タンゴを作るには2つ必要です： 免疫応答と代謝の変化が心臓シャーガス病をどのように共同して形成するか

タンゴを作るには2つ必要です： 免疫応答と代謝の変化が心臓シャーガス病をどのように共同して形成するか

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011399

アザデ・ナスヒデ・ナヴィ、ローラ＝イソベル・マッコール
ここ10年、免疫代謝学の分野は急速に進歩し、寄生虫病を含む微生物病原体の分野で新たな影響を及ぼしている。原虫であるTrypanosoma cruzi（T.cruzi）によって引き起こされるシャーガス病（CD）は、宿主の代謝および免疫経路の両方が変化することに関連しています。感染後、CDの急性期は発熱や疲労などの非特異的な症状で発症します。未治療の場合、急性期の後、感染者は慢性期（不定期）に入り、その多くは臨床症状を示さない。しかし、慢性感染者の約30％から40％が症候性CDを発症し、慢性シャーガス心筋症（CCC）が最も有害な臨床症状として現れます[1]。最近の研究では、CCCが心臓の代謝変化と関連しており、その変化は免疫反応と寄生虫操作の両方によって影響を受けることが明らかになっています。ここでは、急性および慢性心筋梗塞で起こる主な免疫代謝の変化について説明し、今後の新たな研究重点分野を明らかにします。
引用元 Nasuhidehnavi A, McCall L-I (2023) It takes two to tango： 免疫応答と代謝の変化が心臓シャーガス病をどのように共同して形成するか。PLoS Pathog 19(6): e1011399. doi:10.1371/journal.ppat.1011399
編集者 ローラ・J・ノール、ウィスコンシン大学医学部、米国
掲載されました： 2023年6月1日発行
著作権：©2023 Nasuhidehnavi, McCall. 本論文は、原著者および出典をクレジットすることを条件に、あらゆる媒体での無制限の使用、配布、および複製を許可するクリエイティブ・コモンズ表示ライセンスの条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。
資金提供 McCall研究室における代謝、T. cruzi感染、医薬品開発に関する研究は、LIMへのNIH賞番号R21AI148886、R21AI156669、R01AI168038、R01AI170605によって支援されています。Laura-Isobel McCall, Ph.D.は、Burroughs Wellcome FundからInvestigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Awardを受賞しています（LIMに）。内容はあくまで著者の責任であり、必ずしもNational Institutes of Healthや他の資金提供者の公式見解を示すものではありません。資金提供者は、研究デザイン、データ収集と分析、発表の決定、原稿の作成に一切関与していない。
競合する利益 著者らは、競合する利害関係が存在しないことを宣言している。
急性および慢性シャーガス病における自然免疫と適応免疫の反応
自然免疫応答と適応免疫応答は、共にT. cruzi感染を制御するために作用する。しかし、寄生虫は宿主のエフェクター免疫機構を操作し、抗寄生虫活性を回避することができるため、結果として生涯感染することになる。マクロファージや樹状細胞などの抗原提示細胞は、T.クルージと出会い、Toll様受容体（TLR）を含むパターン認識受容体を通じて寄生虫由来の抗原を認識する第一の防御ラインとなる。TLR依存のシグナル伝達経路が誘導されると、骨髄分化一次応答タンパク質88（MyD88）と核因子κB（NF-κB）が活性化し、インターロイキン（IL）-12や腫瘍壊死因子（TNF）-αなどの炎症性サイトカインが産生される。IL-12は、ナチュラルキラー細胞や適応性Tヘルパー1（Th1）細胞においてインターフェロン-γ（IFN-γ）の産生を誘導する。急性感染症では、IFN-γはマクロファージで一酸化窒素（NO）を誘導し、接着分子やケモカインの発現を高めて白血球の心臓組織への浸潤を抑制する主要な炎症性サイトカインと考えられている（詳しくは[1]参照）。しかし、IFN-γやTNF-αを産生する浸潤白血球の増加は、慢性CD患者における心筋障害と関連している。このように、IFN-γの産生は、CDのステージによって異なる結果をもたらす可能性があります。一方、IL-10のような免疫制御サイトカインの産生は、炎症反応による有害な影響を軽減する[1]。さらに、Th17細胞は、IL-21依存的にCD8+T細胞の増殖と活性化を促進し、寄生虫血症の減少と生存率の向上をもたらすことにより、急性CD期の保護反応と関連している[2]。重要なことは、炎症性免疫応答と抗炎症性免疫応答のバランスが取れた状態が無症状の慢性CDと関連し、一方、過剰な炎症性応答は心臓病変を引き起こす可能性があることです[3]。
T.クルージ感染時の心臓組織における代謝プロファイルと免疫反応への影響
マウスの急性T. cruzi感染では、心臓グルコースの上昇や、グルコース-6-リン酸、フルクトース-6-リン酸、ピルビン酸、乳酸などの解糖系代謝物の増加によって明らかなように、心臓におけるグルコースの需要が増加します［4］。また、心筋細胞のin vitroでのT. cruzi感染は、解糖系中間体や酵素の発現を増加させる[5]。この現象は、アマスチゴートが複製するために高いエネルギーを要求することに起因していると考えられる[6]。急性T. cruzi感染は、心臓のトリカルボン酸（TCA）サイクル代謝物であるフマル酸の減少を引き起こす[4]。興味深いことに、in vitroのT.cruzi感染心筋細胞では、コハク酸の増加によってTCAサイクルのバランスが崩れ、その後にリンゴ酸やフマル酸などの下流代謝物が増加しないことが示されている [5]。しかし、in vitroのシステムは、感染の多重度、最適化されたガス交換条件を持つ栄養豊富な培地、通常1種類の宿主細胞のみ、短い（急性の）時間ポイントしかカバーできないため、in vivoの感染を完全に反映しない場合があることに留意する必要があります。
また、慢性的にT. cruziに感染したマウスの心臓では、ミトコンドリアの酸化的リン酸化が低下していた[7]。一方、心筋細胞のin vitro感染では、酸素消費率が上昇する[5]。長鎖脂肪酸と長鎖アシルカルニチンは急性CDで増加し[4]、短鎖アシルカルニチンと長鎖グリセロホスホコリンのバランスは、非致死的な急性感染の結果では長鎖脂質の方が有利となる[8]。一方、ある慢性T. cruzi感染モデルでは、ほとんどの心筋アシルカルニチンレベルが低下した [9]。Th1活性化マクロファージは、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）を介してアルギニンを代謝し、NOを生成して、細胞内のT. cruziを破壊する [10]．IFN-γで刺激されたT. cruzi感染マクロファージでは、ペントースリン酸経路（PPP）がNO生成に重要である[11]。一方、クルジパインなどのT. cruzi由来タンパク質は、代替2型免疫応答、アルギナーゼ-1の活性化、L-アルギニン異化、それに続くポリアミンの生産を誘導し、マクロファージでの寄生虫増殖を促進することができます[12]。マウスのCD急性期には、心臓組織のL-アルギニンとシトルリン（iNOS活性指標）が減少し、ポリアミンのプトレスシンが増加することから、NO産生と寄生虫除去に優位なポリアミン経路が活性化することが示唆されています [10]. T.クルジ感染マウスにL-アルギニンを投与すると、NO産生が増加し、心臓の寄生虫負荷が減少するため、心機能の改善、生存率の向上、臨床スコアの改善につながります[10]。したがって、CDにおけるL-アルギニン代謝を標的とすることで、新たな治療戦略を提供できる可能性があります。
T.cruzi感染時の組織代謝物プロファイルの再形成における免疫応答の役割の可能性
細胞内病原体の感染後、炎症性サイトカインが異なる組織の細胞代謝を変化させることがあります。例えば、ウイルス感染では、IFN-γが骨格筋のインスリン受容体のダウンレギュレーションを誘導し、インスリン抵抗性とグルコース代謝異常の原因となる[13]。興味深いことに、T. cruzi感染心筋細胞におけるIFN-αおよびIFN-γシグナル伝達経路のアップレギュレーションは、低酸素および解糖遺伝子の発現増加と正の相関がある [5]．さらに、解糖は活性化した免疫細胞の抗寄生虫反応を促進し、関連寄生虫であるLeishmania donovaniのマウスでの制限に必須であることから、心筋組織への白血球の浸潤も観察される解糖の増加に寄与すると考えられる [14]. メカニズム的には、多くの免疫機能を誘導する重要な因子である低酸素誘導因子-1αによる解糖活性化は、T. cruziの感染性と複製を増加させる[5]。IFN-γとTNF-αは、ミトコンドリア機能障害を直接引き起こし、脂肪酸酸化に影響を与えることができる[15]。I型インターフェロン（IFN-I）もまた、CDの間の代謝の擾乱に関与している可能性がある。急性実験的CDでは、IFN-I受容体の欠損は、組織の寄生虫負担に影響を与えることなく、疾患耐性を引き起こす[16]。IFN-Iシグナルが抗寄生虫機能を持たないことは、代謝調節機能を反映しているのかもしれない。IFN-Iサイトカインによるin vitro処理は、脂肪細胞における解糖を増加させ [17]、肝細胞におけるトリプトファン・キヌレニン経路を活性化する [18] からである。したがって、炎症性メディエーターは、疾患の転帰に影響を与える特定の代謝物の変化を誘発する可能性がある。しかし、CD中の炎症性サイトカインが生体内の組織代謝物に及ぼす影響については、まだ明らかにされていません。
免疫応答は、CD中の寄生虫の駆除と組織の恒常性の維持に重要な役割を果たすが、炎症性メディエーターへの過剰な曝露は、病理組織学的転帰の一因となりうる。このことは、慢性CDの最も破壊的な後遺症である心臓線維症において確認されており、炎症細胞の浸潤、心臓線維芽細胞の活性化、線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化が関連している。以前、我々は、マウスの慢性CDにおいて、心臓の線維化が心臓の代謝の変化と有意に相関し、プロフィブロティックサイトカインの血清レベルも心臓の代謝の変化と有意に相関することを示した [19]. 腫瘍増殖因子（TGF）などの線維化サイトカインのアップレギュレーションは、慢性CDにおける心筋線維化に影響を与える要因の一つである。初代肺線維芽細胞をTGF-βで処理すると、乳酸産生の増加によって証明されるように、解糖の増加などの代謝的変化が誘発される。解糖系酵素のアップレギュレーションは、筋線維芽細胞の分化とコラーゲン産生に必要である [20] 。したがって、TGF-βの誘導は、CDで観察される解糖の増加の原因の一つである可能性がある[4]。免疫反応によって引き起こされる代謝異常は、慢性CDの心臓線維化の基礎となる重要なメカニズムである。
シャーガス病治療後の代謝と免疫反応の相互関連性のある変化
現在、CDの治療にはニフルチモックスとベンズニダゾール（BZ）が選択されています。両薬剤とも、宿主の代謝プロファイルを完全に回復させることはできない。Nifurtimoxの治療は、慢性CD患者において、ほとんどの血清脂肪酸レベル、ならびにグルタミンとタウリンを回復させます。しかし、ニフルチモックスは血清総代謝プロファイルを再正常化することはない[21]。同様に、我々は、BZ治療単独で、すべての心臓領域における寄生虫負荷を有意に減少させるが、治療後56日経過しても、マウスの慢性CDにおける免疫応答、心臓メタボローム、および電気機能を完全に回復しないことを示している［22］。また、慢性期のBZ投与は、慢性CD患者において、寄生虫のクリアランスをもたらすが、免疫反応には部分的な変化しかない[23]。したがって、後期の抗寄生虫治療後も、乱れたメタボロームと免疫力がCCCの病態を推進する要因になる可能性がある。In vitroのBZ処理では、感染していないコントロールと比較して、T. cruzi感染筋細胞の代謝シグネチャーを再正常化しない[24]。さらに、BZは感染していない細胞でピルビン酸レベルの低下などの代謝障害を引き起こすことから、BZが筋細胞の代謝系に悪影響を及ぼすことが示唆される[24]。興味深いことに、BZ治療とTLR4アゴニストアジュバントを含むT. cruziワクチンを併用すると、寄生虫クリアランスが低下するにもかかわらず、心臓の代謝プロファイルとTh1免疫学的応答が改善されます [22]. 以上のことから、免疫学的要因が心臓組織の代謝変化に直接的な影響を及ぼしている可能性が高い。したがって、患者の予後を改善するために、抗寄生虫薬の補助として、持続的な代謝変化を標的とした宿主指向の治療法、またはバランスのとれた免疫や免疫の正常化を促進する治療法を検討する必要がある。
今後の方向性
謝辞
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