腸内細菌叢由来の酪酸は骨髄由来抑制細胞のエピジェネティックおよび代謝リプログラミングを誘導し、原発性胆汁性胆管炎を緩和する

2024年5月29日 18:32

本文へスキップ記事へスキップ
エルゼビアロゴ

消化器病学
オンラインで入手可能 2024年5月27日
In Press, Journal Pre-proofこれは何ですか？
基礎およびトランスレーショナル - 肝臓
腸内細菌叢由来の酪酸は骨髄由来抑制細胞のエピジェネティックおよび代謝リプログラミングを誘導し、原発性胆汁性胆管炎を緩和する

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0016508524049369

著者リンクオーバーレイパネルを開く王瑞1号、李博1号、黄斌源1号、李怡康1号、劉喬燕1号、劉朱完1号、陳睿玲1号、銭其維1号、梁雪英1号、普錫廷1号、呉毅1号、陳宇1号、苗奇1号、王奇霞1号2号、連敏1号、肖暁1号、Patrick S． C. Leung 3、M. Eric Gershwin 3、Zhengrui You 1 ##、Xiong Ma 1 4 ##... Ruqi Tang 1 ##
もっと見る
シェア
引用
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2024.05.014
権利と内容の取得
要旨
背景と目的
原発性胆汁性胆管炎（PBC）の病態形成には、腸内細菌異常と骨髄由来抑制細胞（MDSC）が関与している。しかし、腸内細菌叢やその代謝産物がMDSCsのホメオスタシスを調節し、原発性胆汁性胆管炎における免疫調節異常を是正できるかどうかは不明である。

研究方法
2つの独立したPBCコホートにおいて、標的GC-MSにより糞便中の短鎖脂肪酸（SCFA）濃度を測定し、フローサイトメトリーにより循環MDSCsを解析した。ヒトおよびマウスのMDSCを酪酸存在下でin vitro分化させ、トランスクリプトーム、エピジェネティック（CUT&Tag-seqおよびChIP-qPCR）、代謝（非標的LC-MS、ミトコンドリアストレス試験、アイソトープトレーシング）解析を行った。酪酸-MDSCsのin vivoでの役割は、2-オクチノイン酸-BSA誘発胆管炎マウスモデルで評価された。

結果
ウルソデオキシコール酸（UDCA）に対する反応が不十分な患者では、反応が十分な患者と比較して、酪酸レベルの低下とMDSCsの機能不全が認められた。酪酸は、PPARDによる脂肪酸β酸化（FAO）に依存した方法で、MDSCsの増殖と抑制活性を誘導した。FAOの律速遺伝子CPT1Aを薬剤で阻害するか遺伝子ノックダウンすると、酪酸の効果は消失した。さらに、酪酸はHDAC3の機能を阻害し、MDSCsにおけるPPARDおよびFAO遺伝子のプロモーター領域でのH3K27ac修飾を促進した。治療的には、酪酸塩投与はMDSCsを介してマウスの免疫介在性胆管炎を緩和し、酪酸塩処理MDSCsの養子移入も保護効果を示した。重要なことは、FAO遺伝子の発現低下とミトコンドリア生理学的障害がUDCA非応答者のMDSCsで検出され、その抑制機能が酪酸によって回復したことである。

結論
我々は、エピジェネティックおよび代謝的クロストークを制御することにより、MDSCsのホメオスタシスを調節する上で酪酸が重要な役割を果たすことを明らかにし、PBC治療のための新たな治療戦略を提案する。

グラフィカル抄録

ダウンロード高解像度画像ダウンロード(240KB)
ダウンロードフルサイズ画像のダウンロード

所属組織からのアクセス
ご所属の組織からサインインして、全文へのアクセスをご確認ください。

参考文献 (0)
引用者 (0)
助成金の支援本研究は、中国国家自然科学基金より助成を受けた（#81922010, 82270554 and 81873561 to RT; #82200595 to BL; #82130017 , 81830016 and 81771732 to XM； #82270553 →ZY）、上海市科学技術委員会「上海優秀学術指導者計画」（#20XD1422500→RT）、上海市教育発展基金会と上海市教育委員会が支援する「Shuguangプログラム」（#18SG17→RT）、上海セーリングプログラム（MLに#18YF1412900、BLに#22YF1423700）、上海市教育委員会-高峰臨床医学助成支援（RTに#20161311）、上海ハイレベル地方大学革新的研究チーム（XMに#SHSMU-ZDCX20210301、ZYに#SHSMU-ZLCX20211600）。

利益相反：すべての著者は利益相反がないことを表明している。

著者貢献： RTとXMが研究を計画した。RT、XM、YZが研究を監督した。RT、XM、BL、ZYおよびMLは研究資金を得た。RW、BL、BHは実験を行った。QMとQWは臨床診断を行った。YL、QL、ZL、RC、QQ、XL、XP、YW、YC、ML、XXは臨床サンプルを収集した。PLは動物モデル確立のための薬剤を作成した。RWとBLはデータを解析した。RW、RT、BLが原稿を執筆。XM、MEG、ZYが原稿を修正した。すべての著者が最終版の原稿を承認した。

データの入手トランスクリプトームの生データはGenome Sequence Archive（https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa/、アクセッション番号：HRA005124）に寄託されている。

データの透明性に関する声明：公開されているデータセットに含まれていない、本研究で作成・解析された追加データセットは、合理的な要求があれば、対応する著者から入手することができる。

知っておくべきこと

背景と目的：腸内細菌異常症と骨髄由来抑制細胞は原発性胆汁性胆管炎の病態に関与しているが、腸内細菌叢が骨髄由来抑制細胞を調節するかどうか、またどのように調節するかについては不明である。

新たな知見：酪酸は、脂肪酸β酸化に依存して、骨髄由来抑制細胞の増殖と機能を誘導した。酪酸または酪酸処理骨髄由来抑制細胞の投与はin vivoでの免疫介在性胆管炎を改善し、酪酸への曝露は非応答者の機能不全に陥った骨髄由来抑制細胞を回復させた。

限界我々の研究は、免疫介在性胆管炎のマウスモデルにおいて、酪酸および酪酸で処理した骨髄由来抑制細胞の保護的役割を示したが、ヒトにおける治療効果を検討するためにはさらなる研究が必要である。

臨床研究の意義：治療効果が不十分な患者は、末期肝疾患に進行し死亡するリスクが高い。我々の研究は、原発性胆汁性胆管炎を治療するための有望な治療アプローチとして、酪酸投与による免疫抑制性骨髄由来サプレッサー細胞の増強誘導を支持する説得力のある前臨床エビデンスを提供するものである。

研究の意義：骨髄由来抑制細胞は環境シグナルを感知し、代謝状態を調節してその機能を調節する。今回の研究結果は、酪酸が骨髄由来抑制細胞のエピジェネティックおよび代謝的再プログラミングを制御することにより、免疫調節作用を発揮することを示しており、腸内細菌叢と肝臓免疫恒常性の相互作用に関する新たな知見を提供するものである。

研究概要

腸内細菌叢由来の酪酸は、骨髄由来抑制細胞の増殖と免疫抑制機能を促進し、原発性胆汁性胆管炎における免疫ベースの治療戦略への有望な道を提示している。

RWとBLの共著。

RT、XM、YZが最終共著者。

全文を見る
AGA Instituteによる© 2024
エルゼビアのロゴとワードマーク
サイエンスダイレクトについて
リモートアクセス
ショッピングカート
広告掲載
お問い合わせとサポート
利用規約
プライバシーポリシー
当サイトではクッキーを使用しています。クッキー設定

RELXグループホームページ

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？