Morais et al., 2021; Cabré et al.、2022）。このレビューでは、これらの戦略によって、マイクロバイオータが介在する脳への影響が、どのように部位特異的に明らかにされたかを論じる。

既存の文献は、前頭前野（PFC）、海馬、扁桃体、視床下部、線条体など、社会認知機能を司る神経回路を介して相互に関連する脳領域をマイクロバイオータが媒介する役割を指摘している（図2参照）。このレビューでいう「社会・認知」機能とは、社会、認知、神経パラダイムが相互に作用して、私たちの行動や経験に影響を与えることを意味します。

図2.
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図2. 地域特異的なマイクロバイオームが介在する脳の変化。追加情報は、表1、表2、表3、表4、表5を参照。GFの研究により、微生物叢-腸-脳のコミュニケーションが完全に欠如すると、哺乳類の脳にいかに領域特異的な影響を及ぼすかが明らかになった。さらに、出生様式、抗生物質への曝露、プロバイオティクスの補充、マイクロバイオーム由来の介入など、出生後のマイクロバイオームの発達に影響を与える要因は、生涯を通じて持続する可能性のある脳への領域特異的な影響を及ぼし得る。腸内細菌叢は、感情神経回路の統合、ストレス反応の調節、記憶、遂行制御に重要な領域であるPFC内の髄鞘形成、脂質代謝、遺伝子発現を調節することが示唆されている。また、扁桃体や海馬の神経細胞の形態、遺伝子発現、セロトニン作動系は、微生物のシグナルの影響を受けやすいと言われています。さらに、最近、ウイルスを用いたトレースにより、迷走神経を介したシグナルを記憶の定着や海馬の背側機能に結びつける多次脳幹-中隔回路が同定されました。さらに、最近の研究により、微生物相は、視床下部におけるプログラム細胞死、オキシトシンレベル、視床下部核内のニューロン活性の調節を含む領域特異的効果により、ストレス反応とその後のHPA軸出力を調節できることが示唆されている。実際、微生物叢は迷走神経-NTSシグナルを介して食欲や食物嗜好などの恒常性維持機能を調節していることが示唆されている。また、線条体内の神経毒性レベル、DAトランスポーター発現、モノアミン作動性ターンオーバーが微生物叢によって媒介され、動機づけのパラダイムや基底核の機能に影響を与えることが示唆される知見が多数得られている。これらの脳領域は、通常の社会的相互作用や連想学習から気分や不安のレベルに至るまで、行動を支配する相互作用のある神経回路を介して相互に連結している。PFC：前頭前野、NAc：側坐核、MS：内側中隔、VTA：腹側被蓋野、NTA：孤束核、PBN：傍上腕核、BDNF：脳由来神経栄養因子、GABA：y-アミノ酪酸、BBB：血液脳関門、MAO：モノアミンオキシダーゼ。

現在までのところ、微生物相-腸-脳軸に関する論文の大半は、動物モデルから得られたデータである。したがって、このレビューでは、臨床の場において、特定の脳領域および関連する機能的結合を媒介する微生物相の役割を示唆する既存のヒト神経画像データも取り入れる予定である。

1. 微生物が介在する領域特異的な脳内変化
   2.1. 前頭葉皮質
   前頭葉は、前頭葉の中に位置し、周囲の神経回路と機能的専門性に基づいて、背外側領域と内側領域の2つの主要な下位区分があることが広く認められている（FriedmanとRobbins、2021）。どちらも、特定の機能を支配するいくつかの隣接する皮質領域へのユニークな接続を持っています。PFCの腹内側領域は、扁桃体、視床下部、腹側線条体、および脳弓周囲灰白に投射し、ストレス反応性、内臓自律神経活動、恐怖学習、動機付けなど情動行動に対する情動反応を調節することができる（図2参照、Radley et al.） 一方、背外側PFCは、特定の皮質領域、前頭葉視覚路、運動前野からの入力を受け、短期記憶や運動反応の準備など、認知・実行機能を調節していると考えられています（Friedman and Robbins, 2021）。さらに、PFCは、自閉症スペクトラム障害（ASD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、うつ病、統合失調症などの神経発達障害に関与していることが示唆されている（Harrison, 1995; Ross and Pearlson, 1996; Shalom, 2009）。最近の証拠は、PFCの神経化学、回路、および代謝の特定の側面を媒介する腸内細菌叢の役割を示唆している（表1参照）。

表1. 微生物叢が介在するPFCにおける効果。

マイクロバイオームの変化 変化モデル 脳領域への変化 性特異的 行動データ 参考文献
胚フリーBALB/cマウス グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質の変化を含む脂質代謝の調節障害 Open Field Test: SPFと比較して、中央にいる時間が長く、中央にいる距離が長い（抗不安作用）。強制水泳試験。SPFと比較して、無動時間が短い（抗うつ作用）。新奇性抑制摂食試験（Novellty Suppressed Feeding Test）。SPFと比較して、慣れ親しんだ食べ物への潜伏がより少なく観察された（抗不安）（Chen et al.2019）
Swiss Websterマウス（オス） 骨髄形成に関連するmiRNA発現量の変化（ダウンレギュレート21、アップレギュレート10）（Hoban et al, 2017)
Swiss Websterマウス ↑髄鞘形成遺伝子と髄鞘可塑性で、多髄軸索の存在につながる 有：雌のGFマウスでは髄鞘遺伝子発現レベルの変化は観察されなかった（Hoban et al.）
子豚（Sus scrofa, Landrace/ Yorkshire交配種） PFC白質体積、脳梁白質体積に有意な↓が認められる。ミエリン関連タンパク質密度（プロテオ脂質タンパク質（PLP1）、ヒドロキシメチルグルタリル-CoA、ミエリン関連糖タンパク質を含む）に差はない。成熟オリゴデンドロサイトの量の有意な減少。PFC特異的なオリゴデンドロサイトの増殖が有意に減少。 白質減少の有意性にばらつきがある（対照群に比べ、雄のGFでは白質体積がより有意に減少しているように見えた） (Ahmed et al., 2021)
BALB/cマウス（雄） BDNFタンパク質発現の有意な↓、皮質NR-1およびNR-2aサブユニット（BDNF発現の調節に関与する神経伝達物質）の減少を認める。 母体の行動 HPAストレス反応の上昇が、母体との接触の減少や顕著な非典型的行動によるものではないことを確認するため、行動測定のみを行った (Sudo et al., 2004)
NIH スイスマウス (雄) 社会的行動に関与する神経ペプチド遺伝子と対応する受容体の調節障害。前頭葉皮質でOmpr1の発現が有意に増加した。前頭葉のMyD88とBDNFの発現が有意に減少。 行動は実施せず。脳領域の分子解析は、マイクロバイオータの欠損と社会的行動の障害に関連する先行研究の豊富さに基づき、正当化された (Johnson and Burnet, 2020)
抗生物質 抗生物質カクテル（慢性治療） スイス・ウェブスター・ラット（雄） 無菌状態で見られる効果に類似したmiRNA発現レベルの調節障害（Hoban et al, 2017)
ペニシリン（生前・生後、または生後初期のみ曝露）C57BL/B6マウス（オス）抗生物質投与後、非抗生物質投与対照と比較して前頭葉皮質で発現が異なる74遺伝子、例, アデニル酸キナーゼ7（↑）、FGFシグナル受容体1（↑）、ニューロテンシン（↑）、5-HTトランスポーター（SERT）（発現上昇）などが挙げられる。また、19の有意な遺伝子-微生物相の関係を確認（Volkovaら、2021年）
ペニシリン（低用量）BALB/cマウス 攻撃的行動と神経炎症に関与することが知られているアルギニン・バソプレシン受容体1B（Avpr1b）の発現レベルが↑。↑ 中枢性炎症性サイトカイン（IL-10、IL-6、Cxcl15）の発現量が増加した。 No Elevated Plus Maze: 車両投与群に比べ、オープンアームへの進入回数が増加（抗不安作用）。3室型社会的相互作用：（a）社交性。抗生物質投与マウスは、ビヒクル投与マウスと比較して、新規チャンバーに滞在する時間が少なかった。(b)社会的新奇性：抗生物質投与マウスは、ビヒクル対照群に比べ、新規マウスと過ごす時間が少なかった。また、抗生物質は攻撃性を高め、社会的回避を低下させることが示され、これは脳領域の変化と相関していた（Leclercq et al.）
抗生物質カクテルNIHスイスマウス（オス）抗生物質による微生物相の枯渇により、前頭葉皮質の神経ペプチド受容体遺伝子Oprm1およびOxtr（社会的行動に関与する）の発現が有意に↓となりました。また、対応するペプチドであるPomcとAvpの発現量も前頭葉皮質で減少した。BDNFとMyD88の発現量も有意に減少した。 行動は実施せず。脳領域の分子解析は、マイクロバイオータの枯渇と社会的行動の障害に関連する先行研究の豊富さに基づいて正当化された（Johnson and Burnet、2020年）
抗生物質カクテル C57BL/6 J マウスおよび BALB/c (雄) 抗生物質カクテルによる微生物叢枯渇は、大脳皮質に特異的な興奮性ニューロン (Sst+, Tac1+, Vip+, Npy+) の遺伝子発現に著しい調節異常を引き起こした。さらに、ミクログリア（シナプスの組織化と集合に関連する遺伝子）、髄鞘オリゴデンドロサイト、アストロサイトなどの神経膠の影響も誘発された。二光子レーザー走査顕微鏡により、恐怖の絶滅と絶滅学習後に、mPFC内の樹状突起スパインの排除が有意に↑であることを明らかにした。 恐怖の絶滅学習。抗生物質欠乏マウスは、樹状突起棘形成の変化にさかのぼることができる有意な消滅学習の欠陥を示した（Chu et al, 2019)
抗生物質カクテル（慢性投与、乳児期（PND0-21）、思春期（PND21-56）または成人期（PND56-84）昆明マウス（オス）乳児期、思春期または寿命にわたる抗生物質枯渇 ↑ PFCでBDNF、GABAAα1が検出されました。青年期または成人期に抗生物質を投与すると、PFCのGABAB1、5-HT1A、↓Neuropeptide Y receptor Y1、mineralcorticoid receptorが減少することがわかった。 オープンフィールドテスト。抗生物質枯渇により、中心部にいる時間が有意に減少した（不安様）。受動的回避テスト。抗菌薬投与により潜伏時間が有意に短縮された。 (Li et al., 2022)
帝王切開で生まれたラットをグローバルアノシアに曝露（15分）すると、PFCに↑のDAトランスポーター結合が認められた No (El-Khodor and Boksa, 1997)
B6 GCE Rosa マウス 帝王切開で生まれたマウスは、PFCの錐体層IIIのスパインシナプス密度が有意に増加することを実証した。さらに、帝王切開では、経膣分娩の対照群と比較して、ミトコンドリア細胞質密度が有意に減少した。これはミトコンドリア脱共役タンパク質2が介在していることが明らかになった。 オープンフィールドテスト 外科的出産様式では、運動活性が有意に上昇した。高架式プラス迷路：帝王切開マウスは、経膣分娩マウスと比較して、オープンアームにいる時間が有意に長かった（抗不安行動）Prepulse Inhibition Test: 帝王切開で出産したマウスは、経膣分娩で出産したマウスに比べ、驚愕反応が有意に減少した。これはPFC機能の欠損を示唆するものであった（Taylor-Giorlando et al, 2019）
マイクロバイオータ測定なし ICRマウス 帝王切開で生まれたマウスは、自然分娩の対照群と比較して、思春期に神経細胞の形態に有意な変化がみられました。また、PND42において、↑DA、↓5-HIAA、↑HVAなどPFC内の神経伝達物質の発現に有意な変化がみられた。同様の効果は成体（PND56）でも認められた。 はい：興味深いことにCS雌マウスはPND42で↓5-HTと↑5-HIAAを惹起した。 スクロース嗜好性試験。C-sectionマウスは、膣内コントロールと比較して、スクロースに対する嗜好性が有意に低下することを示した。強制水泳試験。帝王切開マウスは、経膣分娩マウスと比較して、無動時間が有意に長くなった。高架式十字路迷路：経膣分娩のマウスと比較して、経膣分娩のマウスの糞便ペレット生成数が多い (Xie et al., 2021)
微生物由来の介入 Lacticaseibacillus rhamnosus (JB-1) - recover penicillin-induced microbial dysbiosis BALB/c mice ペニシリン系抗生物質で誘発された前頭葉皮質の炎症性サイトカイン発現の変化を性差なく回復させることに成功した。前頭葉皮質におけるAvpr1bの発現量変化の回復には至らなかった。 あり：正常な炎症性サイトカイン発現レベルの回復はメスに限られた JB-1投与により、幼少期の抗生物質曝露により誘発された社会性、および社会的新奇性の障害が回復した（Leclercq et al, 2017)
Lacidofil ®（Lacticaseibacillus rhamosusとLactobacillus helveticusからなるプロバイオティクス製剤） Sprague-Dawley ラット（オスのみ） 幼少期のプロバイオティクス補給により、幼少期のストレスによる大脳生理学的成熟、すなわち前肢および下肢領域内のMAPKのリン酸化↑が抑制されました。 恐怖の条件付けと消滅 初期生命ストレスを持続し、プロバイオティクス補給を受けたラットは、標準飼育の対照ラットに匹敵する恐怖の絶滅と抑制の行動表現型を示した。 (コーワンら、2019年)
乳酸菌含有プロバイオティクスカクテル CD-1マウス 思春期青年期にプロバイオティクスを投与すると、PFCにおけるリポポリサッカライド誘発免疫応答シグナル（IL-1BおよびTNFα mRNA発現）が有意に↓に低下する 有：免疫応答の低下は雄のみに限局（Smith et al, 2021)
Lacticaseibacillus rhamnosus慢性補充 BALB/c マウス（オス） プロバイオティクス補充により、GABA受容体サブユニット発現に領域特異的な変化が生じ、前肢および帯状皮質領域でGABA(B1b) mRNA発現レベルが↑、PFC高架式十字路でGABA（Aα2） mRNA発現レベルが↓となることがわかった。Lacticaseibacillus rhamnosus投与動物では、オープンアームへの進入回数が多かった（抗不安作用）。強制水泳試験。強制水泳試験：乳酸菌を投与したマウスは、ブロスを投与したマウスと比較して、動けない時間が有意に少なかった（抗うつ作用） (Bravo et al., 2011)
酪酸ナトリウム（短鎖脂肪酸） C57BL/B6 マウス 急性投与により前頭葉皮質のアセチル化亢進が確認された。慢性投与により、前頭葉皮質のBDNFが↑になった No Tail Suspension Test: 酪酸ナトリウムとfluoxetineの併用投与（抗うつ作用）により無動時間が短縮された。Open-Field Test; Light-Dark Box; Forced Swim Test: 有意な効果は報告されていない (Schroeder et al., 2007)
PND, postnatal day; PLP-1, proteolipid protein 1; MAPK, mitogen-activated protein kinase.

2.1.1. 微生物叢の欠如は、PFC内のmiRNA、脂質代謝、髄鞘形成、機能的結合に影響を及ぼす
GFモデルの活用により、PFCの髄鞘形成および脂質代謝の駆動における腸内細菌叢の役割が特定されている（Hobanら、2016、Hobanら、2017、Chenら、2019）。微生物叢-腸-脳のシグナル伝達の欠如は、PFC内の髄鞘形成および神経細胞構築を担う遺伝子の著しい発現上昇をもたらした（表1参照；Hobanら、2016）。これは、ミエリン可塑性のこの増加に寄与すると考えられる、主要な神経活動誘発経路の上昇と一致する。超微細構造レベルでは、GFマウスのPFCは、高ミエリン化軸索の顕著な発現を有していた（Hoban et al.、2016）。さらに、これらの効果はPFCに特異的であると同時に、動物の性別に依存し、雌のGFマウスではミエリン遺伝子発現の増加は観察されなかった（Hoban et al.、2016）。その後、同じ研究グループは、GFマウスにおいて、PFCのミエリン関連神経発達経路を支配するmiRNAの制御異常を同定した（表1参照；Hobanら、2017年）。ミエリン過多は、失読症を含む学習障害において顕著である（Skeide et al.、2018）。一方、豚のGF動物モデル（Sus scrofa）は、生後早期の期間にPFC内のみで白質体積、結合性、成熟オリゴデンドロサイト細胞の減少を誘発した（Ahmedら、2021年）。これらの知見は、微生物の影響がない場合、PFC内の正常な初期の形態学的プロセスを混乱させる可能性があることを示唆している。

さらに、PFCの脂質代謝に対する微生物相の影響がGFマウスで示されている（Chen et al.、2019）。実際、PFCに特異的に微生物叢が存在しない場合、いくつかの代謝産物が調節された（表1参照）。驚くべきことに、GFマウスを対照の特定病原体なし（SPF）動物の糞便微生物で再コロニー化すると、25種類の脂質代謝物がPFCでSPF対照と同様のレベルまで回復した（Chenら、2019年）。さらに、GFマウスは、BDNF発現の低下、および社会的行動を支配することが示唆されるいくつかの神経ペプチド遺伝子およびその後の受容体の調節異常を示した（表1参照；Sudoら、2004年）。興味深いことに、PFCがうつ病の神経病理学に関与していることを考えると、PFC内の脂質代謝とBDNF発現の両方の変化は、この障害の病態生理に関連している（Liuら、2017）。

2.1.2. 抗生物質は前頭葉皮質のトランスクリプトーム、免疫活性化に影響を与え、PFC内の翻訳抑制に影響を与える
抗生物質による微生物叢の枯渇は、GF状態に類似したPFC miRNA発現プロファイルに影響を与え、髄鞘の上昇を示すことが示されている（Hobanら、2017年）。さらに、微生物叢の抗生物質枯渇は、PFC内のソマトスタチンなどの神経ペプチド含有細胞のレベルの変化を誘発し（表1参照；Chuら、2019）、恐怖絶滅および絶滅学習評価後の樹状突起スパインの排除が有意に増加した（Chuら、2019）。同じ研究では、神経膠機能の顕著な変化、特にmPFCにおけるシナプスの組織化および集合の基礎となるミクログリア遺伝子の変化が観察された（Chu et al.、2019）。これは、微生物叢の操作が、ミクログリア操作によるシナプス刈り込みに影響を与える可能性があることを示しています。同様の抗生物質による微生物相の枯渇は、前頭皮質における社会的行動に関連する神経ペプチド受容体遺伝子および対応する神経ペプチドを減少させた（表1参照；Johnson and Burnet, 2020）。これは、マイクロバイオータ欠損哺乳類に見られる成体の社会的相互作用パラダイムの欠損に寄与していると考えられる（Lachら、2020年）。興味深いことに、げっ歯類の低用量ペニシリンへの急性初期曝露は、攻撃的様行動の調節に重要な役割を果たすことが示唆されている前頭葉皮質のアルギニンバソプレシン受容体1B（Avpr1b）レベルの遺伝子発現を効果的に増加させた（表1参照；Leclercq et al.、2017）。さらに、炎症性サイトカインのレベルも顕著に増加した（表1参照；Leclercq et al.、2017）。

2.1.3. 出生形態は、PFC内のミトコンドリアとドーパミントランスポーターの機能を形成する
前述のように、出生形態は、初期の新生児期の微生物叢組成と、その後の新生児期早期の脳発達における微生物叢を介した変化を形成する。帝王切開の出産様式は、げっ歯類の成人期まで持続するPFC内のミトコンドリア適応およびニューロン機能に影響を与えることが示されている（Taylor-Giorlandoら、2019）。より具体的には、帝王切開で出産したマウスを用いた研究では、PFCの錐体層IIIにおけるスパインシナプス密度の増加を確認し、周囲の皮質領域への神経回路に摂動が生じる可能性を示唆している（Taylor-Giorlando et al.、2019）。Lactobacillus、Bacteroidota、またはBifidobacterium株を含む帝王切開のマイクロバイオームに存在しない微生物に基づくプロバイオティクス介入、およびPFCにおけるこれらの形態的変化を回復する可能性をさらに探ることは興味深いであろう（Dominguez-Belloら、2016; Moya-Pérezら、2017; Roswallら、2021）。帝王切開で生まれたラットは、PFC内のドーパミン（DA）トランスポーター（DAT）の結合レベルの上昇を誘発する（Taylor-Giorlandoら、2019年）。さらに、出生様式は、性依存的にPFC内の思春期の神経細胞構造および神経伝達物質の発現を形成する役割を果たすことが示されている（表1参照；Xieら、2021）。これは、帝王切開の男性ではうつ病様行動、女性では不安様行動などの性特異的な行動表現型に変換された。これは、雌の5-HTの減少を含む性特異的なモノアミン作動性発現異常によるものであり、不安の上昇に寄与し得る（Xieら、2021）。

2.1.4. プロバイオティクスと微生物代謝産物はPFC内で領域特異的な効果を持ち、恐怖発現と絶滅神経回路に影響を与える
Lacticaseibacillus（同義語：Lactobacillus）rhamnosusは、乳酸を生成し、腸内の毒素の蓄積から保護することが知られている常在菌です（Toscanoら、2017；ChengとLiu、2020）。実際、ラクタセイバシラスラムノサスは、前頭皮質の免疫活性化に対する抗生物質誘発性変化の性差別予防効果を示した（表1参照；Leclercq et al.、2017年）。さらに、同株の慢性的な補充は、迷走神経によって媒介されるPFC GABA mRNA発現（表1参照）の領域特異的な変化をもたらした（図1参照；Bravoら、2011年）。GABA受容体の発現の変化は、以前からうつ病や不安神経症に関与していると言われている（Kalueff and Nutt, 2007）。

酪酸は、宿主に摂取された複合多糖類の細菌発酵を介して生産される天然の短鎖脂肪酸（SCFA）である（Srivastavら、2019年；O'Riordanら、2022年）。酪酸ナトリウム（酪酸のナトリウム塩形態）の急性投与は、前頭葉皮質のアセチル化亢進を刺激するのに十分であり（Schroederら、2007）、抗うつ効果をもたらす可能性がある。興味深いことに、慢性的な補給は、前頭皮質におけるBDNF発現の増加をもたらし（Schroederら、2007）、前頭皮質内の神経新生が微生物代謝産物を介して媒介される可能性があることを示唆している。

mPFC、特に辺縁前部および辺縁下領域は、成人期には恐怖の抑制と消滅に関与し、乳児期には恐怖の調節に関与しないままである（Kimら、2009；Herouxら、2017）。典型的には、この結果、恐怖に関連する刺激曝露後の「忘却」が増加し、そうでなければ「乳児健忘症」と呼ばれる（Cowan et al.、2019年）。興味深いことに、Lacticaseibacillus rhamnosusおよびLactobacillus helveticusからなるプロバイオティクス製剤の早世補充は、げっ歯類モデルにおける恐怖表現の基礎となる神経回路に対するストレス誘発性変化の影響を逆転させることに成功した（表1参照；Cowanら、2019年）。これは、PFC神経回路に対するストレス及び／又は逆境誘発性の変化を緩和するプロバイオティクス介入の可能性を強調するものである。

2.2. 海馬（かいば
海馬は内側側頭葉の中に位置し、大脳辺縁系の重要な部分を形成している。海馬は歯状回、アンモニア角、小柱から構成され、脳の学習と記憶の中心を形成している(Wible, 2013)。さらに、海馬は、うつ病や不安神経症などの疾患の神経生物学に関与しています（Gaughranら、2006；Lee and Kim、2010）。海馬のシナプス可塑性、神経新生、遺伝子発現および電気生理学の変化は、統合失調症を含む神経精神疾患に関連する不安様行動、うつ病、および健忘症を誘発することがあります（Gaughranら、2006；Olayaら、2018）。認知出力における微生物叢の役割が最近文献で示唆されているため、微生物叢を介した海馬の変化への注目が高まっている（Bercikら、2011；Clarkeら、2013；Ogbonnayaら、2015；Liuら、2016；Chenら、2017）。実際、最近、ある研究は、胃腸シグナルと微生物叢を背側海馬機能に結びつける潜在的な回路を確立した（Suarez et al.、2018）。ウイルスベースのトレースにより、内側中隔が背側海馬グルタミン酸ニューロンおよび迷走神経NTS経路の間の中継センターであることが確認された（図2参照：Suarez et al.、2018）。これは、認知機能および記憶形成に関与する神経回路を媒介するマイクロバイオータ-腸-脳軸の役割に向けた潜在的な機構的洞察を提供するものである。

2.2.1. 海馬の体積、神経細胞の形態変化、海馬の神経化学に影響を及ぼす微生物群の欠如
GFマウスモデルは、海馬のセロトニン作動系を性差なく制御する上で、幼少期のマイクロバイオータが極めて重要な役割を果たすことを明らかにした（表2参照；Clarke et al.） さらに、GF状態は、歯状顆粒細胞の樹状突起萎縮や海馬錐体ニューロンの成熟など、海馬の形態に大きな影響を課した（表2参照；Luczynski et al.、2016）。さらに、GF雄マウスは、従来のコロニー化したマウスと比較して、海馬におけるBDNF発現レベルの低下を惹起した（Clarkeら、2013）。さらに、海馬の神経化学におけるこれらのGF雄特有の変化は、離乳後の微生物叢のコロニー化後に変化しにくかった（Clarkeら、2013年）。興味深いことに、別の研究では、GF雌の海馬、特に歯状回領域でBDNF mRNAの発現が増加していることが観察された（Neufeldら、2011年）。さらに、GFメスは歯状回においてセロトニン作動性受容体である5-HT1aの発現レベルを低下させた（Neufeld et al.） このことは、海馬のBDNFの長期発現とその後の成体神経新生を調節する微生物相の役割を強調している。それゆえ、アルツハイマー病の治療のための有効なターゲットとして、微生物叢の調査に注目が集まっている（Shabbirら、2021年；Qiaoら、2022年）。実際、最近、ヒトのアルツハイマー病患者からの微生物を動物モデルに糞便微生物叢移植すると、海馬に神経新生の減少、活性化ミクログリア、その後の炎症性サイトカインの上昇などの領域特異的変化が効果的に誘発され、これらはすべて重大な記憶障害に結びついた（Kimら、2021）。興味深いことに、若いC57BL/6 J（3ヶ月）マウスから、同じ条件で飼育された高齢（24ヶ月）マウスへの糞便移植は、皮質および脳梁における中心ミクログリア活性化を有意に緩和し、神経変性疾患および加齢に伴う認知低下の治療標的としての微生物相をさらに強調する（パーカーら，2022年）。

表2. 海馬におけるマイクロバイオータが介在する効果

マイクロバイオーム改変改変モデル 脳領域への改変性特異的行動データ 参考文献
ジャームフリースイスウェブスターマウス 5-ヒドロキシトリプタミンや5-インドール酢酸などの主要なセロトニン作動性代謝産物に有意な↑が見られた。BDNFの発現が↓。 海馬の神経化学的な変化は、オスのみで見られる。 明暗ボックス。GFの雌雄では、2つの領域間の遷移回数が増加し、抗不安様行動を示したが、離乳後のマイクロバイオータのコロニー形成により、その遷移は逆転した。 (Clarke et al., 2013)
BALB/cマウス（オス） BDNFタンパク質発現が有意に↓、海馬NR-2aサブユニット（BDNF発現調節に関与する神経伝達物質）が↓であった。 (Sudo et al., 2004)
BALB/c マウス（オス） 数種の miRNA に顕著な発現異常が見られた（発現増加 17 種類、発現減少 33 種類）。これらのmiRNAの一部は、GFマウスのコロニー形成後に回復した。海馬で1050のmRNAの発現量が有意に↑、3573のmRNAの発現量が減少した。これらのmRNAの一部（32↑、107↓）は、コロニー形成後に回収された。これらのmRNAは、糖質代謝、低分子生化学、脂質代謝の3つの主要な生物学的機能にさかのぼることができた。 オープンフィールドテスト。GFマウスはSPFマウスに比べ、中心時間と距離の割合が高く、GFでは不安様行動が減少していることが示唆された。新規性抑制摂食（Novellty Suppressed Feeding）。GFマウスは、慣れ親しんだ食べ物への潜伏時間が有意に減少した。 (Chen et al., 2017)
BALB/cマウス（オス） Slc10a6、Aqp1、Ghrhrを含むグルココルチコイド受容体経路に関わる遺伝子の有意な発現上昇 。 これらの差次的発現遺伝子（23）の一部は、神経疾患（細胞死、細胞増殖に関わるなど）に関連している。これらの疾患関連遺伝子のうち6個は、SPFと比較してGFで有意に↑であった。さらに、そのうちの2つ（Stat5a、Ampd3）は、大腸菌LPS処理マウスでも↑であった。一方、「うつ病マイクロビオタ」投与マウスでは、Stat5a遺伝子が有意に↓であった。 オープンフィールドテスト。GFマウスはSPFマウスに比べ、移動距離が長く、中心部にいる時間が長かった。強制水泳試験。GFマウスはSPFマウスと比較して、無動時間が有意に減少していた。 (ルオら、2018年)
スイスウェブスターマウス GFではCCマウスと比較して、海馬体積の著しい拡大、歯状顆粒細胞および錐体ニューロン双方の樹状突起の萎縮が認められた。成体GFマウスでは、CCマウスと比較して、海馬ニューロンの分岐長が短く、キノコ状およびスタブ状樹状突起の数が有意に↓になるなど、形態に著しい変化が見られた。 (Luczynski et al., 2016)
スイス・ウェブスターマウス（雌） 海馬歯状回におけるBDNF mRNAの発現が有意に↑、海馬歯状回における5-HT1a受容体 mRNAの発現が有意に↓であった。 高架式十字迷路：GFマウスは、SPF対照群に比べ、オープンアームで過ごす時間が長かった（抗不安作用）。 (Neufeld et al., 2011)
C57BL/6 J 社会的出会いの後、海馬歯状回における c-Fos 発現が有意に亢進した 相互社会的相互作用がない。GFマウスは社会的活動に障害を示した Open field Test: GFマウスは不安様行動の減少を示したが、運動量には影響を与えなかった。 (Wu et al., 2021)
F344 rats (male) GFのCA1領域および歯状回におけるグルココルチコイド受容体mRNA発現量は、SPF対照と比較して有意に↓であった。また、GFラットは対照群に比べDAターンオーバー率が↓であった。 Open Field Test。GFラットは不安様行動を増加させたが、運動量に差はなかった。社会的相互作用試験。GFは社会的調査の軽度の障害を示した（Crumeyrolle-Ariasら, 2014)
抗生物質 ペニシリン（低用量） BALB/c マウス 海馬のBBBタイトジャンクション蛋白に有意な修飾が見られ、オクルディンやクラウディン-5のmRNA/蛋白発現が増加した。海馬のサイトカイン・ケモカイン発現量には変化なし。 JB-1投与により、幼少期の抗生物質曝露により誘発された社会性、社会的新奇性の障害が回復しなかった（Leclercq et al., 2017）
ペニシリン（低用量）C576BL/B6マウス ↓ペニシリン群のみBDNFの海馬mRNA発現量に。他のシナプス可塑性遺伝子には影響なし（O'Connor et al., 2021）
非吸収性抗菌剤カクテルBALB/cマウス（オス） 抗菌剤投与マウスはSPF対照マウスと比較して、海馬のBDNFの発現量が有意に↑であった。 明暗嗜好性試験。抗菌薬投与マウスは、SPF対照マウスと比較して、探索行動が有意に増加し、不安行動も減少した (Bercik et al., 2011)
抗生物質カクテル（慢性投与、乳児期（PND0-21）、思春期（PND21-56）、成人期（PND56-84）） クンミンマウス（オス） 幼児期、成人期、寿命を通じて抗生物質が枯渇 ↓ 海馬で神経ペプチドY受容体Y1、グルココルチコイド受容体、↑ GABAB1、GABAAα1。 モリス水迷路：生前および慢性的な抗生物質曝露により、潜伏時間が有意に増加（空間学習記憶の障害）（Li et al, 2022）
CD1/C57BL/B6マウス 経膣分娩のマウスと比較し、UCP2の発現が有意に低下している。In vitro解析では、海馬（胚18日目）において、UCP2阻害により、神経細胞の量とサイズ、樹状突起構造、シナプス形成が有意に減少した（帝王切開の影響であることが判明した）。これは、in vivoの行動表現型と関連していた。 オープンフィールドテスト。UCP2ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して、中心への進入が少なく、またThigmotaxisの表現型を示した。空間記憶課題。UCP2ノックアウトマウスは、海馬に基づく記憶障害、w/新規アームでの滞在時間減少、移動力減少を示した。 (Simon-Areces et al., 2012)
微生物相の測定は行わず NIHSマウス/RjOrl: スイスマウス 海馬のGABA作用に出産形態は影響しない。帝王切開での出産は、海馬のCA3錐体ニューロン間の自発的ネットワーク活動（グルタミン酸作動性/GABA作動性）に影響を与えなかった。海馬のCA3錐体細胞の形態に変化が見られ、樹状突起の先端分岐が一過性に遅延した（樹状突起の長さの短縮、交差点の数↓、臨界半径と終末半径の短縮）。 成体の2つの行動パラダイムにおいて、行動異常は観察されなかった。3室社会的相互作用試験、オープンフィールド。帝王切開児と経膣分娩児の間に有意差は観察されなかった。自己グルーミング測定において、帝王切開と経膣分娩の間で定型的な行動にわずかな変化が見られた。早産の帝王切開の仔はより高い超音波発声の呼びかけを行い、コミュニケーション行動の変化を示した（Chiesa et al.）
生涯にわたって行われたマイクロバイオータ測定では、帝王切開によって誘発されるマイクロバイオーム多様性の最大の欠損は、幼少期（P9）に明らかであった。帝王切開はバクテロイデスおよびバチロタ門の著しい減少を特徴とし、離乳後および成人期に入るとマイクロバイオームの著しい回復が見られた NIHスイスマウス（雄のみ） 成体海馬のトランスクリプトームにおける著しい変化が、帝王切開による出産様式によって誘発された。海馬の38遺伝子が帝王切開マウスで発現上昇し、そのうち9つが細胞外マトリックス群に関連したものであった。 3-Chamber社会的相互作用試験。帝王切開マウスは自然分娩マウスに比べ、社会的新奇性の認識に障害を示した。大理石埋没試験。帝王切開で生まれたマウスは、埋めたビー玉の数が増加した（不安様行動の増加を示唆）。高架式プラス迷路：オープンアームへの進入回数が減少した（不安様行動の増加）。オープンフィールド。オープンフィールド：C-sectionマウスはオープンフィールドの中央にいる時間が短く、運動量も減少した（不安様行動） (Morais, Schreiber, et al., 2020)
ICRマウス グルココルチコイド受容体機能に関連する遺伝子のmRNA発現が、初期生後から成体初期（P0-P56）までの生涯を通じて有意に変化し、特にFkbp5とNr3c1が経膣分娩対照群と比較して有意に↑であることがわかった。タンパク質の発現を調べても同様の結果が観察された。さらに、イントロン1およびイントロン5（いずれも機能的に関連する）において、DNAメチル化の顕著な変化が観察された。 2ラウンド5日モリス水迷路：青年期（PND42-46）；経膣分娩群に比べ、切開群では速度が有意に低下した（運動活性の低下）。空間プローブ試行2ラウンド。青年期（PND47）；標的象限への進入回数と標的象限での滞在時間の有意な減少（空間記憶能力の欠損）。 (Huang et al., 2019).
微生物叢由来の介入 Lacticaseibacillus rhamnosus probiotic BALB/c mouse Lacticaseibacillus rhamnosusの慢性投与は、成体雄マウスの海馬におけるGABAAα2 mRNA発現を効果的に↑する 高架式プラス迷路：Lacticaseibacillus rhamnosus投与動物はオープンアーム侵入数が多かった（不安解消効果）。強制水泳試験。乳酸菌を投与したマウスは、ブロス飼料を投与したマウスと比較して、動けない時間が有意に少なかった（抗うつ作用） (Bravo et al., 2011)
Lacticaseibacillus rhamnosus and Bifidobacterium animalis probiotics C57BL/6 mice (male) 2週間のプロバイオティクス投与により、GFマウスの海馬CA1錐体ニューロンで特に固有興奮性が有意に亢進した。興味深いことに、従来のコロニー化したGFマウスでは、ビヒクル処理したコントロールと比較して、処理により興奮性が↓になった (Kim et al., 2021)
酪酸ナトリウム（短鎖脂肪酸） C57BL/B6 マウス 酪酸ナトリウムの急性投与により、海馬のヒストン過アセチル化が見られた No Tail Suspension Test: 酪酸ナトリウムとfluoxetineの共投与により無動時間が減少（抗うつ作用） Open-Field Test; Light-Dark Box; Forced Swim Test: 有意な効果は報告されていない (Schroeder et al., 2007)
酪酸ナトリウム（短鎖脂肪酸） ICR（CD1）マウス（雌） 酪酸ナトリウムの急性投与で、海馬のヒストンH3過アセチル化が↑。海馬CA1領域における樹状突起スパインの密度は、出生前のバルプロ酸曝露によって引き起こされた↓が慢性投与によって緩和された。 新規物体認識。バルプロ酸生前曝露により誘発された両物体の探索時間の減少を改善（増加）した。 (琢磨ら, 2014)
酪酸ナトリウム（短鎖脂肪酸） C57BL/B6 マウス（オス） 酪酸ナトリウムの投与は、海馬内のヒストンH3およびH4を含むグローバルなヒストンアセチル化を効果的に誘導しました。また、酪酸ナトリウムは、海馬強制水泳試験において、リポポリサッカライドによるIba1（ミクログリア活性化マーカー）mRNA発現の上昇を効果的に消失させることがわかった。酪酸ナトリウムの補給は、リポポリサッカライドによる無動時間の延長を効果的に抑制し、その結果、うつ様行動を緩和した（Yamawaki et al, 2018）
Bimuno galacto-oligosacharides (B-GOS ®; Prebiotic) Sprague-Dawley rat 出生後のプレバイオティクス補給は、PND22で海馬のN-Methyl-D-Aspartate受容体サブユニット、シナプトフィシン、BDNFの発現レベルを↑に誘導するに十分であった。これらの効果は、PND22でプレバイオティクス投与を中止した後、成人期（PND56）まで持続した。 高架式十字迷路：抗不安作用は、補充した年齢によって異なる。初期（生後3週間）のプレバイオティクス補給は、開放腕での滞在時間の増加（抗不安作用）を誘発するのに十分であった。しかし、成熟期にプレバイオティクスを摂取させたラットでは、この効果は認められなかった。Y迷路。識別比に影響なし。 (Williams ら, 2016; Spitzer ら, 2021)
Lactobacillus helveticusとBifidobacterium longumを含むプロバイオティクス製剤 C57BL/6マウス（オス） プロバイオティクス前処理により、慢性ストレスによる海馬歯状回での神経新生の↓を抑制した。また、海馬のCA3領域における慢性ストレスによるcFosニューロン活性化の上昇を有意に抑制した（Ait-Belgnaoui et al.）
インドール（トリプトファン代謝物） C57BL/6 Jマウス（雄） 飲料水によるインドール補給は、GFおよびSPFマウスにおいてアリール炭化水素受容体を介した海馬の神経新生を効果的に↑させた。また、インドール投与マウスでは、シナプス後密度タンパク質95やシナプトフィジンなどのシナプス成熟マーカーが増加した。インドールとアリール炭化水素受容体の間に存在するシグナル伝達カスケードが、Neurog2、VEGF-α遺伝子のレベルを上昇させることが提案された。 (Wei et al., 2021)
2.2.2. 抗生物質は海馬のトランスクリプトームとBDNFの発現を性差・期間差で変化させる
抗生物質による微生物叢の枯渇は、海馬に特異的な影響をもたらすことも示されている。マウスで母体が抗生物質であるペニシリンに急性曝露されると、子孫の海馬におけるBDNFの発現が低下した（O'Connorら、2021年）。これは、行動異常や認知障害と対になっていました（表2参照；O'Connorら、2021）。さらに、別の研究では、ペニシリン処理が海馬内のタイトジャンクションタンパク質の発現の有意な修飾を誘導し、BBBの修飾の可能性を示唆した（Leclercq et al.、2017）。興味深いことに、より有害な抗菌剤介入（表2参照）は、海馬内のBDNF発現の増加をもたらし、それは処理後2週間後に回復した（Bercikら、2011年）。したがって、海馬のニューロン新生を媒介する特定の微生物やシグナル伝達機構を特定するためのさらなる研究が必要である。より最近では、抗生物質カクテルによる微生物叢の構造と多様性の枯渇が、異なるタイムポイントにわたって海馬に及ぼす影響を調査した研究がある（表2参照；Liら、2022年）。GABA、神経ペプチド、およびグルココルチコイド受容体の発現を含む神経シグナル分子はすべて、性および期間特異的な方法で車両処理対照と比較して、抗生物質曝露後に著しく変化した（表2参照；Liら、2022年）。したがって、微生物叢の枯渇の期間、発達段階、および持続性と、海馬への関連する結果について、より強調する必要がある。

2.2.3. 出産形態は海馬の神経生理学を確立する上で重要なステップであり、遺伝子発現やミトコンドリア機能に影響を与える可能性がある
経腟による自然な出産は、正常なミトコンドリア機能の重要なステップであることが証明されており、これはマイクロバイオータのコロニー形成と関連していると考えられる（Simon-Arecesら、2012年）。海馬はエネルギー要求の高い脳部位であるため、高濃度のミトコンドリアが必要とされます。海馬のミトコンドリア機能不全は、以前に、シナプス形成の変化および老化マウスにおける記憶喪失と関連していた（Olesenら、2020年）。帝王切開出産様式は、細胞増殖、シナプス形成、神経保護及び行動に関連する潜在的な長期的影響を有し得る海馬のミトコンドリア機能不全を誘発した（表2参照；Simon-Arecesら、2012）。成体神経細胞における脂肪酸利用の必須調節因子であるミトコンドリア脱共役タンパク質2（UCP2）は、自然分娩によって誘発される（Simon-Arecesら、2012）。In vitroの解析では、UCP2の阻害に伴い、海馬におけるニューロンの量とサイズ、樹状突起の構造と数、およびシナプス形成が著しく減少することが明らかになりました（Simon-Arecesら、2012年）。ミトコンドリア機能不全は、ASDの発症において重要な役割を果たしており（Balachandarら、2021）、これは、いくつかの臨床研究が、帝王切開で生まれた人においてASDの有病率が高いことを報告している理由を説明し得る（Al-Zalabaniら、2019）。しかし、これは依然として捉えどころがなく、帝王切開とASDの間の関連性を示唆する潜在的なメカニズム的洞察を特定するために、さらなる研究が必要である。(Simon-Areces et al., 2012; Sandall et al., 2018; Morais, Golubeva, et al., 2020）。

帝王切開の分娩様式は、HPA軸の最初の活性化をバイパスし、典型的なストレスシステムの確立を潜在的に混乱させます（Lagercrantz, 2016; Dinanら, 2022）。ストレスおよびHPA軸は、特に幼少期の海馬の機能および形態の形成に重要な役割を果たす（Kimら、2015；Pillaiら、2018）。帝王切開で生まれた出生後日（PND）14の思春期マウスは、グルココルチコイド受容体抵抗性のリスクを示す自然生まれの対応者と比較して、認知機能の障害および海馬のトランスクリプトームの変化を誘発した（表2参照；Huangら、2019）。興味深いことに、これらの障害は成人期までに回復するように見えました（Huangら、2019年）。これは、時間の経過とともに帝王切開のマイクロバイオームが徐々に回復し、それゆえ自然なマイクロバイオータ-腸-脳のコミュニケーションが再確立されるためであると考えられる（Morais、Golubeva、他、2020; Roswall、他、2021）。

2.2.4. プロバイオティクス、代謝産物、プレバイオティクスは海馬の神経伝達、ヒストンアセチル化、神経新生に影響を与えることができる
単系統のプロバイオティクス介入は、GABA受容体および神経発生に関連する海馬の遺伝子発現を効果的に変化させることが示されている（Bravoら、2011；Rincelら、2019；Moraisら、2020a、Moraisら、2020b）。例えば、Lacticaseibacillus rhamnosusは、特に海馬においてGABA（Aα2）受容体の発現を増加させる一方で、PFCおよび扁桃体領域における発現の減少を誘発した（表2参照；Bravoら、2011年）。この効果は、迷走神経接続を介して調節されることが明らかになった。さらに、Lactiplantibacillus plantarumのプロバイオティクス処理は、ストレスマウスから糞便微生物叢の移植を受けたマウスにおいて、成体海馬の神経新生の変化とうつ様行動の変化を効果的に緩和した（Chevalierら、2020年）。興味深いことに、この効果は海馬のエンドカンナビノイドシグナルによって媒介された（Chevalierら、2020年）。

幼少期にビムノガラクト-オリゴサッカライドをプレバイオティクスで補給すると、レシピエントのマイクロバイオームが大きく変化し、雄ラットのCA1ニューロンにおけるNMDA受容体サブユニットおよび腹側海馬におけるBDNFの発現レベルが増加することが示されている（表2参照；Spitzerら、2021年）。さらに、腹側海馬におけるこれらの効果は、処置の停止後、成体まで持続した。興味深いことに、この種のプレバイオティクスは、前臨床において抗不安作用をもたらすことも示されている（Burokasら、2017）。しかし、脳への影響は、人生の後半に補充した後ではそれほど効果的ではなかったため、その効果は補充したウィンドウに依存していました（Williamsら、2016；Spitzerら、2021）。

酪酸ナトリウムの投与は、雄のリポポリサッカライド誘発性うつ病動物モデルにおいて、海馬内のグローバルなヒストンアセチル化を効果的に誘導し、ミクログリア活性化を減少させました（Yamawaki et al.） 同様の効果は、酪酸ナトリウムの出生後の慢性投与により、バルプロ酸に出生前に曝露した雌のCD1マウスで枯渇したヒストンH3アセチル化が有意に改善され、雌で観察されます（Takuma et al.、2014）。さらに、酪酸は海馬のCA1領域における樹状突起スパイン密度を効果的に増加させた（Takuma et al.、2014）。より最近では、トリプトファン代謝物であるインドールが、海馬、特に歯状回における成体神経新生を増加させることが示された（Weiら、2021年。） この効果はアリール炭化水素受容体によって媒介され、腸内細菌叢と成体海馬の神経新生をつなぐ分子経路を特定した（Weiら、2021）。

2.3. 扁桃体（へんとうたい
側頭葉の奥に位置する扁桃体または扁桃体複合体は、私たちが感情や行動をどのように描写し、外部の手がかりに感情の意味を割り当てるかに重要な役割を果たす核の集合体である。これらの核は、基底外側、皮質様、および内側中心領域に分けられるとともに、扁桃海馬領域や間質細胞塊を含むこれらの領域の外に位置する別の核もある（Sahら、2003年）。扁桃体はしばしば脳の「恐怖中枢」と呼ばれ、恐怖に関連する反応の基礎となる回路を統合している。多数の皮質経路が扁桃体に投射し、感覚、辺縁系、および線条体と視床下部を含む皮質下の脳領域にわたって重要なリンクを提供している（図2参照；Mcdonald、1998年）。心的外傷後ストレス障害など、恐怖に関連した情報に対する反応の変化を特徴とする多くの不安障害は、扁桃体の機能と神経回路の変化と関連している。前臨床および臨床研究の組み合わせを通じて、腸内細菌叢は、扁桃体の遺伝子組成および機能的結合性に影響を及ぼすことが証明されている（Stillingら、2015；Hobanら、2017；Hobanら、2018）。

2.3.1. マイクロバイオータの不在は、扁桃体積、トランスクリプトームを変化させ、扁桃体基底側部の樹状突起肥大に影響を与えることができる
GFマウスは、成人期に従来のコロニー化された対応者と比較して、不安様行動と社会的相互作用の障害を示している（Luczynskiら、2016；CryanとDinan、2019）。マウスでは、微生物叢-腸-脳シグナルの完全な欠如は、扁桃体積の著しい増加をもたらし、扁桃体基底外側の興奮性錐体ニューロンおよび抑制性アスピニーインターナーにおける樹状突起肥大を誘発し得る（Luczynskiら、2016年）。扁桃体の形態におけるこれらの変化は、マイクロバイオータ欠損動物モデルの行動表現型および不適応ストレス反応の根底にある可能性がある。実際、慢性ストレスマウスやASDモデルなど、GFマウスと同様の行動プロファイルを示す多くの齧歯類モデルも、扁桃体基底部内の錐体ニューロン形態およびスパイン密度におけるこれらの変化を共有している（Vyasら、2002；Bringasら、2013）。遺伝子レベルでは、GFマウスは、CREBシグナルの増加、および即時型遺伝子のアップレギュレーションを介して増幅された神経新生および神経細胞の発達を示唆する広く制御された扁桃体トランスクリプトームを有する（表3参照；Stillingら、2015年）。さらに、腸からの微生物シグナルを完全に破壊した後の扁桃体ニューロン活動のこの増加は、臨床研究において、ストレスなどの早期生命逆境後の感情学習に対する結果に似ている（Yamamoto et al.、2017）。このことから、微生物叢は、環境的な手がかりを通じて、生後早期の扁桃体の可塑性を形成する上で重要な役割を担っている可能性があることが示唆されます。別の研究では、雄GFマウスの扁桃体内で、神経新生、およびシナプスおよびコリン作動性伝達にさかのぼることができるいくつかの遺伝子の変化が確認され、これは扁桃体依存性恐怖条件付けの著しい障害に結びついた（Hobanら、2018年）。興味深いことに、雌のGFマウスは、中央扁桃体のグルタミン酸シグナル伝達の有意な変化を伴う抗不安行動を示した（表3参照；Neufeldら、2011年）。したがって、扁桃体に対する性特異的な微生物叢媒介作用が存在する可能性があり、これは、その後の不安パラダイムに影響を与える可能性がある。

表3. 表3．扁桃体におけるマイクロバイオータ介在効果。

微生物群の変化 変化モデル 脳領域への変化 性特異的 行動データ 参考文献
ジャームフリースイスウェブスターマウス（オス） ミエリン関連miRNA発現量に有意な変化（Hoban et al, 2017）
Swiss Websterマウス（オス） GFではSPF対照と比較して扁桃体のBDNFをコードする転写物が有意に↓、特に転写物バリアントI、IV、VI、IXが有意に変化。 オープンフィールドテスト。GFマウスは、SPF対照群に比べ、オープンフィールドの中央にいる時間が有意に長かった（抗不安作用）。また、GFマウスはSPF対照群に比べ、有意に運動量の増加を惹起した（Arentsen et al.2015）
スイス・ウェブスターマウス（雄） 扁桃体基底部アスピニー介在ニューロンおよび錐体ニューロンの樹状突起肥大。扁桃体基底部では脊髄の形態が変化し、錐体神経細胞はスタブ状、細長い、キノコ状のスパインが多くなった。さらに、GF扁桃体のすべての小領域で、従来のコロニーと比較して有意な拡大が見られた。 (Luczynski et al., 2016)
C57BL/B6マウス（オス）GFマウスは、シナプス伝達、神経発生、神経系の発達、コリン作動性伝達など、多数の機能にさかのぼることができる85のアップレギュレーション遺伝子と48のダウンレギュレーション遺伝子を有していた。また、ナイーブGFマウスでは、いくつかの即時型遺伝子（Foc、Egr2、Nr4a1など）や、活発な神経伝達に関与する遺伝子（Chat、Adora2aなど）が確認された。これらの結果は、いずれも扁桃体Cued Fear Conditioningの亢進を示唆するものである。GFマウスは、従来のコロニー化されたコントロールと比較して、保持および絶滅試験における凍結の減少を示した。 (Hoban et al., 2018)である。
スイスウェブスターマウス（雌）微生物相の効果的な欠失 ↓ 中心扁桃体内のN-methyl-D-aspartate受容体サブユニットNR2B mRNA発現 高架式プラス迷路：GFマウスはSPFコントロールと比較してオープンアームにいる時間が長い（不安神経症）。 (Neufeld et al., 2011)
抗生物質カクテル スイス・ウェブスター・ラット（オス） 恐怖、社交性、不安関連行動を支配することが知られているmiRNAレベルの調節障害（Hobanら、2017年）。
抗生物質カクテル NIHスイスマウス 生後間もない抗生物質曝露により、扁桃体基底部内のミクログリア形態に著しい変化（交差点と枝の長さの増加）が生じ、思春期には扁桃体の神経免疫（IL-6、TNF-α）および神経可塑性（BDNF）遺伝子が変化 有：ミクログリアソーマサイズが雄に比べて雌で大きい。オキシトシン受容体の発現は性差に依存する。 オープンフィールドテスト。抗生物質投与により、投与期間と雌雄に依存した中心部にいる時間の有意な変化が見られた（不安様）。社会的行動および強迫的行動にも、抗生物質曝露後の異なる時点において微妙な変化が観察された。 (Lynch et al., 2022)
ペニシリン（低用量：①出生前/出生後、②出生後） C57BL/B6 マウス（オス） 抗生物質投与後に扁桃体で非抗生物質投与対照と比較して発現が異なる 23 遺伝子、例えばジアシルグリセロールキナーゼカッパ（↑）、胃捻転脳ホメオボックス 1（↓） を確認。また、19の有意なgen-microbiota関係を同定（Volkovaら、2021年）
非吸収性抗菌剤カクテル C57BL/6 Nマウス 10日間のマイクロバイオータ枯渇により、扁桃体基底部内の樹状突起スパイン密度、特に1次と3次の樹状突起に著しい変化が見られた。スパイン形態解析の結果、抗菌薬投与後のスパインの50%に「細い」タイプのスパインが認められた Yes: 抗菌薬投与により、雌は雄に比べて扁桃体基底部における樹状突起スパイン密度が減少した Open Field Test: 抗菌薬投与により、オープンフィールドの中心ゾーンにいる時間が増加した。回避学習。抗菌薬投与マウスは、条件刺激/無条件刺激の連合学習が阻害された。Cued recall。抗菌剤投与マウスは、対照群に比べ有意に凍結が少なかった (Geary et al., 2021)
非吸収性抗菌剤カクテル BALB/c マウス（雄） 抗菌剤投与マウスは、SPF対照マウスと比較して、扁桃体におけるBDNFの発現量が有意に↓であった 明暗選好試験。抗菌薬投与マウスは、SPF対照マウスと比較して、探索行動が有意に増加し、不安行動が減少した (Bercik et al., 2011)
Lacticaseibacillus rhamnosus プロバイオティクス BALB/c マウス（オス） Lacticaseibacillus rhamnosusのプロバイオティクス補給は、扁桃体におけるGABA(B1b)とGABA(Aα2)受容体サブユニット発現を有意に↓に抑制した。 高架式十字迷路：Lacticaseibacillus rhamnosus投与動物では、オープンアームへの進入回数が多かった（抗不安作用）。強制水泳試験。強制水泳試験：乳酸菌を投与したマウスは、ブロスを投与したマウスと比較して、動けない時間が有意に少なかった（抗うつ作用） (Bravo et al., 2011)
Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus B3（天然ヨーグルトから分離） Sprague-Dawley ラット（雌） Lactobacillus delbrueckiiのプロバイオティクス補給は扁桃体の内側核におけるc-Fosの大腸炎誘発発現レベルを著しく↓させた（Şengül et al, 2022） Lactobacillus delbrueckiiは扁桃体の内側核において、大腸炎誘発性の発現レベルを著しく↓させた（χν, α）.
Bifidobacterium infantis probiotic Sprague-Dawley rat (male) Bifidobacterium infantis のプロバイオティクス補給は、母体分離により誘発された扁桃体複合体のノルアドレナリンレベルを回復させた。さらに、処置は扁桃体の5-HTレベルに影響を与えるようであった（有意ではない）。 強制水泳試験。プロバイオティクス処理により、ストレスのない対照群と同程度の無動時間が短縮された (Desbonnet et al., 2010)
Lactobacillus helveticus and B.longum probiotics Sprague-Dawley rat (male) 心筋梗塞の齧歯類モデルにおいて、2属のプロバイオティクスを補給すると、プラセボ対照と比較して、外側および内側扁桃体の Bax/Bcl-2 量とカスペース-3活性が効果的に減少した。 (Girard et al., 2009)
Lacidofil® （Lacticaseibacillus rhamosus と Lactobacillus helveticus から成るプロバイオティクス製剤） Sprague-Dawley ラット（雄） 生後早期（P2-P14）に Lacidofil® をプロバイオティクスとして投与すると、母体分離による c-Fos+/NeuN+ 細胞の上昇を著しく低下させた（扁桃体の基底側面における上昇）。また、ストレスによる扁桃体基底部BDNFの上昇を抑制した。母子分離したラットにおいて、プロバイオティクスを投与することにより、恐怖記憶の保持に関連する正常な発達の軌跡が顕著に回復した。高架式プラス迷路：プロバイオティクスを投与したラットは、無処置の対照群と比較して、オープンアームで過ごす時間が有意に長かった。 (Peng et al., 2019)
2.3.2. 抗生物質投与は、扁桃体のmiRNAレベル、遺伝子発現、神経膠形態を変化させることができる
C57BL/6マウスにペニシリンを低用量投与した後の微生物叢の枯渇は、ジアシルグリセロールキナーゼカッパおよびガストルブレーンホメオボックス1を含む扁桃体内のいくつかの遺伝子の発現レベルの変化を誘発するのに有効であることが示された（表3参照；Volkovaら、2021年）。ペニシリンへの出生前および出生後の曝露は、子孫のマイクロバイオーム組成に差異を生じさせたが、両処置期間とも、ビークル処理対照と比較して、扁桃体の特定の遺伝子の発現レベルおよび種々の経路のアップレギュレーションに重なる変化を生じた（Volkova et al.、2021年）。扁桃体における特定の遺伝子の発現レベルのこれらの差異および神経発達経路の変化は、乳酸菌、Erysipelotrichae、およびEnterococcus種の相対的存在量の増加と関連していた（Volkovaら、2021）。興味深いことに、非吸収性抗菌薬の急性投与は、扁桃体基底部内の樹状突起棘密度および形態における変化を効果的に誘発し、性依存的な効果を示した（表3参照；Gearyら、2021）。同様の抗菌剤投与は、SPF対照と比較して、扁桃体におけるBDNF発現の有意な減少を誘発した（Bercikら、2011年）。

思春期は、マイクロバイオームと脳の両方の発達に重要な時期です（McVey Neufeldら、2016；Cryanら、2019；Kuo and Liu、2020；Lachら、2020；Ratsikaら、2023）。さらに、最近の進歩により、思春期の発達期は、社会認知的表現型を確立する扁桃体とPFCの間の機能的結合の重要な変化と関連付けられている（Tottenham and Galván, 2016）。最近、マウスにおける早期の抗生物質曝露は、動物の性別によって構造の微妙な区別を伴う、扁桃体基底外側内の青年期のミクログリア形態に著しい変化を課した（表3参照；Lynchら、2022年）。さらに、微生物のシグナル伝達に対するこの初期生活の混乱は、神経免疫機能および神経可塑性にまでさかのぼることができる青年期の扁桃体の分子シグネチャーに影響を誘発した（Lynchら、2022）。思春期の間、雄マウスの抗生物質曝露は、扁桃体内の神経発達遺伝子発現に有意な影響を与えた（表3参照；Lachら、2020年）。興味深いことに、成体期の微生物枯渇は、扁桃体のトランスクリプトームにより微妙な影響を与えた（Lachら、2020）。これらの知見は、微生物操作のタイミングの重要性を強調しており、扁桃体の神経化学および機能に対するマイクロバイオームの影響の重要性は、年齢とともに薄れていくようである。

2.3.3. 微生物のコロニー形成とプロバイオティクスは、それぞれ扁桃体依存性の行動に影響を与え、扁桃体のGABA発現を変化させる
興味深いことに、思春期のGFマウスの再コロニー化は、扁桃体依存性恐怖想起の障害を有意に緩和し、微生物叢が扁桃体の転写ランドスケープとその後の恐怖学習を再形成する能力を示唆した（Hobanら、2018）。より具体的には、プロバイオティクスの特定の菌株を補充することで、扁桃体内の領域特異的な効果がもたらされています。例えば、Lacticaseibacillus rhamnosusプロバイオティクス補充は、扁桃体内のGABA受容体レベル、特にGABA（B1b）およびGABA（Aα2）mRNA発現レベルを効果的に変化させた（Bravoら、2011年）。扁桃体内のGABA作動性活性は、特定の機能を抑制し、不適切な情動反応の発生を防止します（Jie et al.、2018）。ストレスとマイクロバイオータの両方、および扁桃体内のGABA作動性活性の調節におけるストレスの間には、確立された関連性があります（Congら、2015年；Jieら、2018年；Rincelら、2019年）。扁桃体のGABA作動性機能および回路を促進する最適な細菌株を特定するために、さらなる研究が必要である。

Lactobacillus delbrueckiiのプロバイオティクス処理は、扁桃体の内側核に領域特異的な効果をもたらし、大腸炎のげっ歯類モデルにおいてc-Fos発現レベルを低下させることが示されている（Şengülら、2022年）。この知見は、Lactobacillus farciminisのプロバイオティクス処理が、扁桃体内側核におけるc-Fosの発現レベルを誘導する内臓痛覚過敏を有意に低減したことを示す別の研究（Ait-Belgnaouiら、2009）と依然として一致している。したがって、これは、リモシラクトバチルス属などの微生物が、胃腸障害に関連する神経精神的併存疾患を緩和する可能性のある扁桃体ニューロン活性を形成する可能性を示唆している。

2.4. 視床下部
視床下部は、脳の下面に位置し、ホルモン放出、体温、食物摂取、感情および性行動の調節を含む重要な恒常性の役割を担っている（Barfield, 1979; Boulant, 2000; Roger et al, 2021）。解剖学的には、視索前核、乳頭核、弧状核、脳室内側核、室傍核（PVN）などのいくつかの核に組織化されている。また、前交連や終末核など、皮質のいくつかの領域と結合している。下垂体とのつながりが確立しているため、HPA軸を介して、恒常的な内分泌要求の調節が可能である。この経路は、微生物叢-腸-脳のシグナル伝達の重要なメディエーターであり、ストレスに対する身体反応を制御する主要な神経内分泌系である。さらに、HPA軸の活性化は、腸内マイクロバイオーム組成および胃腸透過性に影響を与える可能性があります（Cryanら、2019）。さらに、研究は、宿主の食欲、社会的および摂食行動、および代謝を駆動する神経回路を制御する腸内細菌叢の役割を明らかにした（Wuら、2021；YuおよびHsiao、2021）。このように、マイクロバイオータを介した視床下部への領域特異的な作用は、多種多様な宿主の行動や恒常性維持機能に影響を与える可能性がある。

2.4.1. 微生物叢の欠如と抗生物質の枯渇によりストレス応答が変化し、視床下部のPVN内の神経細胞活性が上昇する。
GFマウスは、行動評価を行う際に、より高いストレス応答を誘発する（Neufeldら、2011；Clarkeら、2013；Hobanら、2018；Wuら、2021）。これは、HPA軸の活性化、コルチコステロン放出の上昇につながり、周囲の中枢および末梢組織におけるグルココルチコイド受容体の発現の変化に寄与する。さらに、下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン分泌の主要な刺激因子の一つであるコルチコトロピン放出因子転写物のタンパク質およびmRNA発現レベルは、SPF対照と比較してGFマウスで有意に高かった（Suto et al.、2004）。さらに、GFマウスは、ビフィドバクテリウム・ロンガムのコロニー形成後に明らかになった、神経細胞の活性化の変化を示すPVNにおけるc-Fos発現レベルの変化を示す（表4参照）（Sudo et al.） より最近では、GFおよび抗生物質処理マウスは、社会的な出会いの後、基底外側扁桃体とPVNの両方でc-Fosレベルの上昇を誘発し、マイクロバイオータの欠如またはマイクロバイオーム組成の枯渇が、社会的相互作用後のストレス関連脳領域の活動上昇につながることを示している（Wuら、2021年）。興味深いことに、この効果は迷走神経接続ではなく、ストレス関連ニューロンによって媒介され、マイクロバイオータによって媒介される社会的パラダイムが個別のストレス関連回路を介して接続されていることを示唆している（Wuら、2021年）。さらに、齧歯類モデルにおける微生物叢の抗生物質による枯渇は、OxtおよびAvtを含む視床下部の社会的行動に関連する中心遺伝子の著しい調節障害を誘発した（Johnson and Burnet, 2020; Table 4を参照）。これらの知見は、マイクロバイオームが枯渇した哺乳類の社会的欠損を媒介する上で、微生物-視床下部間の相互作用が重要な役割を担っていることを示唆している。

表4. 視床下部におけるマイクロバイオータを介した作用。

マイクロバイオーム改変改変モデル 脳領域への改変性特異的行動データ 参考文献
Germ Free BALB/c mouse 副腎皮質刺激ホルモンの重要な刺激因子であるCRF転写物のmRNA発現レベルに有意な↑が見られた。しかし、グルココルチコイド受容体の発現量に差は見られなかった。 (Sudo et al., 2004)
スイス・ウェブスター・マウス GFマウスのPVNでは、従来のコロニー形成マウスと比較して、細胞死（カスパーゼ3免疫染色）が有意に↑であった。一方、弧状核での細胞死は有意に↓。さらに、年齢による有意な影響があり、P0と比較してP3では↑の細胞死が見られた。視床下部のPVNと弧状核の両方で、従来のコロニー形成マウスと比較して↑のミクログリアラベリングが見られた。 (Castillo-Ruiz, Mosley, Jacobs, et al., 2018)
NIHスイスマウス（オス） AvpとPomcの↓を含む社会的行動を担う神経ペプチド遺伝子の著しい制御異常。 行動は実施せず。脳領域の分子解析は、マイクロバイオータの枯渇と社会的行動の障害に関連する先行研究の豊富さに基づいて正当化された（Johnson and Burnet, 2020)
C57BL/6 J 視床下部の PVN 内で c-Fos, Arc, Egr1 （神経細胞の活性化に関連する遺伝子）の発現が有意に亢進（Wu et al.）
抗生物質カクテル C57BL/B6 マウス（オス） 抗生物質カクテルを用いた腸内細菌叢の枯渇により、社会的交流後に視床下部の室傍核で c-Fos の発現レベルが↓になった。 抗生物質投与マウスはGFマウスと同等の社会行動障害を示したが、副腎を除去すると回復することから、脳内のストレス応答ニューロンがマイクロバイオータを介した社会行動の最前線にあることが示唆された。さらに、視床下部を標的とし、グルココルチコイド受容体の遺伝子切除を導入すると、抗生物質誘発性の社会性障害が効果的に回復した。 (Wu et al., 2020)
NIHスイスマウス（雄） 抗生物質による微生物相の枯渇により、社会的行動の基盤となる視床下部のOxtとAvp神経ペプチド遺伝子の発現が↑になった 行動は実施せず。脳領域の分子解析は、マイクロバイオータの枯渇と社会的行動の障害に関連する先行研究の豊富さに基づいて正当化された（Johnson and Burnet, 2020)
C57BL/6マウス C-section出生様式では、歯状回、CA1 oriens、線条体終末主床核、背側皮質、視床下部前部の4つの脳領域に特異的に生後3時間、P1、P3にわたって有意な細胞死↑が誘導されました。また、外側手綱核など、出生後の年齢によって細胞死の影響が異なる脳領域も見られた。帝王切開では、視床下部のPVNに長期的な影響が見られ、バソプレシンニューロンが経膣分娩の場合と比較して有意に↓に減少した。 超音波発声（USV）コール。P9で、経膣分娩マウスと比較して、帝王切開マウスではコールの振幅が減少した。 (Castillo-Ruiz, Mosley, Jacobs, et al., 2018)。
Maternal High-Fat Diet induced changes to offspring microbiota リモシラクトバチルス（シノニム）を含むいくつかの腸内細菌叢の子孫の相対存在度が有意に減少した。Lactobacillus）reuteri、Helicobacter hepaticu、Bifidobacterium pseudolongum C57BL/B6 マウス（オス） 母体高脂肪食により、視床下部PVN内のオキシトシンレベルの有意↓に対応する複数の子孫のマイクロバイオータに著しい変化が生じた。 3-Chamber社会的相互作用試験。高脂肪食を与えた母親の子孫は、通常の社会性と社会的新奇性に障害を示した。 (Buffington et al., 2016).
マイクロバイオータ由来の介入 GFマウスにBifidobacterium infantisを経口接種した結果、新生児が菌に感染する BALB/cマウス プロバイオティクスを補充すると、PVNにおけるc-Fos発現レベルがコントロールGFマウスと比較して有意に↑、正常（SPF）レベルを回復した。 (Sudo et al., 2004)
乳酸菌含有プロバイオティクス製剤 CD-1 マウス 思春期にプロバイオティクスを摂取することで、視床下部におけるリポポリサッカライドによる炎症シグナル（IL-6、TNFα、IL-B）のmRNA発現が減少した。また、プロバイオティクス投与により、視床下部PVNにおけるリポポリサッカライド誘発性のTLR4（自然免疫反応に重要な役割）発現の↑を抑制した。 はい：プロバイオティクス投与は、女性に比べて男性の視床下部におけるリポポリサッカライド誘発性の免疫反応の回復に有効であると思われた。さらに、PVNにおけるTLR4発現に対する治療効果は、男性に限定されたものであった。 LPS処理された成人男性または女性の行動に対する青年期のプロバイオティクス処理の有意な効果はなかった（Murray et al, 2019）
Lactiplantibacillus (synonym: Lactobacillus) plantarumとイヌリンのプロバイオティクスおよびプレバイオティクス補充（まとめてシンバイオティクス処理を形成）Wistarラット（オス）シンバイオティクス補充は、健康なラットの視床下部におけるスーパーオキシドジスムターゼ（増加）とマロンアルデヒド（減少）のレベルに著しい変化をもたらし、酸化ストレス指数が改善することを示唆（Hosseinifard et al, 2020）。
Lactobacillus helveticusとBifidobacterium longumを含むプロバイオティクス製剤 C57BL/6 マウス（雄） プロバイオティクス前処理により、視床下部のPVNにおいて慢性ストレスにより誘発されるcFos+ニューロンの↑が有意に減少し、免疫反応活性化の改善が示唆されました。また、プロバイオティクス前処理により、視床下部においてBDNFの発現が有意に↑、ミクログリア活性化、シナプス形成、細胞骨格組織、細胞接着に関わる遺伝子の発現が↓となった（Ait-Belgnaoui et al.2014)
ストレス曝露した母体微生物群の接種 C57BL/6 マウス ストレス曝露した母体微生物群の接種により、成体の慢性ストレス曝露後の視床下部PVN内のエネルギー代謝およびニューロトロフィンシグナル伝達に関する子孫遺伝子が有意に変化することがわかった。 明暗箱。母体膣液の接種が成体の運動量や不安様行動に影響を及ぼさない（Jašarević et al.）
2.4.2. 出生形態は視床下部の細胞死に大きな影響を与える
出生形態は、以前、マウスの脳内、特に視床下部のPVNにおける周産期細胞死のメディエーターとして関連している（Castillo-Ruiz, Mosley, Jacobs, et al.、2018年）。PVNは、生殖、発達、甲状腺機能に関連する脳領域、および心血管と胃腸の機能を媒介する末梢接続に投射する（Ferguson et al.、2008）。さらに、周囲の視床下部領域や脳幹から求心性入力を受けている（Ferguson et al.、2008）。PVNの強い活性化は、動物では出生時に起こる（McDonald and Nathanielsz, 1991; Castillo-Ruiz et al., 2018b）。PVNにおける細胞死プロテアーゼである活性化カスパーゼ3酵素の定量化により、出生3時間後に、経膣分娩マウスは視床下部のPVN領域でアポトーシスの急性低下を呈することが明らかになった（Castillo-Ruiz et al.、2018b）。この減少は、帝王切開の相手方には見られなかった。さらに、PVN細胞数の減少は、c-sectionマウスにおいて離乳期まで持続し、この出生様式の結果として細胞死が長引く可能性があることを示した。GFマウスは、帝王切開と同様に、従来のコロニー化した新生児と比較してPVNで高い細胞死率を示し、マイクロバイオータが帝王切開出産のこれらの神経発達の結果の主要なドライバーであることを強調した（Castillo-Ruizら、2018a）。同じ研究グループは、無菌のGF環境で生まれたマウスと出生時に従来通りコロニー化したマウスとの間の炎症レベル（IL-1B、TNF-a）、およびミクログリア活性化の変化に注目し、出生時のマイクロバイオータへの即時曝露が必須の神経発達イベントに影響を与える重要性を観察しました（Castillo-Ruiz et al.，2018a）。

2.4.3. プロバイオティクスと微生物コロニー形成は、視床下部において領域特異的な効果を持ち、PVNにおける即時型遺伝子発現と免疫活性化に影響を与える
特定の脳領域内の免疫活性化の亢進は、複数の病態の特徴である。視床下部に特異的に、免疫反応およびミクログリア活性化は、食事反応、心臓および肺機能、および炎症反応の調節を含むいくつかの恒常性機能に影響を与える（Radleyら、2006年；Soto-Tinocoら、2016年；Wangら、2018年；Sharmaら、2020年）。肺血管収縮、血管リモデリング、抵抗性を特徴とする疾患である肺高血圧症は、最近、腸の病理学、微生物のディスバイオシス、視床下部のPVNにおける領域特異的作用と関連している（Sharmaら、2020；Oliveira、2022）。このことは、この疾患の病態生理における肺、脳、腸の間の複雑な相互作用を示唆しています。最近、ある研究で、低酸素誘発性肺高血圧症後のマウスにおいて、バチロタ属の減少、バクテロイデット門の増加など、腸内細菌叢構成の変化が確認され、肺-腸-脳軸の機能不全が示唆された。(Sharma et al., 2020）。興味深いことに、遺伝子改変された低酸素耐性マウスからのFMTは、視床下部のミクログリア活性化の変化とその後の肺高血圧を改善することに成功した（Sharma et al.、2020）。このことは、肺高血圧症患者の治療において、微生物叢が有効なターゲットとなる可能性を示唆している。例えば、ラクトバチルス属は、これらの株が3-インドール酢酸などの神経保護代謝物を生成するトリプトファン代謝に大きく関与しており（Zhangら、2022）、個体数の減少は、肺高血圧症患者で確認されている5-HT合成の上昇につながることから、ターゲットとなり得るだろう（Kimら、2020年）。

先に述べたように、腸-脳信号を介して摂食を刺激する迷走神経-NTS経路が存在する（Chen et al.、2020）。NTSは、視床下部のPVNを含む多くの異なる脳領域に投射している（図2参照；Li et al.、2018）。実際、ある研究では、NTSからPVNに投射するc線維迷走神経感覚求心性回路の専用グループを特定し、PVNを胃腸シグナルにリンクさせている（Fawley et al.） 興味深いことに、酪酸の経口補給は、脳幹内のNTS、視床下部および背側迷走神経複合体の神経細胞活動を効果的に減少させた（Liら、2018年）。さらに、この中心的な効果は、横隔膜下迷走神経切断術に続いて欠落した。これは、迷走神経-NTS経路を介した微生物シグナルと食欲および摂食の視床下部制御の間の潜在的な関連を示唆している。

2.5. 線条体
線条体（Corpus striatum）は、解剖学的に腹側領域と背側領域に分けられる皮質下の脳領域である。背側領域は尾状核と被殻線条核で構成される。腹側線条体の残りの部分は、側坐核（NAc）と嗅覚結節からなる。線条体の回路は、網様体黒質のGABAニューロンへ投射するD1受容体と淡蒼球を標的とするD2受容体の両方を発現する中棘ニューロン（MSN）で構成されている。線条体はまた、神経化学的に2つの異なるコンパートメントに分けることができ、線条体とマトリックスは一緒になって迷路のような構造を形成し、基底核の機能において基本的な役割を果たすと示唆されている（Brimblecombe and Cragg, 2017）。これらのコンパートメントと関連する接続は、最近腸内細菌叢の変化と関連するハンチントン病など、精神運動障害や辺縁系障害を特徴とする疾患において病態生理学的役割を果たすことが示されている（Kuo and Liu, 2020; Wasser et al, 2020）。しかし、微生物叢がこれらの神経化学的部門に直接影響を及ぼすことを示唆する既存のデータはないようである。

NAcは、中脳皮質辺縁系ドーパミン作動性回路の目的地であり、別称、報酬経路と呼ばれている（Valjent and Gangarossa, 2021）。これらの報酬は、生殖や摂食などの自然強化因子によるものと、乱用薬物によるものがある（Chiodi et al.） 微生物叢-腸-脳のシグナル伝達は、ドーパミン作動性神経回路と関連している（Jadhavら、2018；González-Arancibiaら、2019；Dohnalováら、2022）。実際、上部腸管からの求心性迷走神経線維の刺激は、脳内のDA放出を誘発する（Hanら、2016）。このことは、食物の報酬特性や満腹感が迷走神経接続を介して脳に伝達される可能性を示唆しています（Han et al.） さらに、マイクロバイオームは、強迫性アルコール探索のラットモデルにおける背側線条体DA受容体の発現と関連しています（Jadhav et al.） アルコールを無制限に求めることに弱いラットは、背側線条体のD2受容体の発現が減少し、D1受容体の発現が増強していました。相関分析により、脆弱ラット群におけるD2受容体発現とBacillota門の低存在との間に強い関連性があることが明らかになりました（Jadhav et al.、2018）。Bacillotaの組成と多様性の違いが、線条体ドーパミン作動性発現の調節を介して、アルコール使用障害などの依存症障害の感受性に影響を与えるかどうかを特定するために、さらなる調査が必要である。

2.5.1. 微生物叢の欠如はモノアミン作動性ターンオーバーとドーパミン受容体の発現を変化させる
微生物叢の欠如は、脳内のモノアミン神経伝達物質のターンオーバーを増加させた（表5参照；Heijtz et al.） さらに、GFマウスは線条体の領域特異的な効果を示し、マイクロバイオータ-腸-脳のシグナルの欠如は、線条体の神経成長因子誘導性クローンA mRNA発現およびD1受容体発現を特に低下させた（Heijtzら、2011年）。このことは、SPF対照群と比較して、運動活性の上昇と不安の減少につながった。興味深いことに、GFマウスの再コロニー化は、シナプトフィシンやPSD-95などのシナプス形成関連タンパク質の減少を十分に誘発し、SPFの状態に類似していた（Heijtz et al.、2011）。さらに、GFラットは、SPF対照と比較して、線条体に特異的にDA回転率の有意な減少を示し、他のモノアミン作動性神経伝達物質には変化が観察されなかった（表5参照；Crumeyrolle-Ariasら, 2014）。これは、宿主内の微生物コロニー化が線条体内の正常なドーパミン作動性神経回路を確立するために不可欠であるという証拠を提供する。

表5. 線条体における微生物が介在する効果

マイクロバイオーム改変改変モデル 脳領域への改変性特異的行動データ 参考文献
ノルアドレナリン、5-HT、DAなどのモノアミン神経伝達物質のターンオーバーが有意に亢進。神経成長因子誘導性クローンA mRNAの発現が↓。↓ DA D1 受容体の mRNA 発現が減少。GFマウスの再コロニー化により、シナプス形成に関連するタンパク質（シナプトフィシン、PSD-95）のレベルが低下した。 オープンフィールドテスト。GFマウスは不安様行動を減少させ、運動活性を増加させた。高架式プラス迷路／明暗箱試験。GFマウスは不安様行動を減少させた。 (Heijtz et al., 2011)
F344 ラット（雄） GF ラットの線条体の DA 回転率は、SPF コントロールと比較して有意に低下していた。線条体内の他のモノアミン系物質（5-HT、5-HIAA）回転率の変化は、GFラットでは変化がないように見えた Open Field Test: GFラットは不安様行動を増加させたが、運動量に差はなかった。社会的相互作用試験。GF は社会的調査の軽度の障害を示した (Crumeyrolle-Arias et al., 2014)
抗生物質 抗生物質カクテル。成体時に飲料水にて14日間投与。 C57BL/B6 マウス（雄のみ） 抗生物質カクテル投与は、線条体内の 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン誘発神経毒性に対して十分な保護効果を発揮した。具体的には、抗生物質投与は、MPTPの投与によって誘発されるDAトランスポーターおよびチロシンヒドロキシラーゼの免疫反応における↓に対して予防した。 (プーら、2019年)
抗生物質カクテル。成体時に飲料水にて14日間投与。 Sprague-Dawley ラット（雄のみ）抗生物質処理によるPD動物モデルのマイクロバイオーム枯渇は、DAトランスポーター機能を変化させずに、6-hydroxyDA注射を介して誘導された線条体のTNFα、COX2、IL-1Bの↑発現を有効に抑制することができました。 フォアハンドステッピングテスト；シリンダーテスト；アンフェタミン誘発性対側回転。6-hydroxyDA注射により誘発された運動機能障害は、抗生物質の枯渇により効果的に改善された。 (Koutzoumis et al., 2020).
C section microbiota measurement no taken Sprague-Dawley rats C-section ラットは膣生まれと比較して、成熟期に NAc と背側線条体の両方で ↑ DA トランスポーター結合を示した。さらに、出生後15分間のグローバルアノシアに暴露した帝王切開ラットは、非暴露のラットに比べ、帯状皮質および辺縁下皮質において↑のDAT結合を示した。これらの効果は、成体ストレス（テールピンチ）後に NAc で変化した (El-Khodor and Boksa, 2002)
Sprague-Dawley ラット C-section ラットでは、青年期初期（PND 35）に線条体背側と NAc に ↑ DA の発現と D1 様受容体が認められ、その後青年期後期（PND 60）には ↓ DA と D2 様受容体が認められるようになった。 DA D2アゴニストは、思春期（PND 35/60）にわたって、無酸素を伴う帝王切開群の運動活性を用量依存的に有意に増加させた (Juárez et al., 2005)
プロバイオティクスカクテル（Lacticaseibacillus rhamnosus, Bifidobacterium animalis lactis, Lactobacillus acidophilis含有） C57BL/B6 マウス（雄） プロバイオティクス投与により、線条体のMAO-B発現が著しく低下し、1-methyl-4-phenylpryidiniumレベルの減少がみられた Stride Length Test; Challenge Beam Test, Challenge Beam Test, (J): プロバイオティクスと1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）投与により、マウスはビークルおよびMPTP群と比較してテストでの成績が向上した。 (スリヴァスタフら、2019年)
Lactiplantibacillus plantarumプロバイオティックC57BL/6 Jマウス（オス） プロバイオティック投与により、GFマウスの線条体に特異的にDAと5-HTの両レベルが有意に↑となりました。 オープンフィールドテスト。プロバイオティクス投与により、未投与に比べ総移動距離が有意に増加した（運動量増加） 高架式十字迷路試験。プロバイオティクス処理により、閉腕での滞在時間が有意に減少した（抗不安作用）（Liu et al.2016）
2.5.2. 抗生物質によるマイクロバイオームの枯渇は線条体神経毒性およびドーパミン活性を変化させる
2週間の短期間で投与された抗生物質は、パーキンソン病（PD）モデルマウスのマイクロバイオータとその後の線条体に影響を及ぼした（Puら、2019；Koutzoumisら、2020）。抗生物質カクテルの補充は、線条体の1-MPTP誘発神経毒性からの保護に十分であり、特に1-MPTP誘発DAトランスポーターおよびチロシンヒドロキシラーゼ発現の減少を防止した（Puら、2019年）。同様の治療的観察がラットで観察され、PDモデルのマイクロバイオームを抗生物質で変化させると、6-ヒドロキシDAの慢性注入後に発現されるであろうTNFα、COX2およびIl-1Bなどの炎症マーカーの過剰発現が防止された（Koutzoumisら、2020年）。興味深いことに、PDのラットモデルで同様の抗生物質治療を行うと、DAトランスポーターの機能を変えることなく、線条体の炎症マーカーが著しく緩和された（Koutzoumisら、2020年）。これは運動機能の改善につながった。

より最近では、健康なコホートにおいて抗生物質による微生物叢の枯渇が、運動後の背側および腹側線条体のDA放出とその後のMSNsの活性を弱めることが示され、微生物叢と身体活動の報酬効果との関連が明らかになった（Dohnalováら、2022年）。さらに、この効果は、腸を支配する感覚神経ニューロンで発現する侵害受容体TRPV-1との相互作用を介して作用する腸の特定のエンドカンナビノイド代謝産物を介して媒介されることが明らかになった（Dohnalováら、2022年）。

2.5.3. 出生形態は線条体に関連するドーパミン作動性神経伝達に影響を与える
出産形態は、中枢神経系（CNS）機能およびドーパミン作動性システムにおいて重要なステップである。これまで、帝王切開による出産は、脳内のドーパミン神経回路の確立に影響を与えることが示唆されている（Vaillancourt and Boksa, 1998, Vaillancourt and Boksa, 2000; El-Khodor and Boksa, 2002）。帝王切開ラットは、経膣分娩ラットに比べて、NAcおよび背側線条体内のDAトランスポーター（DAT）結合が増加することが示されている（El-KhodorとBoksa, 2002年）。興味深いことに、成体になってからストレスを加えると、NAcのDAT結合が異なる効果を示し、帝王切開ラットは自然分娩の対照と比較して結合が減少することが示された(El-Khodor and Boksa, 2002)。(El-Khodor and Boksa, 2002)。DAT結合が遺伝的要因によって制御されることはよく知られているが（Ohmotoら、2014；Wagnerら、2014）、環境要因及び微生物叢組成もDAT結合に影響を与える役割を有することを示唆する文献上の証拠が存在する（Hamamahら、2022）。帝王切開ラットは、以前に、経膣分娩の対応するものと比較して、背側線条体とNAcにおけるDA発現とD1様受容体が思春期初期に増加し、後にPND 60でDAとD2様受容体が減少することを示した（表5参照; Juárezら、2005年）。重要なのは、これらの知見が古いものであり、帝王切開による新生児マイクロバイオームの破壊が正常なドーパミン系および線条体神経回路の確立に与える影響を完全に理解するためには、さらなる研究が必要であるということである。

2.5.4. プロバイオティクス補給は線条体内の神経毒性と回路を仲介し、黒質経路の活性に影響を与える
プロバイオティクスカクテルの補充は、1-メチル-4-フェニルプリジニウム（MPTP）誘発神経毒性の救済とともに、PDの動物モデルにおける線条体のモノアミン酸化酵素（MAO）B発現のダウンレギュレーションの誘導に十分だった（Srivastav et al, 2019）。さらに、このプロバイオティクスの補充は、脳全体の酪酸レベルを効果的に増加させました。興味深いことに、Lacticaseibacillus rhamnosusは、MAO-Bのダウンレギュレーションとその後の脳内の神経栄養因子の採用に主に寄与するものの1つとして特定されました（Srivastavら、2019年）。GFマウスにおけるLactiplantibacillus plantarumのプロバイオティクス補給は、専ら線条体内のモノアミンレベルを著しく増加させ、PFCまたは海馬では変化が観察されなかった（Liuら、2016年）。具体的には、線条体のDAおよび5-HTレベルが上昇し、線条体モノアミン作動性回路の活性が上昇したことが示されました。さらに、この効果が迷走神経によって媒介されることを示唆する研究もある（Bravoら、2011；Ziomberら、2012）。したがって、プロバイオティクスの補給は、報酬経路におけるDA回転を増加させる効果的な戦略であり、神経精神疾患におけるうつ病の症状への取り組みに有用である可能性がある。

1. ヒトの神経画像研究による、微生物叢が介在する領域特異的な結合の解明
   初期の発達を通じて、ヒトの腸内細菌叢の集団と多様性は急速に変化し、環境の影響を受けやすいことがよく知られている（Stanislawskiら、2018；Yaoら、2021）。同様に、ヒトCNSは、特に初期に、神経細胞の増殖、移動、樹状突起の配列、シナプスの確立（O'Mahony et al., 2017; Gilmore et al., 2018; Cryan et al., 2019; Gao et al., 2019）などの構造および機能の発達が進んでいます（Knickmeyer et al., 2008）。その後、思春期や加齢などの発達の重要な段階で、ヒトの微生物叢は構造と組成の動的なシフトを受け、それが神経学的健康の軌道に影響を与えることが示唆されている（Dinan and Cryan, 2017）。動物モデルは、マイクロバイオータ-腸-脳軸に寄与するシグナル伝達ネットワークの理解や、本レビューで概説したマイクロバイオームが介在する部位特異的な脳の変化の解明において重要であった。しかし、齧歯類や他の動物モデルから得られた行動や生理学的データを議論する際には、常に翻訳可能性の問題がある。そこで、このレビューでは、マイクロバイオームによる脳の領域特異的な活動や機能的結合を示唆する既存のヒトの神経画像データについて議論することにする。

3.1. 出生前
出生前の時期は、子供の典型的な神経発達のプログラミングとその後の長期的な健康アウトカムに重要である。妊娠中の胎児プログラミングの基礎となるメカニズムを理解することは、新生児期の発達が始まったときに最適な環境が確立されることを保証することになる。出生前の要因が幼児の脳の健康に影響を与えるメカニズムとして、マイクロバイオームのコロニー形成の乱れが提案されています（Vuongら、2020；Wongら、2020）。実際、前臨床研究では、出生前の逆境と子孫の微生物叢組成、脳の発達および行動プロファイルへの影響との間の関連が示唆されている（Gurら、2017；Jašarevićら、2018；Zhengら、2020；Bolteら、2022）。最近、ヒトの母親の不安とストレスは、ビフィドバクテリウム・デンチウムおよび微生物叢-腸-脳軸コミュニケーションおよび免疫機能の他の重要なモジュレータの減少を含む、13ヶ月齢の子孫のα多様性の減少と関連した（Galleyら、2023）。興味深いことに、乳児マイクロバイオームのα多様性と扁桃体のいくつかの機能的接続との間に負の相関が、神経画像技術を通じて観察された（Gaoら、2019年）。1歳の健康な乳児は、α-ダイバーシティ指標（表6参照）と、脳の左扁桃体、前脳中部、前帯状島、感覚運動頭頂部の経路の間に有意な負の線形相関を示した（Gaoら、2019年）。興味深いことに、同じ研究では、糞便微生物叢α多様性、感覚運動扁桃体ネットワーク、および下頭頂葉との接続の間に正の線形相関が観察された（Gao et al.、2019）。これらの領域は、注意の維持やタスク間のシフトに重要である。しかし、これらの行動変化が、扁桃体の神経回路またはニューロン活性に基づく変化によって駆動されているかどうかを言うことは困難である。ボクセルベースモルフォメトリーとマニュアルセグメンテーションは、出生前の不安と子孫の扁桃体積の関係を、性特異的に明らかにした（Acosta et al.、2019）。母親が出生前不安を経験した4歳児（女性）は、左扁桃体積が有意に大きかった（表6参照）。一方、男性は左扁桃体が有意に小さかった。不安に加えて、多くの母親は妊娠期間中ストレスに耐えている。いくつかの既存の臨床データは、出生前ストレスとその結果としての乳児の微生物叢組成との間の関連性を明らかにしている（Zijlmansら、2015；Nathら、2017）。ある研究では、慢性的な出生前の心理的ストレスが、多様性ではなく、2.5ヶ月の乳児の微生物叢組成の変化に寄与していることがわかりました（Aatsinki et al.、2020）。これには、Pseudomonadota（シノニムProteobacteria）の増加と、それに続くAkkermansia属の減少が含まれていました。同じ研究で、妊娠期間中の母親の毛包の低コルチゾールレベルは、ラクトバチルス属の増加量と相関していました（Aatsinki et al.） コルチゾールとグルココルチコイドは、長期的な神経発達に影響を与え、海馬の成体神経新生、軸索誘導を抑制する一方で、グリア細胞の増殖を促進する（McEwen、1999；Tatomirら、2014；Levoneら、2015）。

表6. ヒトの脳でマイクロバイオータが介在する効果を示す神経画像データ。

対象者 対象者情報 年齢 マイクロバイオーム改変 マイクロバイオームデータ収集 脳領域影響 行動データ収集 参考文献
ヒト、乳児 39人の乳児（男性16人、女性23人）、主に白人の民族性。機能的磁気共鳴画像と糞便サンプルを採取し、腸内細菌叢の構成とそれに伴う扁桃体の機能的結合の変化を評価 1年 参加者アンケートでは、帝王切開（20/39人）など、様々な潜在的マイクロバイオーム変化が示唆された。α多様性測定（Faithの系統的多様性、Chao1）を行い、扁桃体結合能の変化と関連した α多様性と前脳中部/視床部における左扁桃体機能結合能の間に有意な負の相関が見られた。また、α多様性と前帯状皮質と右前島との結合性との間には、有意な負の相関が見られた。α多様性と左頭頂葉皮質と補足運動野の機能的結合性の間に正の相関がある（Gao et al, 2019）
ヒト、成人 健康なボランティア45名をプロバイオティクス介入ゴループ、プラセボ対照、介入なし対照の3群に等分し、20-40歳 プロバイオティクス
製剤（主にビフィドバクテリウム株とラクトバチルス株で構成）4週間投与 便サンプル取得。Bacteroides属やAlistipes属など、各群で微生物叢の構成にわずかな変化しか観察されなかった。 プロバイオティクスの摂取により、感情的な意思決定を行う領域の脳の活性化パターンに有意な変化が見られた。この領域には、左前帯状疱疹、下頭頂小葉、中側頭回、傍中心小葉が含まれ、中立>ベースライン対照の感情決定課題への反応に伴って変化した。同様に、不快＞ベースライン課題反応後に変化した脳賦活パターンは、中部帯状疱疹、プレーチュネウス、海馬傍回などであった。 脳活性化パターンの変化は、記憶パフォーマンス、すなわち感情意思決定タスク、および感情認識記憶タスクの有意な改善と相関していました。 (Bagga et al., 2018a, Bagga et al., 2018b)
ヒト、成人 必要な適格基準、すなわち、うつ病のハミルトン評価尺度を満たした47名のうつ病患者。 >/= 18歳 プロバイオティクス
8種類の菌株を含む4週間の補充 便サンプルを取得。α-ダイバーシティの指標に有意差なし。しかし、投与後のフォローアップでは、プロバイオティクス群はプラセボ群に比べ、各指標の多様性を維持した。プロバイオティクス群では、乳酸菌が増加し、RuminococcaceaeとLachnospiraceaeの菌株に差はなかった。 プロバイオティクスの補給は、プラセボ対照と比較して、踵骨核の灰白質体積を有意に↑に増加させた。また、中立顔処理中の被殻（左右とも）の活性化も有意に↓であった。その他、うつ病患者では、健常対照者と比較して、右扁桃体の過活性化など、脳領域の活性化に違いが見られた。 プロバイオティクスは、プラセボと比較して、うつ症状を有意に改善し、レシピエントはHAM-Dスコアの低下を誘発した。 (Schaub et al., 2022)
ヒト、乳児 53名（経膣分娩14名、帝王切開39名）大きな脳損傷のない早産新生児 36-39週 帝王切開外科的出産様式により、mPFC内の灰白質体積は有意に↑となった。動物実験と一致（Taylor-Giorlando et al., 2019）
ヒト、乳児41名（経膣分娩22名、帝王切開19名）140-350分帝王切開 脳内のノキシャ誘発活性は経膣分娩児と比較して帝王切開児で有意に↑であった。 (Kasser et al., 2019).
ヒト、乳児 コーホート1-n＝37 コーホート2-n＝60 コーホート3-n＝203 コーホート1-［2週齢新生児］ コーホート2-［8歳］ コーホート3-［3か月～5歳］ 帝王切開 コーホート1-前頭葉、側頭葉、頭頂葉を含む白質領域の分画異方性の値で有意↓が観察されました。コホート3-生後3ヶ月の帝王切開児は、経膣分娩児と比較して、前頭葉、頭頂葉、後頭葉、側頭葉の髄鞘が有意に減少している。5歳児では差は観察されず（Deoni et al., 2019）
ヒト、成人 16名（抗生物質（リファキシミン）投与8名、プラセボ対照8名） 22-49歳 抗生物質
7日間リファキシミン投与 抗生物質による腸内細菌叢の枯渇は、脳の異なる機能ネットワークにわたって島皮質の著しい関与を明らかにした。これは、腸内細菌叢の影響を受けやすい脳の機能的結合の中心的な中継地としての役割を確認するものである。 (Sometti et al., 2021)
ヒト、成人 IBSと不安・抑うつ症状を併発した成人44名 26-58歳 プロバイオティクス
6週間補給 治療前後で微生物叢の組成や多様性に大きな差はなかった。 6週間のプロバイオティクス投与により、ネガティブな情動刺激に対する扁桃体、前頭葉、側頭葉の関与が有意に減少した。扁桃体の活性化はうつ病のスコアと相関があり、すなわち扁桃体の活性化がうつ病のスコアの低下と関連した。 (ピント・サンチェスら、2017年)
ヒト、成人 健康な男性60名 25-45歳 心理社会的ストレス 便サンプル取得。門レベルでは、PseudomonadotaとBacillotaの存在量にストレスとコントロールの間で有意差があった。属レベルでは、ストレス群と対照群との間で発現量に差のある40属が同定された。 心理社会的ストレスに伴う右背外側PFCの活性化は、Pseudomonadota属と正の相関を、Bacillota属と負の相関を示した。また、うつ病に関連するいくつかの属は、右背外側PFCおよび右前頭極の活性化と正の相関を示した。微生物叢に特異な変化を示すストレス下の参加者は、対照群と比較して算数成績が有意に悪かった。 (山岡ら、2022)
ヒト
成人 健康な女性40名 18-55歳 無介入 便サンプルをもとに、被験者をプレボテラ高値群とバクテロイ ドータ高値群に分けた。 プレボテラ高値群の女性では、負の価 値の画像観察後に右海馬の活動が有意に ↑となった。Bacteroidota高群では、前頭部の白質結合性、小脳、海馬/NAc体積でそれぞれ有意な↓を示した。 (Tillischら、2017年)
3.2. 出産形態（帝王切開）
帝王切開分娩が脳の発達に及ぼす影響を検討する限られた臨床神経画像データは，一過性で小児期，思春期，成人期の後期に回復する可能性のある脳への直接的な初期影響を示唆しているようだ（Deoniら, 2019; Kasserら, 2019; Taylor-Giorlando et al, 2019）。例えば、帝王切開出生様式は、ヒトmPFC内の灰白質体積の有意な増加をもたらした（表6参照; Taylor-Giorlando et al.、2019）。さらに、帝王切開で生まれた乳児は、前頭葉、側頭葉、頭頂葉を含む白質領域の分数異方性値の減少（表6参照）と、生後早期の同領域における髄鞘の減少を示した（Deoni et al.、2019年）。しかし、同じ研究では、生後の白質体積に有意な差はないと報告されています（表6参照：Deoni et al.、2019）。興味深いことに、別の研究では、経膣分娩の乳児と比較して、帝王切開の乳児では生後早期における侵害誘発脳活動（表6参照）が有意に増加すると報告されています（Kasser et al.、2019年）。これは、生後早期の鎮痛効果をもたらすと提唱されているホルモンが、帝王切開分娩後には存在しないことに起因すると考えられる（Bergqvist et al.、2008）。マイクロバイオータ-腸-脳軸に対する帝王切開の摂動に関する今後の研究では、機能的結合性/領域活動の変化をマイクロバイオータに遡って追跡するために、神経画像研究にプロバイオティクスサプリメントを追加することを組み込む必要があります。

3.3. 出生後（抗生物質）
抗生物質によるマイクロバイオータの枯渇に関して、2019年に、474人の参加者からなる研究が、生後2年間の抗生物質への曝露がその後の神経認知の結果に及ぼす影響を調査しました（表6参照：Slykerman et al.） 生後6カ月間に抗生物質を投与された研究参加者は、11年後の認知課題および言語能力の評価において、車両投与された対照群と比較して成績が悪かったことが指摘されている（合計374人がテスト）（Slykerman et al.、2019年）。さらに、小児期および青年期における抗生物質の長期使用は、後年認知障害を生じるリスクを18％高めることが示唆されている（Liuら、2022年）。このことは、早期の抗生物質への曝露が、ADHDなどの神経精神疾患の発症リスク上昇と関連する可能性を示唆しています（Aversaら、2021）。最近、ヒトの研究では、急性リファキシミン抗生物質治療の使用を通じて、腸内細菌叢が脳内の機能的結合性に誘発する効果のメディエーターとして、島皮質の重要な役割を特定した（Somettiら、2021年）。

3.4. 出生後（プロバイオティクス）
近年、前臨床試験において、うつ病や不安に関与するいくつかの脳領域において、微生物叢を介した機能的結合の変化が確認されている（Needhamら、2022年）。興味深いことに、4-エチルフェイル硫酸産生菌のコロニー形成は、ミエリンパターニングとオリゴデンドロサイト機能への影響を介して、ネズミモデルの海馬、扁桃体、視床下部、皮質のサブ領域にわたる安静時の機能的結合性に著しい変化（主に上昇）を与えた（Needhamら、2022年）。ヒトの神経画像分野では、プロバイオティクス補給は、健康なコホートにおいてさえ、活動および機能的結合性において領域特異的効果をもたらすことが示されている（Baggaら、2018a、Baggaら、2018b、Schaubら、2022）。実際、大うつ病性障害、ASD、神経変性疾患などの臨床現場において、神経疾患に取り組む際の補助的な戦略として、微生物ベースの治療法の使用に対する関心が高まっています（Adamsら、2011；Shaabanら、2018；Mengら、2022；Schaubら、2022）。例えば、プロバイオティクス製剤の4週間の補充は、左前帯状疱疹、下頭頂小葉、傍中心小葉、舌状回、および小脳を含む特定の脳領域の活性の変化をもたらし、感情の意思決定および認識タスクを効果的に改善した（表6参照；Baggaら、2018a、Baggaら、2018b）。さらに、プロバイオティクス処理後の後続のマイクロバイオーム組成の変化は、認知機能のこれらの改善と相関していた（Baggaら、2018a、Baggaら、2018b）。興味深いことに、同様の期間にわたって供給された市販のプロバイオティクスサプリメントは、大うつ病性障害患者のうつ症状を効果的に改善した（表6参照；Schaubら、2022年）。これは、中立的顔面処理に対する反応における領域特異的変化と相関し、プロバイオティクス受領者は、プラセボ対照と比較して、右および左の被殻の活性化の減少を誘発した。さらに、これらのプロバイオティクスは、踵骨溝に特異的な灰白質体積を有意に増加させた（Schaubら、2022年）。プタメンと踵舟溝の両方は、大うつ病性障害の神経生物学に関与している（Suhら、2019；Grayら、2020）。興味深いことに、同じサンプルから、二次的な知見は、プロバイオティクスが前頭葉-辺縁系脳領域間の安静時機能的結合を有意に変化させ、扁桃体-上葉の結合を減少させ、それがうつ症状の緩和と相関していることを指摘した（Yanbaeva et al.、2023年）。最近、ASDの子供におけるプロバイオティクスサプリメントのより長期的な治療は、前頭極活動の有意な減衰と前頭非対称のシフトをもたらし、典型的な脳活動への改善を示唆し、さらに自閉症行動の仲介における微生物叢の役割を強調した（Billeciら、2023年）。

神経画像データからも、ストレスによるマイクロバイオームの変化と脳領域の活性化の変化との相関が確認されている。例えば、算数課題の前に心理社会的ストレスを受けた健康な男性は、ストレスを受けていない人に比べて成績が著しく悪かった（Yamaokaら、2022年）。これは、門と属の両方のレベルで微生物叢のユニークな変化（表6参照）と、背外側PFCを含む心理社会的ストレスの感情処理に関連する脳領域の活性化と相関していました（Yamaoka et al.） これは、大うつ病性障害に関与する主要な領域でもある（Zhang et al.、2020）。うつ病性障害の改善を標的とした将来のプロバイオティクス介入は、この仕事に由来する可能性がある（表6参照）。

1. 4.結語
   近年の微生物叢-腸-脳軸に関する研究により、宿主の神経発達における腸内細菌叢の重要性が明らかにされてきた。動物モデルは、マイクロバイオータが介在する主要な脳領域についての理解を深めるのに役立ってきた。GF動物モデルの使用は、臨床応用には不向きであるが、マイクロバイオータ-腸-脳のシグナル伝達が完全に欠如した場合に生じる、遺伝子発現、神経細胞の形態、ミクログリアの活性化、髄鞘形成、代謝の部位特異的変化を明らかにしてきた。出生形態、抗生物質への曝露、プロバイオティクスの補充によって、研究者は出生後の微生物叢組成を意図的に操作し、脳と行動へのその後の影響を調べることができるようになった。

臨床の場では、神経画像研究および認知評価により、腸内細菌叢が皮質および脳深部領域、特に扁桃体および皮質結合の機能的結合を媒介する役割があることが示唆されている。これらの脳領域は、大うつ病性障害やASDなど、精神神経系の健康に関連するいくつかの病態にさかのぼることができる。しかし、この研究は捉えどころがないように思われ、厳格な除外基準と低い実験サンプル数の組み合わせにより、ヒトの神経画像データは結論を出していない。宿主マイクロバイオームの影響を受ける主要な神経回路と脳領域を特定するために、より大規模なコホートに神経画像技術を適用することにもっと重点を置く必要がある。

将来的には、電気生理学、化学・光遺伝学、カルシウムイメージング、ファイバーフォトメトリーなど、動物実験で確立された神経科学的手法に着目して、領域特異的な影響を調べる研究を開始し、ゲノムデータを補完して、腸内細菌叢が介在する社会認知パラダイムを支配するニューロン活動に関する洞察を得ることができます。

未出典の参考文献
Ahlqvistら、2022年

ハサウェイとニュートン, 2022

Jaggarら、2020

競合する利害関係の宣言
著者らは、競合する利害関係を宣言していない。

謝辞
Cryan教授はアイルランド科学財団SFI/12/RC/2273_P2、Saks Kavanaugh財団、EU H2020プロジェクトDLV-848228 DIS-COvERIE、スイス国立科学財団プロジェクトCRSII5_186346/NMS2068から資金提供を受けている。Mead Johnson、Ordesa、Yakultが主催する会議で招待講演を行い、Reckitt、Nutricia、Dupont/IFF、Nestleから研究資金を受けている。

データの入手
論文に記載されている研究には、データは使用されていない。

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