アルコール関連腸疾患：病因に関する新たな知見

哉百名

2023年9月17日 08:15

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電子消化器病学
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アルコール関連腸疾患：病因に関する新たな知見

https://egastroenterology.bmj.com/content/1/1/e100013?rss=1

Luca Maccioni1,2、Yaojie Fu1、Yves Horsmans3、Isabelle Leclercq4、Peter Stärkel3,4、George Kunos2、http://orcid.org/0000-0002-0505-2972Bin Gao1
Bin Gao博士宛; bgao@mail.nih.gov
要旨
過度の飲酒は、口から大腸までの消化管に発癌を含む病理学的変化を引き起こす可能性があるが、その根本的なメカニズムは完全には解明されていない。本総説では、一般にアルコール関連腸疾患（ABD）と呼ばれる、リーキーガット、腸管上皮のディスバイオシスや変化、腸管免疫機能異常など、小腸および大腸の機能に対するアルコールの影響について論じる。現在までのところ、ABDに関する詳細なメカニズム解明には至っていない。蓄積された証拠は、腸管の機能障害におけるエタノール代謝の病原的役割を示唆している。エタノール代謝はアセトアルデヒドと酢酸塩を生成し、消化管に沿った腸管バリアの微生物および宿主成分の機能障害を促進する可能性がある。アセトアルデヒドと酢酸塩が、がんを含むABDの病因に関与する可能性について議論する。また、ABDの分野に存在する知識のギャップを強調する。最後に、腸管の様々な部位に影響を及ぼす様々な病態において、慢性的なアルコール摂取中に生成されるアセトアルデヒドと酢酸塩が果たす役割について、今後の方向性を議論する。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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http://dx.doi.org/10.1136/egastro-2023-100013

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はじめに
慢性的なアルコール摂取は、世界の人々の健康にとって主要な危険因子のひとつである。アルコールの有害な摂取により、2016年には世界で約300万人（全死亡者の5.3％）が死亡した。230のアルコール関連疾患のうち、消化器（GI）疾患、不慮の傷害、心血管疾患、糖尿病が、2016年の推定300万人のアルコール起因死の主な原因であり、それぞれ21.3％、20.9％、19.0％を占めている1。消化器疾患は、特に高所得国において、世界的に死亡率および罹患率の原因として頻度が高くなっている2。さらに、口腔、食道、肝臓、大腸、場合によっては胃や膵臓のがんを含む消化管のがんも、慢性的なアルコールの誤用と関連している3。アルコール関連大腸発がんリスクは、エタノール代謝の有毒産物であるアセトアルデヒドの蓄積、酸化ストレス、さらに遺伝的・環境的要因に関連している可能性がある4。3 本総説では、主にアルコール関連腸疾患（ABD）と呼ばれる小腸・大腸障害に対するアルコールの影響について述べる。よく知られているアルコール関連肝疾患（ALD）5とは対照的に、ABDの特徴はまだよく定義されておらず、ABD発症の根本的なメカニズムもまだよく分かっていない。そこで、本総説では、ABDに関する理解の現状を概説し、ABDの発症にエタノールの代謝物であるアセトアルデヒドと酢酸が関与している可能性のあるメカニズムを明らかにすることを目的とする。大腸癌に対するアルコールの影響についても簡単に述べる。

アルコール関連腸疾患
消化器疾患はしばしば口から肛門までの消化管の障害と呼ばれる。厳密に言えば、消化管疾患は肝臓、膵臓、胆嚢、胆道などの副消化腺の疾患も含む。GI疾患には機能性GI疾患と構造性GI疾患の2種類がある。機能性消化管疾患は、下痢、吐き気、腹部膨満感、便秘、過敏性腸症候群など、正常な消化管構造を伴う異常な消化管運動によって引き起こされる6。構造性消化管疾患は、狭窄、狭窄、痔核、憩室疾患、大腸ポリープ、炎症性腸疾患など、異常な消化管運動を伴う異常な消化管構造によって引き起こされる7。

過度のアルコール摂取は、小腸および大腸に重大な病理学的変化を引き起こし、ABDを引き起こす可能性が高いが、この疾患の臨床診断は定義されていない。臨床診断は、飲酒歴、腸管透過性の亢進（51Cr-EDTA尿中排泄量、腸管糖吸収量、糞便中アルブミンの測定）8、微生物産物の全身移行性の亢進、および腸組織学的検査に基づいて行うことができる。一般に、ABDにはアルコール関連結腸癌も含まれ、これは過去の論文でよく説明されている3。

ABDにおける構造的・機能的変化はまだ十分に定義されていないが、リーキーガット（腸内微生物産物の循環内移行上昇を伴う）、腸上皮の変化（例えば、陰窩-絨毛軸の変化、タイトジャンクションの破壊）、腸管免疫機能異常（例えば、マクロファージやT細胞の減少）、腸内マイクロバイオームの変化（ディスバイオシスとも呼ばれる）など、腸における様々な病理学的変化を含む可能性がある。 9 10 ABDの病態生理に関与するいくつかの要素が同定されたとしても、腸がエタノールとその主要代謝物であるアセトアルデヒドや酢酸の代謝にどのように効果的に寄与しているのか、またエタノール代謝産物がどのような形で腸の機能に影響を及ぼしているのかはまだわかっていない。アルコール誘発性腸管病態の分野における現在の問題のひとつは、研究がほとんど記述的であるということである。加えて、ヒトにおける腸管バリアに関する研究は、門脈圧亢進症や肝機能の低下といった付加的な要因が消化管自体に影響を及ぼしているALDの進行期（例えば、重症アルコール性肝炎や肝硬変）のみを対象としていることが多い11。現在では、ABDの診断的定義（組織学および／または腸管機能異常のマーカーに基づく）だけでなく、消化管のがんに先行する可能性のあるABDのさまざまな病期の分子学的特徴もわかっていない。

腸の主な機能
腸は栄養素と水分の消化吸収を担っている。平滑筋の蠕動運動により、管腔内の内容物が消化管に沿って移動し、平滑筋の分節化により、吸収上皮細胞との適切な接触時間と露出が確保される。栄養吸収は主に小腸で起こるが、これは絨毛と呼ばれる管腔内の長い突起と、腸の総表面積を指数関数的に拡大する微絨毛と呼ばれる組織化された先端構造の存在のおかげである12。細胞間透過性とは、細胞と細胞の間を分子が通過することで、タイトジャンクションタンパク質と呼ばれるタンパク質の強度が細胞間輸送を制御している。対照的に、経細胞透過性は、エンドサイトーシス／エキソサイトーシス（トランスサイトーシス）または膜レセプターを介した細胞内輸送を伴う13。しかし、一般的な概念では、レセプター依存性吸収は、消化された単量体物質のみが吸収されるため、傍細胞経路とは対照的に「安全」である。しかし、腸関門を通過するさまざまな分子の数、およびこれらの分子がこの関門を通過するために使用する経路が、生理的および病的状態における腸のさまざまな機能に影響を及ぼすかどうか、またどのように影響を及ぼすかについては、まだ解明されていない。腸管自体でのエタノール代謝は、吸収プロセスや防御機構を損なう可能性がある。

エタノール代謝における肝臓と腸の役割
肝臓は古典的にエタノール代謝の主要臓器と考えられている（図1）。(a)肝細胞の細胞質に局在するアルコール脱水素酵素（ADH）は、エタノール代謝の主要な経路である。この反応を触媒するには、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD+をNADHに変換する必要がある。(b) 肝細胞のペルオキシソームに局在するカタラーゼは、H2O2を2H2Oに変換することにより、エタノールをアセトアルデヒドに代謝することができる。(c)ミクロソームに存在するシトクロムP450-2E1も、エタノールのアセトアルデヒドへの変換に寄与するが、重要なのは過剰な慢性アルコール摂取時のみである。この酵素によるエタノールの酸化は、活性酸素種（ROS）の産生にもつながる14。AUD患者におけるエタノール代謝は、脂質過酸化、ミトコンドリアグルタチオン枯渇、S-アデノシルメチオニン枯渇を引き起こすROSを発生させ、これらの産物はすべて、その後、肝細胞を刺激し、傷害に感作する。過剰なアセトアルデヒドは肝細胞の微小管と共有結合し、通常排泄されるタンパク質を細胞内に滞留させ、その後の細胞の膨張を引き起こす。アセトアルデヒドは極めて反応性の高い化合物である。アセトアルデヒドは、様々なタンパク質やDNAと反応して付加体を形成し、グルタチオンの枯渇、脂質の過酸化、ミトコンドリアの損傷を促進するため、肝細胞に対して非常に毒性が高い15。アセトアルデヒドは、アセトアルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）と呼ばれる酵素によって酢酸に代謝される。酢酸塩には直接的な肝毒性はないが、マクロファージで炎症性サイトカインをアップレギュレートすることにより、炎症反応を変化させると考えられている16。

図1
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図1
消化管におけるエタノール代謝の模式図。エタノールはまず胃で代謝され、主に近位小腸で単純拡散により吸収される。肝臓はエタノール代謝に関与する主要臓器である。アセトアルデヒドと酢酸は腸内に蓄積し、ABDの発症を促進／助長する可能性がある。ABD、アルコール関連腸疾患；ADH、アルコール脱水素酵素；ALDH、アセトアルデヒド脱水素酵素；CYP2E1、チトクロームP450-2E1。

エタノールは、消化管粘膜を単純に拡散することにより吸収される。腸を通過して拡散するエタノールの量は、腸管内腔と固有層内の毛細血管との間の濃度勾配、局所的な血流および腸管透過性に依存する。エタノールの最高濃度は十二指腸と空腸に達するが、回腸、盲腸、結腸の管腔アルコール濃度は血清エタノール濃度と同程度であることから、遠位小腸と結腸で検出されるエタノールは全身循環によるものであることが示唆される。腸管壁にはエタノール代謝酵素が発現しているため、腸管上皮細胞によってルミナルエタノールが代謝される可能性がある。エタノール酸化の第一段階に関与する主要な酵素であるADHは、腸のあらゆる部位に発現している17 。しかし、腸がエタノール代謝にどのように関与しているのか、機構的に解明した研究はこれまでない。

近位小腸がエタノールにさらされると、単糖類、いくつかのL-アミノ酸残基、脂質（脂肪酸、モノグリセリド）、いくつかのビタミンなど、上皮を通過する多くの栄養素の能動輸送が低下する17。しかし、アルコール使用障害（AUD）患者における脂質とタンパク質の消化・吸収障害に対するアルコールの影響については、慎重に検討されていない。ある研究では、肝硬変や膵機能不全などの交絡疾患のないAUD患者を対象に、タンパク質、脂質、炭水化物の混合溶液を腸管灌流法で投与し、栄養吸収を評価した。著者らは、年齢をマッチさせた健常対照群と比較して、AUD患者では3つの栄養素の十二指腸吸収率がすべて低下していることを明らかに示したが、空腸での吸収率は低下していなかった18。これは、空腸よりも十二指腸でより顕著なアルコールに関連した粘膜の変化と一致している18。AUD患者の十二指腸生検を調べたところ、正常な組織像を示した著者もいれば、著しい組織学的変化を示した著者もいた17 19。この相反する結果は、ほとんどの研究対象者において、内視鏡検査がアルコール離脱の数日後に行われたという事実によって説明できるかもしれない。腸上皮の高い再生能力を考慮すると、禁酒開始から内視鏡検査までの間に多くの変化が修復された可能性がある。ABDを定義する際の主な問題は、AUD患者において、積極的な飲酒または禁酒に関連する管理された条件下での疾患の組織学的定義がないことである。このような状況において、我々は最近、AUD患者の十二指腸絨毛長が健常対照群と比較して有意に減少していることを示したが、これは上皮障害の組織学的徴候がないにもかかわらず、AUD患者では健常対照群と比較して腸管上皮障害20のマーカーである腸管脂肪酸結合蛋白の循環レベルが同程度であることによって確認された。興味深いことに、ゴールドスタンダードである51Cr-EDTAで測定した腸管透過性は、AUD患者の40%で上昇し、主に組織学的/病理学的変化のほとんどが見られ、アルコール吸収の主要部位である近位小腸に限局していた21。エタノールおよび/またはその代謝産物であるアセトアルデヒドと酢酸塩は、遠位小腸や結腸だけでなく、近位小腸の吸収不良やその他の機能障害にも影響を及ぼす可能性がある。しかし、エタノール、アセトアルデヒド、酢酸塩の濃度が生体内の腸管バリア機能に及ぼす影響については、まだほとんど分かっていない。

前述のように、アセトアルデヒドはミトコンドリアのALDH2によって酢酸に変換される。興味深いことに、ALDH2活性を激減させる特異的な遺伝子多型はALDH22であり、東アジア人に非常に多く23、アセトアルデヒド濃度が高く、アセテート濃度が低くなる。興味深いことに、ALDH2遺伝子多型はALDや癌の病因と関連している24。ALDにおけるこの変異体やALDH2欠損の寄与をモデル化するために、ALDH22ノックインマウスやALDH2ノックアウトマウスがアルコール関連肝癌の病因の研究に用いられている25。肝臓のAldh2遺伝子を遺伝的に欠失させると、血中アセトアルデヒド濃度の上昇は、グローバルAldh2ノックアウトマウスと比較して半分以下であることが判明した26。このことは、他の臓器（脂肪組織、心臓、腸など）もアセトアルデヒドの代謝とクリアランスに寄与していることを示唆している。小腸や大腸では、ALDH2活性はADH活性に比べて相対的に低いため、アセトアルデヒドの蓄積をもたらす可能性がある27。今日まで、アセトアルデヒドや酢酸がABDに及ぼす影響はほとんど不明である。ここでは、腸内細菌叢によるエタノールの産生と代謝の可能性に関する現在の知見について述べる。次に、エタノールおよび／またはその代謝産物であるアセトアルデヒドと酢酸塩が、アルコール関連腸の病態形成にどのように関与している可能性があるかを明らかにする。

腸内細菌叢：アルコールとその代謝物の産生と代謝
腸は細菌、古細菌、真菌、ウイルスを含む何兆もの微生物の住処である28。腸内細菌叢はヒトゲノムの100倍もの遺伝子をコードしており29、腸上皮の支持、エネルギーの採取30、病原体からの防御31、腸管免疫の調整など、宿主のいくつかの機能を調節することによって、宿主に顕著な影響を及ぼしている32。

いくつかの先行研究では、腸内細菌叢がエタノールを産生することが示唆されている。別の研究では、フラクトオリゴ糖を摂取すると、腸内細菌叢によるエタノール生産が生体内でも起こることが確認されている34。嫌気性条件下では、大腸の微生物がアルコール発酵を利用し、微生物ADHの酵素作用を介して少量のエタノールを生産することができる35。

腸内微生物は、微生物ADHによってエタノールをアセトアルデヒドに変換する36 37か、ある種の細菌ではカタラーゼを介してエタノールを代謝する38。エタノールを慢性的に摂取させたマウスを用いた最近の研究では、糞便微生物叢のエタノール代謝はin vivoでは低い可能性が示され、宿主のエタノール代謝によって産生された酢酸の取り込みが、アルコール摂取時の微生物叢の変化に寄与する主要な経路である可能性が示された39。しかし、GI経路の近位部位および結腸の微生物叢のエタノール代謝については調査されていない。アセトアルデヒドは微生物のALDHによって変換される可能性があり、このALDHはエタノールを摂取したマウスの大腸微生物叢で発現が増加していることが判明している39。しかし、大量飲酒に伴う管腔内の高濃度のアセトアルデヒドを代謝する能力は、肝臓のALDHだけでなく、ADH35に比べて微生物や粘膜のALDH活性が低いために低い26。大量飲酒は、大腸がん（CRC）リスクの1.5倍上昇と関連しているが、そのリスク上昇の大きさは緩やかである23。例えば、ALDH2*2の変異体のような遺伝的背景は、腸におけるアセトアルデヒドの発がん作用に対する感受性の上昇を決定する可能性がある40。

宿主のエタノール代謝によって産生された酢酸は、AUD患者では管腔内の酢酸濃度をさらに上昇させ42、微生物群集の増殖に影響を及ぼす可能性がある。ここでは、腸管バリアの機能不全とアルコールおよびその代謝産物との潜在的な関連性を明らかにする。

ABDにおけるエタノールとその代謝産物
AUD患者では、エタノールだけでなく、エタノール代謝によって生成されるアセトアルデヒドや酢酸も、腸管病態を促進および／または助長する可能性がある。さらに、アルコールの摂取は、上皮や免疫系を含む腸管バリアの複数のレベルでの変化と関連しており、その結果、微生物の変化が形成され、微生物および/またはその産物が門脈や全身循環に移行する可能性がある。ここでは、アセトアルデヒドと酢酸塩が腸のさまざまな部位でどのようにこれらの変化のいくつかを誘発しうるかを強調しながら、腸のバリア機能における重要な変化について述べる。

腸内細菌叢の変化
多くの研究が、AUD患者およびエタノール摂取マウスにおける細菌を中心とした微生物叢組成の変化について研究している。慢性的なアルコール摂取は、小腸近位部における細菌の過剰増殖44、微生物叢の組成変化（「dysbiosis」）47、および血液循環細菌由来産物への細菌産物の転座の上昇（微生物転座と呼ばれるプロセス）を引き起こすことが示されている46。さらに、ALDにおける腸内マイクロバイオーム、マイコバイオーム、ビロームの変化を評価した研究もいくつかある。通常、糞便微生物叢の組成を調べた研究が多く、近位小腸21と結腸の微生物叢の組成を調べた研究は2件のみであった51。

微生物叢は一般的に組成レベルで研究されている。しかし、慢性的なアルコール摂取における微生物代謝の機能的変化や、これらの変化が宿主腸管細胞にどのような力学的影響を及ぼすかについては、まだ深い理解が得られていない。エタノールは、カンジダ、連鎖球菌、腸内細菌科などのさまざまな微生物によってアセトアルデヒドに変換されることが知られている36-38。さらに、シプロフロキサシンを投与すると、大腸内容物中のアセトアルデヒド濃度が387μMから21μMに減少した52。しかし、腸内細菌が生体内でアセトアルデヒドを産生するかどうかを明らかにするには、より厳密な研究が必要である。エタノール代謝がこれらの微生物にとってin vivoでの選択的優位性を示すかどうか、また腸内侵襲能力への機能的影響がどのようなものであるかは不明である。微生物叢はアセトアルデヒドを酢酸に代謝する能力が低いため、アセトアルデヒドは腸内に蓄積し、バリア破壊の素因となる可能性がある（図2）。

図2
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図2
宿主と微生物のエタノール代謝とABD中の微生物関連変化への寄与の可能性。宿主によって産生されたアセトアルデヒドと酢酸は、直接的または間接的に小腸細菌の過剰増殖、微生物の移動、糞便微生物叢の変化に影響を及ぼす可能性がある。エタノールをアセトアルデヒドに代謝する微生物は腸内のアセトアルデヒド蓄積に寄与している可能性があるが、この考えを確認するためにはより厳密な研究が必要である。また、酢酸を産生する大腸細菌が腸内の酢酸濃度に影響を与える可能性もある。ABD、アルコール関連腸疾患；PAMP、病原体関連分子パターン。

ディスバイオーシスは、直接的または間接的に微生物の移動を増加させる可能性がある。過剰に存在する病原性微生物は粘膜に付着し、侵入する可能性があるが、その根底にあるメカニズムは注意深く研究されていない。さらに、常在微生物の中には、胆汁酸の変換、ビタミン、短鎖脂肪酸、アミノ酸の合成など、「良い機能」を持っているものもある。これらの微生物がいなくなると、腸管上皮の完全性や免疫反応に悪影響を及ぼす可能性がある53。

腸管上皮の変化
腸のバリア機能は、数種類の上皮細胞によって保たれている。吸収性腸管細胞は、栄養の吸収に重要な役割を果たすとともに、細胞間透過性を制御し、toll様受容体やヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質などの様々なパターン認識受容体を介して、様々な病原体関連分子パターンを直接標的とすることで、粘膜防御に貢献している54。アルコールを摂取すると、主に小腸近位部において、タイトジャンクションタンパク質（例えば、ゾヌラオクルーデンス1、オクルディン、クローディン）が破壊され、リーキーガットとも呼ばれる副細胞透過性が上昇することが、いくつかの独立した研究によって証明されている。動物モデルやCaCo-2のような腸管細胞株を用いて行われた研究により、タイトジャンクションタンパク質の調節異常には様々な経路が関与している可能性が示されている。CaCo-2単層膜を用いると、アセトアルデヒドによるタイトジャンクションの完全性の喪失は、プロテインチロシンキナーゼの活性化、プロテインホスファターゼ2Aの活性化、プロテインチロシンホスファターゼの阻害に関連し、その結果、タイトジャンクションの発現とタンパク質間相互作用の調節異常につながることが示されている57。酢酸塩もまた、タンパク質のアセチル化に影響を与えることで、腸管傍細胞透過性に影響を与える可能性がある58。これらの研究はすべて、腸管透過性に対するエタノール、アセトアルデヒド、酢酸塩の影響を調べるために、大腸がん細胞株を用いたものである。しかし、肝疾患が進行していないAUD患者の腸管透過性は、主にエタノールが吸収される十二指腸と空腸に限られている21。現在までのところ、肝硬変を特徴づける追加因子（門脈圧亢進症など）が関与していない肝硬変前早期のAUD患者において、近位小腸の透過性に関連する経路や機序を明らかにした研究はない11。ABDの発症機序は、近位腸（より直接的に局所的なエタノール代謝に関連する）か、遠位腸/大腸（エタノールの代謝により生成されるアセトアルデヒド/酢酸による二次的な代謝異常の可能性がある）かで異なる可能性がある。

分泌性杯細胞は、その頻度が腸を下るにつれて徐々に増加し、粘液を産生するが、これは内腔の微生物に対する最初の物理的バリアである。さらに杯細胞は、トレフォイル因子60やレジスチン様分子β61などの抗菌性分子を産生し、腸内の微生物侵入を防御するほか、いわゆる「杯細胞抗原関連通路」を介して樹状細胞（DC）に細菌抗原を提示し、腸管免疫系を調節している62。興味深いことに、小腸近位部における粘液産生の増加は、マウスでもヒトでもアルコール摂取後に認められる63。マウスでムチン-2遺伝子を欠失させると、微生物叢の組成が変化し、再生膵島由来3（Reg3）抗菌分子の発現が増加することにより、アルコール誘発性傷害が改善され、その結果、マウスでは細菌の過負荷と移動が減少した63。現在までのところ、粘液および抗菌性Reg3産生の変化にどのような因子が寄与しているのか、またアセトアルデヒドおよび/または酢酸がin vivoでこの現象に寄与するのかどうかはわかっていない。

パネス細胞は小腸の陰窩の底部に存在し、代謝的に成熟した幹細胞を支持し、Reg3ファミリーのタンパク質、リゾチーム、分泌性ホスホリパーゼA2などの抗菌ペプチドを産生・放出することにより、腸管バリアの完全性を維持する上で重要な役割を果たしている。 64 アルコールの誤用は、マウスでは小腸のReg3γとReg3βの遺伝子とタンパク質の発現を低下させ、AUD患者では十二指腸のReg3γが低下することから、特殊化した小腸パネス細胞の機能が損なわれていることを示している47。さらに、Reg3ノックアウトマウスは対照の野生型マウスよりもアルコール性肝障害が悪化したが、これは細菌の移動が増加したためである44。興味深いことに、Reg3の減少は、十二指腸に付着した細菌数の増加と相関している44。最近の報告では、パネス細胞の機能障害は、亜鉛欠乏とα-ディフェンシン産生の減少によって媒介され、その結果、細菌の転位が生じることが示された65。

M細胞としても知られるミクロフォールド細胞は、濾胞関連上皮に存在し、粘膜内の組織化されたリンパ組織に送達される内腔抗原を取り込むことによって、免疫応答を形成する。特に、EECは微生物の代謝産物を感知することができ、免疫反応や腸神経系に関連する反応を制御することができる67。しかし、ABDにおけるEECの貢献はまだよく分かっていない。

小腸上皮は、クリプトと呼ばれる絨毛と陥入部で構成されている。成体幹細胞は陰窩の底部に存在し、上皮層を形成するすべての吸収細胞および分泌細胞を生み出す68。分化した細胞は3日ほどで絨毛の最上部に達し、そこで自然アポトーシスを起こし、細胞の残骸は内腔に分散する。上皮のこのような絶え間ない更新は、上皮がその機能を正しく発揮するために最も重要である。マウスの慢性アルコール摂取は、Wnt/β-カテニンシグナルを調節し、Lgr5やBmi1などの幹細胞マーカーの発現を低下させることによって、成体幹細胞を損傷する70。十二指腸上皮の変化は、AUD患者のよく知られた特徴である栄養素の吸収不良だけでなく、防御機構の欠陥にも影響する可能性がある72。進行した肝疾患がなくてもAUD患者の絨毛は減少しており21、L-アミノ酸や脂質など、腸管バリア機能に重要な栄養素の吸収に影響する可能性がある。肝硬変期では、絨毛の萎縮、ALD初期のような絨毛の短縮、上皮障害の存在など、絨毛の特異的な超微細構造変化が報告されている73。上皮機能障害におけるアセトアルデヒドと酢酸の潜在的寄与を図3に示す。

図3
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図3
アルコール関連上皮病態におけるアセトアルデヒドと酢酸の潜在的役割。細胞外透過性亢進のメカニズムについては、Caco-2細胞株を用いた研究によるものである。腸管の様々な部位におけるアルコール誘発性の上皮機能障害に対するアセトアルデヒドと酢酸塩のin vivoでの影響は不明である。PP2A、プロテインホスファターゼ2A；PTK、プロテインチロシンキナーゼ；PTP、プロテインチロシンホスファターゼ。

腸管免疫系の変化
腸は人体の組織の中で最も多くの免疫細胞が存在する場所である。これらの免疫細胞は、いくつかのケモカインレセプターの発現によって制御されている腸粘膜の様々な区画に戦略的に局在しており、微生物の侵入や微生物産物の移動に対抗する上で重要な役割を担っている。プライミング適応免疫細胞応答は、主に腸の組織化された腸関連リンパ組織（GALT）と排出リンパ節で起こる。最も特徴的な腸関連リンパ組織は、小腸の前腸側に位置する巨視的に見えるパイエル板である。パイエル斑の大きさと密度は、空腸から回腸にかけて上昇し、特に回腸遠位部に集中し、小腸近位部にはほとんど分布しないが、マウスと比較してヒトではより不均一な分布が存在する75。

慢性的なアルコール摂取は腸管免疫を低下させることが知られているが、このような低下によって腸内の微生物の付着や侵入がどのように促進されるのかはまだ明らかになっていない。さらに、エタノール、アセトアルデヒド、酢酸塩が腸管免疫細胞の機能性にどのような影響を及ぼすかは、これまで解明されていない。

しかし、AUD患者における十二指腸CD68+マクロファージ全体の数は、健常対照群と比較して減少している21。マクロファージにはいくつかのサブセットがあることは知られているが、この炎症性サイトカインを産生するラミナプロプリアマクロファージがどのサブセットなのか、また腸管バリアの完全性に対するその意義は不明である。現在までのところ、慢性アルコール摂取における腸管マクロファージの寛容促進作用や、エタノール代謝がマクロファージの機能にどのような影響を与えるかを調べた研究はない。ヒトマクロファージ細胞株を用いた研究では、酢酸塩が炎症性メディエーターのプロモーター領域のヒストンアセチル化に影響を与えることが示されている。エタノール代謝によって産生される酢酸および/または腸内細菌叢によって産生される酢酸は、腸管に沿って腸管マクロファージにおけるヒストンアセチル化/脱アセチル化活性を変化させる可能性がある。最近の報告では、アセテートがアセチル-コエンザイムAの産生を増加させ、トリカルボン酸サイクルを活性化し、翻訳後のリジンアセチル化を促進するという代謝的変化を介して、B10制御細胞においてマクロファージの重要な特徴である抗炎症機能を促進することが示されている78。ALDH2*2変異体の有無にかかわらず、エタノール代謝による腸内アセトアルデヒド/アセテート濃度の変化は、ABD中の腸管自然免疫細胞および適応免疫細胞を変化させる可能性がある。

DCは、処理された抗原を適応免疫細胞に提示することで、腸における免疫応答を調整している。慢性アルコール摂取が腸管DCに及ぼす影響については、これまで注意深く研究されてこなかった。急性アルコール摂取は、全身循環中のヒト単球由来DCの機能とサイトカイン産生を変化させることが報告されている79。過度のアルコール摂取は、循環DCの分布、免疫表現型、炎症性メディエーターの分泌の変化と関連しており80、アルコールがDCの機能に悪影響を及ぼすことを裏付けている。しかし、マウスやヒトにおけるABD中の腸管DCの評価は行われていない。さらに、他の腸疾患や非腸疾患81で証明されているように、DCはアルデヒド-タンパク質付加体を認識することができ、ABD中の腸管適応免疫応答の障害を促進する可能性がある。

ヒトでは、ABD中の形質細胞に関する研究は少なく、矛盾している。一方、他の2つの研究では、IgA分泌量84およびIgA分泌形質細胞のレベルに差は認められなかった85。これまでのところ、慢性アルコール摂取に関連したGALTの変化、およびエタノールおよび/またはその代謝産物が腸管リンパ系構造や機能にどのような影響を与えるかを評価した研究はない。

腸管T細胞の変化はABDにおいて重要な役割を果たしているようである。T細胞の減少は、十二指腸CD8+ T resident memory（TRM）リンパ球の特異的な減少によって説明された。これらのTRMはまた、免疫機能異常の特徴を示し、微生物に対する免疫監視機能が低下していた。メカニズム的には、TRM細胞は脂質代謝の変化とリソソーム膜の透過性に関連してアポトーシスが増加していた。しかし、十二指腸TRMのアポトーシスや機能変化におけるエタノールの代謝産物であるアセトアルデヒドや酢酸の潜在的な役割については調査されていない。

進行したALDは、微生物による免疫監視の欠陥による適応免疫の障害と関連している。例えば、エタノールを摂取させたマウスでは、回腸および大腸の固有層におけるCD4+ Tヘルパー17細胞の割合が増加している87。細菌感染に対して重要な役割を果たす粘膜関連不変性T細胞の減少が、抗菌および細胞傷害性応答の欠損とともに進行したALDで観察されている88。試験管内でアセトアルデヒドを処理すると、活性化したマウスやヒトのT細胞におけるサイトカインタンパク質の産生が阻害される。機序的には、アセトアルデヒド処理は、好気的解糖に関連するシグナル伝達経路を阻害することで、T細胞におけるグルコース代謝を阻害する89。アセトアルデヒドや酢酸塩の直接的・間接的影響だけでなく、腸内でのエタノール代謝による腸管Tリンパ球の代謝の変化は、腸管T細胞の代謝リプログラミングを誘導する可能性があり、その機能障害を引き起こす可能性があり、この仮説は明らかに今後の研究に値する。

図4に要約したように、アセトアルデヒドと酢酸塩が腸管免疫異常の一因であることを示唆する新たなデータが得られているが、その根底にあるメカニズムは今のところ解明されておらず、ABDにおけるアセトアルデヒドと酢酸塩の潜在的役割を解明するためには、メカニズム論的アプローチが必要である。

図4
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図4
アルコールに関連した腸管免疫機能異常におけるアセトアルデヒドと酢酸の潜在的意義。関与する可能性のあるメカニズムは、エタノール代謝の2つの産物の近くに記載されている。

アルコール関連結腸癌
10年間のレトロスペクティブ研究によると、長期のアルコール摂取はKRAS+およびBRAF-/KRAS-CRCの発生率の上昇と相関するが、BRAF+CRCの発生率は上昇しない93。アルコールがCRCに及ぼす正確な影響とその基礎にある機序はまだ不完全にしか解明されていないが、最近の研究でいくつかの可能性が示された。第一に、エタノールとアセトアルデヒドはDNA損傷応答と大腸上皮の増殖を有意に促進する。ゲノムワイド研究により、アルコール摂取と10q24.2/COX15領域の遺伝子変異との間に相互作用の可能性が示唆されており95、一塩基多型rs2300985のA対立遺伝子は、軽度から中等度の飲酒者のCRCリスクを増加させる。さらに、大腸上皮細胞におけるエタノールとその代謝物は、活性酸素、活性窒素種、粘膜炎症反応97 98の形成に寄与し、間接的にDNA損傷を引き起こし、悪性化を開始する可能性がある99。100 アセトアルデヒドは、エタノールの非常に反応性が高く有毒な中間代謝産物として、変異原性DNA 損傷や染色体不安定性100 101、一本鎖または二本鎖切断、デオキシグアノシンと反応してシッフ塩基付加物102 であるN2-エチリデンジデオキシグアノシンを形成する、DNA やタンパク質との付加物の形成103 など、様々なDNA 修飾を引き起こし、結腸陰窩細胞の増殖亢進やCRC 発症と相関することが示されている100 104。

発がん性の役割に加え、最近のエビデンスでは、エタノールとその代謝物がCRCの様々な分子経路に直接作用することが示唆されている。in vitro細胞培養研究および実験モデルのデータから、エタノールはラミニンサブユニットγ-2およびインテグリンβ1のシグナルを活性化することにより、CRCの上皮間葉転換を促進することが明らかになった105。エタノールおよび／またはアセトアルデヒドは、トランスフォーミング増殖因子β／ラント関連転写因子3／スネイル軸およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β／β-カテニン／単球走化性タンパク質1経路の活性化を媒介し、その後CRCの侵攻性を促進する106。107 慢性アルコール摂取は、ケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド5/AMP活性化プロテインキナーゼ経路に誘導されるオートファジーを介してCRCの転移を促進する。エタノールやアセトアルデヒドとは対照的に、酢酸塩は最近、大腸がん細胞においてホスホイノシチド3-キナーゼ/プロテインキナーゼB経路を介してPVR/CD155の発現を抑制することが示された110。

さらに、アルコール代謝酵素がCRCの腫瘍の発生と癌細胞の幹維持に重要な役割を果たしていることを示唆する知見もある。ADH1BとALDH2の遺伝子多型は大腸発癌と相関している111。ALDH1Aは正常細胞や癌幹細胞に幹細胞や前駆細胞の性質を与えるが、ALDH1Bは大腸腺癌で劇的に発現が上昇することが同定されている112。ALDHは大腸がん細胞で高発現し、幹性維持のためのNotchシグナル伝達経路を増強し113、大腸炎からCRCへの移行を促進する114。さらに、ある研究では、アルコール暴露がCRC細胞でALDH2の発現を上昇させ、プロテアソーム依存性分解を阻害することでPD-L1タンパク質の発現を安定化させ、その後アルコールが介在する腫瘍脱出を促進することが報告されている115。

結論と今後の方向性
アセトアルデヒドと酢酸塩は、急性および/または慢性のアルコール摂取中に腸の様々な機能障害を促進する可能性がある。腸管の様々な部位に存在する上皮細胞や非上皮細胞、微生物は、エタノールそのものやその代謝物であるアセトアルデヒドや酢酸によって影響を受ける可能性がある。エタノール代謝における消化管の正確な寄与については、まだ解明されていない。AUD患者の約90％は軽度の肝疾患を呈するが、その大半はある程度の腸管機能障害（例えば、吸収不良、腸管透過性、免疫機能障害）を有している可能性が高く、特定の患者ではABDが先行し、ALDを促進または助長している可能性が示唆される。従って、エタノールに関連した腸管機能の障害を調査することを目的とした今後の研究は、将来の介入に役立つ可能性のある分子標的を同定するために極めて重要である。アセトアルデヒドの代謝とクリアランスに欠陥があり、アセトアルデヒドの蓄積と低レベルの酢酸をもたらす集団が世界の約8％に存在する。しかし、アセトアルデヒドと酢酸の不均衡がABDの発症にどのような影響を及ぼすかは分かっていない。

これらの疑問に挑戦するためには、ABDの原因となる主要な分子犯人を同定するためのトランスレーショナルアプローチが必要であろう。急性および慢性のアルコール摂取におけるエタノール代謝産物の影響を機構論的に評価するために、異なるマウスモデル（例えば、急性、慢性プラスビンジモデル）を使用することができる。ABDのトランスジェニックマウスモデル、腸管バリアのex vivoモデル（腸管小体、免疫細胞培養、共培養実験など）、さらに宿主と微生物の機能を研究するための革新的なハイスループットテクノロジーを組み合わせることで、アルコール誘発性腸管病態に関与する重要な因子を同定することができる。現在、ABD患者の臨床管理はアルコール使用障害の管理に関連している。しかし、ABDの明確な診断基準がないため、この疾患の管理は困難である。ABDの診断をより明確にし、アセトアルデヒドと酢酸塩がヒトABDに及ぼす影響を特徴づけるために、ALDH2*2変異体の有無にかかわらず、飲酒の多い患者において、アセトアルデヒドと酢酸塩の組織レベル、ならびに腸管バリア障害の分子シグネチャーとマーカー（例えば、上皮バリア障害、免疫応答の障害、微生物転座のマーカー）を評価することができる。積極的飲酒時のABDに関与する病理学的変化と禁酒後のこれらの変化の回復を同定するためには、臨床設定の標準化が基本である。ヒトにおける高度に標準化された研究のおかげで、世界中の研究者が協力し、ABDのさまざまな段階を正しく評価し、さまざまな集団に対して適切な治療戦略を立案することが可能になる。これらの研究は、ABDに関与する主要な分子メカニズムを解明し、この疾患を治療および/または改善するための治療標的を同定するのに役立つであろう。

倫理声明
論文発表のための患者同意
該当なし

倫理承認
該当なし

謝辞
図はBiorender.comで作成した。

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脚注
寄稿者 LMは原稿の起草と執筆を行った。YFは肝癌のセクションを執筆した。YH、IL、PS、GKがコメントと提案を行い、原稿を編集した。BGは論文のアウトラインを書き、編集した。

資金提供本研究は、NIAAA, NIHのintramural programme (AA000369, AA000368) (BG, GK)、Fond National de Recherche Scientifique Belgium (J.0146.17, T.0195.22 and T.0217.18)およびAction de Recherche Concertée (ARC), Université Catholique de Louvain, BelgiumからPSに助成金を受けた。

競合利益なし。

患者および公衆の関与患者および公衆は、本研究の計画、実施、報告、普及計画には関与していない。

証明および査読委託研究ではなく、外部査読を受けた。

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オンライン ISSN: 2976-7296印刷 ISSN: 2766-0125
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