酸化ストレスはどのようにうつ病を誘発するのか？

2023年6月19日 16:08

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2023年6月18日オンライン版初公開
酸化ストレスはどのようにうつ病を誘発するのか？

https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/17590914231181037

Na Ji, Mengzhu Lei, [...], and Bo Zhang https://orcid.org/0000-0003-4518-6745 bozhangpp@foxmail.com+3 すべての著者と所属を表示する。
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https://doi.org/10.1177/17590914231181037
目次
要旨
うつ病
うつ病における酸化ストレスの重要な役割
OSによるうつ病の発症メカニズム
おわりに
利益相反の宣言
資金提供
ORCID iD
参考文献
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概要
うつ病は，身体的にも精神的にも，世界中の多くの人々に影響を及ぼすようになってきており，早急な対応と管理が必要な社会問題である。臨床および動物実験の積み重ねにより、うつ病の病態、特に中枢性モノアミン欠乏症の病態が明らかになり、抗うつ薬の研究および臨床治療が促進されている。第一選択の抗うつ薬は主にモノアミン系を標的とするが、その欠点は主に作用が緩慢で治療抵抗性があることである。一方、新規抗うつ薬であるエスケタミンは、中枢のグルタミン酸系を標的とし、うつ病（治療抵抗性うつ病を含む）を迅速かつ強力に改善するが、その効果は、中毒性、精神刺激性の副作用の可能性が影を落としている。そのため、より安全で効果的な治療法を模索するためには、新しいうつ病の病態を探る必要がある。近年、酸化ストレスがうつ病に深く関与していることが明らかになり、うつ病の予防と治療における抗酸化経路の重要性が認識されつつあります。そこで、ミトコンドリア障害とそれに関連するATP不足、神経炎症など、OSの下流経路の可能性をまとめ、解説する、脳由来神経栄養因子/チロシン受容体キナーゼBの機能不全とセロトニン欠乏、微生物叢-腸-脳軸の障害、視床下部-下垂体-副腎皮質軸の調節障害などです。さらに、これらの複雑な相互作用や、相互作用を媒介する分子メカニズムについても詳しく解説しています。OSがどのようにうつ病を発症させるのか、この分野の関連研究を概観することで、うつ病の効率的な治療という最終目標に向けて、新しいアイデアや新しいターゲットを提供したいと考えています。
うつ病
うつ病は、抑うつ気分（少なくとも2週間）と快感消失という中核的な症状を特徴とする精神疾患の一つであり、世界中の幅広い範囲と多くの人々に影響を及ぼしています。世界的な有病率は約6％、生涯リスクは約18％で、これは約6人に1人が生涯に少なくとも1回のエピソードを経験することを意味します（Malhi & Mann, 2018; Otte et al., 2016）。世界保健機関（WHO）の統計や関連報告書によると、世界では2億8000万人以上がこの病気に苦しんでおり（Damian et al., 2021）、その中には博士課程の学生を含む9500万人以上の中国人がいる（Woolston & O'Meara, 2019; Y.Huang et al., 2019）。さらに、近年の世界的なCOVID-19の流行が本疾患に与える影響も出始めています（Damian et al., 2021; Racine et al.、2021）。さらに、認知度の低さ、限られた医療資源などのために、患者のかなりの部分が適切に診断され、治療を受けていないのが現状です。例えば、小児・青少年における疾患状況は未だ解明されておらず、地域的にも世界的にも注目が高まっています（Kong et al., 2022; Theo et al., 2020）。これらのデータは、本疾患が早急な対応と管理が必要な社会問題であることを示しており、うつ病の病態解明の必要性を浮き彫りにしています。長年にわたる臨床研究や動物実験の積み重ねが、うつ病という病気の深い理解をもたらし、抗うつ薬研究を大きく前進させました。古典的な視床下部-下垂体-副腎皮質（HPA）軸の調節障害や中枢性セロトニン（5-HT）の欠乏、新規のグルタミン酸興奮毒性、脳由来神経栄養因子/チロシン受容体キナーゼB（BDNF/TrkB）の機能障害や脳内神経炎症、マイクロバイオータ-腸-脳（GB）軸障害などの多様な疾患仮説が提案されている（Krishnan ＆ Nestler, 2008； Malhi & Mann, 2018）。
うつ病における酸化ストレスの重要な役割
酸化と還元は、細胞代謝の基本的な反応である。酸化は、主に活性酸素種（ROS）と活性窒素種に分けられる様々なフリーラジカルを発生させる。体内の抗酸化システムは、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、カタラーゼ（CAT）、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）、グルタチオン（GSH）などの抗酸化酵素や低分子を含むフリーラジカルを除去する役割を担っています。例えば、SODはスーパーオキシド（O2-）を過酸化水素に触媒し、これをCATやGPxが酸素と水に触媒し得る（Ali et al.、2020）。しかし、過剰な酸化や不十分な抗酸化は、フリーラジカルの蓄積を引き起こし、その結果、酸化ストレス（OS）と呼ばれる恒常性の乱れを引き起こす。例えば、活性酸素は、酸素原子を1つ含む化学分子で、スーパーオキシドアニオン（O2--）のように酸素よりも反応性が高く、主にミトコンドリアの電子伝達鎖とNADPHオキシダーゼ（NOX）活性によって生成されます（Tauffenberger & Magistretti、2021）。生理的レベルの活性酸素は、様々な細胞シグナルの調節に重要な役割を担っており、中でも細胞外シグナル関連キナーゼ1/2（ERK1/2）、哺乳類ラパマイシン標的、ホスファチジルイノシチド3キナーゼ（PI3K）、プロテインキナーゼBは細胞の生存と増殖に決定的に関与している、一方、核因子κB（NF-κB）と核因子赤血球2関連因子2は、抗酸化酵素や分子、代謝関連転写因子の発現に密接に関係している（Ballard & Towarnicki, 2020； Tauffenberger & Magistretti, 2021）。しかし、OS状態での過剰な活性酸素は、正常な生理シグナルを乱し、核酸、脂質、タンパク質の過酸化を誘発し、最終的に細胞損傷や病理反応を引き起こすことになる（Ballard & Towarnicki, 2020; Tauffenberger & Magistretti, 2021）。特に、細胞膜脂質二重膜の損傷は、様々な分子やイオンなどの異常な膜貫通交換を引き起こし、細胞内の生理的・生化学的な恒常性を乱し、結果的に細胞障害を引き起こすと考えられる。脳の神経細胞、アストロサイト、ミクログリアはミトコンドリアとNOXが豊富であるため、豊富なROSを生成することができる（Culmsee et al., 2018; Nayernia et al., 2014）。一方、脳は酸素消費量の多い臓器であり、皮質表面積が高く、不飽和脂肪酸が豊富ですが、抗酸化酵素が不足しているため、抗酸化力が低く、OSに対して高い脆弱性があります（Cobley et al., 2018; Patel, 2016）。
研究により、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患におけるOSの極めて重要な役割が明らかになっています（Chen & Zhong, 2014; Subramaniam & Chesselet, 2013）。近年、うつ病における新たな役割が確認され、注目が高まっています（Bhatt et al.、2020；Wang et al.、2023）。裏付けとなる証拠として、うつ病患者や動物において、抗酸化物質（SOD、GSHなど）が有意に減少し、カルボニルやマロンジアルデヒド（MDA）などの過酸化バイオマーカーが増加していることが研究で明らかになりました（Juszczyk et al., 2021; Liu et al., 2015; Visentin et al., 2020）。臨床研究では、大うつ病性障害（MDD）患者の血漿および血清において、過酸化バイオマーカー（MDA、8-OHdG、F2-イソプロスタン）の増加および抗酸化物質（SODなど）の減少が認められました（Camkurtら、2016；Herkenら、2007；Lindqvistら、2017；Yagerら、2010；表1、酸化ストレスの項）。動物実験ではさらに、慢性予測不能軽度ストレス（CUMS）、慢性拘束ストレス（CRS）、慢性社会的孤立によってそれぞれ引き起こされたうつ病ラットの前頭前野（PFC）と海馬におけるGSHとSOD活性の低下、ROS、MDAとカルボニルのレベルの上昇など、脳の下位領域にわたるストレス誘発性の異常が特定されています（Parul et al、 2021; Zafir & Banu, 2007; Zlatković et al., 2014; Table 2, oxidative stress section)。さらに、抗うつ剤の抗酸化作用、抗酸化剤の抗うつ作用は、それぞれうつ病患者やげっ歯類で明らかにされています。例えば、抗うつ薬のfluoxetineとcitalopramは、MDD患者（Herken et al., 2007; Khanzode et al., 2003）やCRS処理ラット（Zafir & Banu, 2007）においてSOD活性を上昇させ、MDAとカルボニルレベルを低下させ、抗酸化物質のジアリルジスルフィドはマウスにおけるリポポリサッカライド（LPS）誘発のうつ様行動（Wei et al, 2021）を反転させました。これらの結果は、OSが重要なうつ病の病因であることを示し、さらに、抗酸化物質の活性を高めることが有望な治療法であることを示唆しています。OSの影響を媒介する可能性のある基礎的なメカニズムを説明するために、以下のセクションでは、ミトコンドリア障害と関連するアデノシン三リン酸（ATP）欠乏、神経炎症、グルタミン酸興奮毒性、脳内のBDNF/TrkB機能障害と5-HT欠乏、およびGBとHPA軸の乱れを説明しています。また、上記の側面間の複雑な相互作用と、その相互作用を媒介する分子メカニズムについても詳しく説明する。
表1. 臨床研究で明らかになったOS誘発性うつ病の基礎メカニズム
メカニズム対象治療・結果参考文献酸化ストレスMDD患者血漿および血清中の8-OHdGおよびF2-イソプロスタンの増加Yagerら（2010）; Lindqvistら（2017）血清中のMDA増加およびSOD減少Herkenら（2007）; Camkurtら（2016）抗うつ剤によりMDA減少、SOD増加Khanzodeら（2003）; Herkenら（2003）。(2007)Mitochondrial impairmentMDD patientsReduced ATP generation, electron transport chain and enzyme activity in brain mitochondriaBansal and Kuhad (2016); Allen et al. (2018)Neuro-inflammationHepatitis C patientsINF-α treatment induces depressionBonaccorso et al. (2002); Keefe (2007)MDD patientsElevated IL-1β, IL-6 and TNF-α in the serumLindqvist et al. (2017); Zou et al. (2018)Increased IL-6, TNF-α and TSPO in multiple brain subregions (ACC/PFC/hippocampus)Enache et al. (2019); Gritti et al. (2021)Behavioral therapy reduces peripheral IL-6Ma et al. (2022)FluoxetineはIL-1β、IL-6、TNF-αを減少させるGarcía-García et al. (2022)Glutamate excitotoxicityMDD patientsIncreased glutamate in the frontal cortexHashimoto et al. (2007)Increased glutamate in the CSFM et al. (2018)BDNF/TrkB 機能障害MDD 患者血清および血漿中のBDNF の減少Karege et al. (2005); Lee and Kim (2008)Reduced BDNF in the PFC and hippocampusAutry and Monteggia (2012); Brigadsk and Leßmann (2020)MGB disturbanceMDD patientsReduced abundance of Bifidobacteria and Lactobacilli, increased abundance of Bacteroidea, Proteus and Actinobact eria真田ほか (2020); Barandouziほか (2020)
注 ACC = 前帯状皮質、ATP = アデノシン三リン酸、BDNF = 脳由来神経栄養因子、CSF = 脳脊髄液、IL-1β = インターロイキン1β、IL-6 = インターロイキン6、INF-α = インターフェロン-アルファ、MDA = マロンジン化物； MDD = 大うつ病性障害、MGB = 微生物腸脳、PFC = 前頭前野、SOD = スーパーオキシドディスムターゼ、TrkB = チロシンキナーゼB、TSPO = 18-kda Translocator Protein、 8-OHdG = 8-hidroxy-2-deoxyguanosine.
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表2. OSによるうつ病のメカニズム
メカニズム対象治療・結果参考文献酸化ストレスRatsCUMS/CRSはGSH/SODを減少させ、PFC/海馬のROS/MDAを増加させ、DLBZafir and Banu (2007); Parul et al (2021)MiceAntioxidant DADS reversed LPS-induced DLBWei et al (2021)Mitochondrial impairmentRatsMS affects Ca2+, increased ROS, and induced DLBPark et al. (2019)MiceコルチコステロンがミトコンドリアのアセチルCoAとTCAサイクルを減衰させ、DLBを誘導Xie, Shen et al. (2020)Astrocytic/mPFC ATP deficiency-induced DLB, which was reversed by exogenous/endogenous ATPsCao et al. (2022)Mice/RatsExercise and NMN improved mitochondrial impairment, and alleviated DLBPark et al. (2019); Xie, Yu et al. (2020)神経炎症RatsMS/CUMSはPFC/海馬のIL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κBを増加させ、DLBを誘導Giridharan et al. (2019); Parul et al. (2021)Fluoxetine reduced CUMS increased IL-1β in PFCPan et al. (2014)MiceFluoxetine reduced LPS elevated hippocampal IL-1β, IL-6 and TNF-αDuda et al. (2017)Anti-inflammatory drugs sinomenine and berberine al. al. (2018); Qin et al. (2023)Glutamate excitotoxicityMice/RatsInjections of GLT-1 inhibitor DHK, into the LHb, amygdala and PFC, induced DLBCui et al. (2014); John et al. (2012, 2015)CUMSはPFC/海馬のアストロサイトGLT-1発現を阻害し、DLBLiuら(2019); Yangら(2020)Riluzoleと抗うつ薬fluoxetineと小夜子さんによる、GLT-1のアップレギュレーションはCUMS誘発DLBBanasrら（2010）; Dingら (2017); Liuら. (2019)NMDA antagonists al. DLBAutry et al. (2011)BDNF/TrkB dysfunctionMice/RatsCUMS and CSDSはPFC/海馬のBDNF発現を低下させ、DLBMao et al. (2009); Zhang et al. (2015)Ketamine and its metabolite increased BDNF in mPFC, which was required for antidepressant action福本ほか (2019; Lepack et al. (2014)Ketamine and fluoxetine took effects through directly activating TrkB in PFC/hippocampusCasarotto et al. (2021)MGB disturbanceRatsMicrobiota depletion and FMT disturbed microbiota homeostasis, and induced DLBHoban et al. (2016); Kelly et al. (2016)MiceCSDS reduced Lactobacillus, Bacteroidales and Clostridiales, and induced DLBQu et al. (2017); X. Zhu et al. (2023)Ketamine and fluoxetine restored microbiota homeostasis and alleviated DLBQu et al. (2017); Lukić et al. (2019)Probiotic Bifidobacterium conferred resilience to CSDS, Lactococcus and FMT alleviated CUMS-induced DLBYang et al. (2017); Y. Zhang et al. (2019); Gao et al. (2022)
注 ATP = アデノシン三リン酸、BDNF = 脳由来神経栄養因子、CRS = 慢性拘束ストレス、CSDS = 慢性社会的敗北ストレス、CUMS = 慢性予測不可能な軽度ストレス、DADS = ジアリルジサルフィド； DHK＝ジヒドロアルギネート；DLB＝うつ病様行動；FMT＝糞便微生物移植；GLT-1＝グルタミン酸トランスポーター1；GSH＝グルタチオン；IL-1β＝インターロイキン1β；IL-6＝インターロイキン6；LHb＝外側手綱部； LPS＝リポポリサッカライド；MDA＝マロンジアルデヒド；MGB＝微生物腸脳；MS＝母体分離；mPFC＝内側前頭前野；NF-κB＝核因子カッパB；NMDA＝N-メチルD-アスパラギン酸； NMN＝ニコチンアミドモノヌクレオチド、PFC＝前頭前野、ROS＝活性酸素、SOD＝スーパーオキシドディスムターゼ、TCA＝トリカルボン酸、TNF-α＝腫瘍壊死因子-α、TrkB＝チロシンキナーゼB．
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OSによるうつ病の根底にあるメカニズム
脳内ミトコンドリア障害とATP欠乏症
ミトコンドリアは、主にエネルギー物質（糖質、タンパク質、脂質など）を酸化的に代謝し、生体にATPを供給する役割を持つ小器官である。活性酸素の発生源の一つであり、過剰な活性酸素の影響を最も受けやすい器官でもあります。脳神経細胞、アストロサイト、ミクログリアはミトコンドリアが豊富であるため、豊富なATPを生成することができますが、一方で複雑な脳機能を実行するために大量のATPを消費するため、ミトコンドリア障害やATP不足によって脳機能が広範囲に影響を受けることが合理的です。臨床研究では、MDD患者の脳ミトコンドリアの形態的・機能的異常、例えばATP生成、電子輸送鎖、酵素活性の低下が見つかっています（Allen et al., 2018; Bansal & Kuhad, 2016; Table 1, mitochondrial impairment section）。動物実験では、母性分離（MS）とコルチコステロンが中枢のミトコンドリア代謝を損ない、ラットとマウスで抑うつ様行動を誘発し、それが身体運動とニコチンアミドモノヌクレオチド投与によって回復することがわかりました（Park et al, 2019; Xie, Shen et al, 2020; Xie, Yu et al, 2020; Table 2, mitochondrial impairment section）．ミトコンドリア代謝の障害は、ミトコンドリアROS（mtROS）がカルジオリピン過酸化を誘導し、ミトコンドリア電子輸送鎖の複合体V（ATP合成酵素）の活性を低下させる方法で、ATP生成の減少につながるだろう（de Oliveira et al., 2021; Pointer & Klegeris, 2017; 図1A）。齧歯類研究では、アストロサイト由来および内側前頭前皮質（mPFC）局在の中枢性ATP欠乏がマウスの抑うつ様行動をもたらし、これは外因性ATP投与および内因性ATP放出の刺激の両方によって改善され、それぞれ抑うつ発症および改善における中枢性ATPの極めて重要な役割を示している（Cao et al., 2013; Lin et al., 2022）。さらに、mPFCにおけるアストロサイトのエポキシエイコサトリエン酸シグナルは、抗うつ効果に必要なアストロサイトのATP放出を制御することを通して、マウスのうつ病様行動を調節した（Xiong et al.、2019）。上記のエビデンスは、うつ病における中枢性ミトコンドリア障害と関連するATP欠乏の重要な関与を示唆しています。
図1. Osは、脳内のミトコンドリア障害（A）、神経炎症（B）、グルタミン酸興奮毒性（C）、BDNF/TrkB機能障害（D）、5-HT欠乏（E）を誘発し、GB障害（F）、HPA軸調節障害（G）によりうつ状態を引き起こす。A. ミトコンドリア障害は、mtROSの上昇、カルジオリピンやATP合成酵素の減少を通じて、中枢性のATP欠乏を誘導し、アストロサイト由来とmPFC局在のATP欠乏はうつ病と密接に関連している。OSとミトコンドリアは、mtROS、神経炎症、グルタミン酸過剰によるCa2+流入（A-OS）を通じて相互に影響を及ぼし合っている。B. 神経炎症は、ミクログリアの活性化、炎症性サイトカインの発現などを特徴とする。OS/ミトコンドリア-神経炎症の相互作用（AB, B-OS）：過剰な活性酸素は、ヒストンアセチル化の上昇やNLRP3/caspase-1、AP-1、NF-κBの活性化、アストロサイトのOXPHOS活性の異常などを介して、炎症性サイトカインを増加させる；神経炎症がIDO/TDO/KMOを促進し、QUINを生成してNMDAを活性化、グルタミン酸を増加、Ca2+流入を誘発し、チトクロームCを放出しSIRT3活性とATP生成を低下、またはミトコンドリア膜を脱分極し過剰ROSを発生させます。C. グルタミン酸の興奮毒性は、シナプスの中枢に蓄積することが特徴である。グルタミン酸-OS相互作用（C-OS）：過剰な活性酸素は、Ca2+、GS、GLT-1の発現に影響を与え興奮毒性をもたらす。過剰なグルタミン酸は、NMDA活性化およびCa2+流入を介してミトコンドリアを障害する。神経炎症-グルタミン酸相互作用（BC）：神経炎症は、ミクログリアの放出を増加させるか、アストロサイトの再取り込みを阻害することにより、GLT-1をダウンレギュレートするか、GLSとQUINを上昇させることで興奮毒性を促進する。過剰なグルタミン酸は、NMDA/AMPA受容体を介して炎症性サイトカインを増加するが、mGluRを介してサイトカインを低減するかもしれない。D. BDNF/TrkB機能障害は、BDNF発現の抑制とTrkB活性化によって特徴づけられる（PFC/海馬）。BDNF-OS相互作用（D-OS）： BDNFはTrkB、ERK1/2、NF-κB/sestrin2を通じて抗酸化作用を持つため、機能不全はOSを促進します。神経炎症-BDNF/TrkB相互作用(BD)： NF-κBはBDNF/TrkBと相互作用することにより、LPSにより低下したBDNFの発現を媒介する。BDNFはアストロサイトやミクログリアを活性化することによりTNF-αやIL-1β放出を促す。グルタミン酸-BDNF/TrkB相互作用（CD）： BDNFは、PI3K、PLC-γ、ERKなどを介して、グルタミン酸の放出を促進したり、グルタミン酸の興奮毒性から神経細胞を保護するが、その機能障害により、その影響は弱くなる。E. 中枢性5-HTは複数の側面と相互作用し、その欠乏は相応に影響を弱める： 5-HTは抗酸化作用を示すが、OSは神経炎症とMGB障害を介して5-HTを阻害する（E-OS）、神経炎症はKPを促進し5-HTTを調節して5-HTを阻害する（BE）、5-HTは5-HT 1A/B 受容体を介してグルタミン酸伝達を阻害するが、VGLUT1を通じて5-HTの機能を制御する（CE）、5-HTはBDNF発現とTrkB活性を促進するがBDNFは5-HTT機能に影響を与える（DE）。F. MGBの乱れは、微生物叢の組成/代謝の乱れによって特徴づけられる。MGB-OS/ミトコンドリアの相互作用（AF、F-OS）：微生物叢はNOX、SCFA、抗酸化物質の活性、ミトコンドリア代謝を調節することで活性酸素生成に影響を与える。ミトコンドリア遺伝子型/変異はmtROSを介して微生物叢に影響を与える。神経炎症-MGB相互作用（BF）：神経炎症は、炎症性サイトカインやNLRP3を通じて、微生物叢のホメオスタシスを乱す。BDNF-MGB相互作用（DF）： BDNFは腸管バリアーの完全性を調節する。MGBの乱れは海馬のBDNF発現を低下させる。5-HT-MGB相互作用（EF）：微生物叢の乱れは、腸管/中枢KPを促進することにより、5-HTの生成を阻害し、5-HTおよびTPH 1遺伝子の発現に影響を及ぼす。5-HTT遺伝子型は微生物叢の構成を調節する。G. HPA軸は、複数の側面と相互作用し、その調節不全は、それに応じて影響を減衰させる： HPAは、GRを介して活性酸素の生成、ミトコンドリアの遺伝子発現および代謝に影響を与え、NOはIL-1βおよびHPAのコリン作動性刺激を媒介する（G-OS）；HPAは、サイトカインおよびGR/INF-κBシグナルを介して神経炎症と相互作用する（BG）；HPAは（GR-TrkB相互作用を介して）グルタミン酸放出および関連遺伝子発現に影響を及ぼす（CG）； GRの活性化はBDNFの発現を低下させ、BDNFはGRのリン酸化に影響し、グルココルチコイドのトランスクリプトームを書き換える（DG）；HPAホルモンは腸管バリアの透過性を高め、微生物叢の構成を乱し、MGBはGABA作動性を通してHPAに影響（FG）。AB、BC、CD、DE、EF、AFはOSを介した間接的な相互作用がある。AP-1 = activating protein-1、AMPA = α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic; ATP = adenosine triphosphate; BDNF = brain-derived neurotrophic factor; CREB = cAMP responsive element binding protein; EAATs = excitatory amino acid transporters; eEF2 = eukaryotic elongation factor 2; ERK = extracellular signal-related kinases； GS＝グルタミンシンテターゼ；GLS＝グルタミナーゼ；Glu＝グルタミン酸；GLT-1＝グルタミン酸トランスポーター1；IDO＝インドールアミン2，3-ジオキシゲナーゼ；IL-1β＝インターロイキン1β；IL-6＝インターロイキン-6．KMO = キヌレニン3モノオキシゲナーゼ；KP = キヌレニン経路；MGB = 微生物腸脳；mPFC = 内側前頭前野；mtROS = ミトコンドリアROS；NF-κB = 核因子カッパ-B．NLRP3＝NOD様受容体熱タンパク質ドメイン関連タンパク質3；NMDA＝N-メチル-D-アスパラギン酸；NOX＝NADPHオキシダーゼ；OS＝酸化ストレス；OXPHOS＝酸化的リン酸化；PLC-γ＝リン脂質C-γ；PKC＝タンパク質キナーゼC；PI3K＝リン脂質3キナーゼ；PVN＝傍室核；QUIN＝キノリン酸；RNS＝活性窒素種； ROS＝活性酸素種；SCFA＝短鎖脂肪酸；SIRT3＝サーチュイン3；SRC＝スパース表現に基づく分類；TDO＝トリプトファン-2，3-ジオキシゲナーゼ；TPH＝トリプトファンヒドロキシラーゼ； TNF-α＝腫瘍壊死因子α、TrkB＝チロシンキナーゼB、TRYCATs＝トリプトファン異化物、VGLUT1＝小胞グルタミン酸トランスポーター1、5-HTT＝セロトニントランスポーター。
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研究では、mtROS、神経炎症、過剰なグルタミン酸誘導性Ca2+流入などを通じて、OSとミトコンドリア障害の相互作用が明らかになっている（de Oliveira et al., 2021; Moncrieff et al., 2022; Visentin et al., 2020; Figure 1A-OS）。ミトコンドリア障害と神経炎症の相互影響は、うつ病に決定的に関与しています（Hollis et al., 2022; Visentin et al., 2020; Figure 1AB）。ミトコンドリアの障害は、mtROSの生成の増加につながり、プロテイン-1（AP-1）およびNF-κBを促進し、ヒストンのアセチル化を増加させて炎症性サイトカイン遺伝子の発現を促進する（Adcockら、2005；Rahmanら、、 2004）、あるいはカスパーゼ-1およびインフラマソームNOD様受容体熱タンパク質ドメイン関連タンパク質3（NLRP3）の活性化（Visentin et al., 2020; Zhou et al., 2011）、あるいはアストロサイトミトコンドリアの酸化的リン酸化活性に影響を与える（Mi et al., 2023）。翻って、神経炎症はmtROSの生成を促進し、例えば、インターロイキン-1β（IL-1β）およびIL-18は、インドールアミン2，3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、トリプトファン2，3-ジオキシゲナーゼ（TDO）およびキヌレニン3モノオキシゲナーゼ（KMO）の酵素を活性化して、トリプトファンの代謝におけるキヌレニン経路（KP）を促進する、トリプトファン異化物（TRYCATs）を生成し、中でもキノリン酸（QUIN）はN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体を直接活性化してシナプスのグルタミン酸を増やし、Ca2+流入を誘発してミトコンドリア膜を脱分極し、最終的にmtROSの生成を増加させて抗酸化作用を低下させます（de Oliveira et al. , 2021; Schwarcz et al., 2012; Visentin et al., 2020）。さらに、細胞内Ca2+の増加は、神経一酸化窒素合成酵素（NOS）を活性化し一酸化窒素レベルを上昇させ、サーチュイン3（SIRT3、重要な脱アセチラーゼ）の活性を低下させ、ミトコンドリア透過性転移孔が開きシトクロムCを放出し、最後にATP発生を抑制します（Visentin et al., 2020）。さらに、腫瘍壊死因子α（TNF-α）は、複合体IVのシトクロムC酸化酵素のサブユニットIのチロシン304をリン酸化し、ミトコンドリアを障害してATP生成を減少させる（Visentin et al.、2020年）。
神経炎症
神経炎症は、内部恒常性の乱れに対する脳の免疫反応であり、ミクログリアの活性化、炎症性サイトカインの放出、活性酸素の発生、NF-κBやNLRP3の発現・活性化等が関与する（Ransohoff et al., 2015）。インターフェロン-αで治療したC型肝炎患者における抑うつ症状の初期の臨床所見（Bonaccorso et al., 2002; Keefe, 2007）以来、積み重なる研究により、抑うつにおける神経炎症の顕著な役割が明らかになっている（Beurel et al., 2020; Troubat et al., 2021; 図1B、表1-2、神経炎症の項）。MDDの病因、治療、寛解におけるいくつかの炎症促進経路が取り上げられており、カスパーゼ1、誘導性NOS（iNOS）、インターフェロンγ（IFN-γ）が含まれる（Inserra et al.、2019）。臨床研究では、血清中のIL-1β，IL-6およびTNF-αの有意な上昇（Lindqvistら、2017；Zouら．2018）、MDD患者の脳脊髄液（CSF）および前帯状皮質（ACC）、PFC、海馬を含む脳小領域（Enache et al., 2019; Gritti et al., 2021）におけるIL-6、TNF-αおよび神経炎症バイオマーカー18-kda translocator proteinの発現が増加しました（表1、神経炎症セクション）。齧歯類の研究では、早期生活ストレスが、発達中の齧歯類海馬におけるミクログリア遺伝子発現、形態および機能を摂動させることが示された（Johnson & Kaffman, 2018）。MSは、ラットPFCにおいてミクログリアの活性化と炎症性サイトカインIL-6、INF-γ、TNF-αの発現を増加させた（Giridharan et al., 2019）。同様に、後期高齢者社会的孤立ストレスは、ラットPFCにおけるNF-κB活性化およびiNOS発現を上昇させた（Zlatković et al、 2014; Zlatković & Filipović, 2013）、CUMSはラットのPFCと海馬においてTNF-αとIL-1β、NLRP3、転写制御因子NF-κBの発現を増加させた（Pan et al., 2014; Parul et al., 2021; Table 2, neuroinflammation section）。
さらに、臨床研究や動物実験では、抗うつ薬の抗炎症作用（Dionisie et al., 2021; Więdłocha et al., 2018）、抗炎症薬の抗うつ作用（Simon et al., 2023）が見出されています。例えば、臨床研究では、MDD患者において、行動療法が末梢のIL-6レベルを低下させ（Ma et al., 2022）、抗うつ薬のfluoxetineがIL-1β、IL-6、TNF-αのレベルを低下させた（Garcia-Garcia et al., 2022）。同様に、齧歯類の研究では、フルオキセチンがラットPFCのCUMS上昇IL-1βを減少させ（Pan et al., 2014）、マウス海馬のLPS上昇IL-1β、IL-6およびTNF-αを減少させた（Duda et al., 2017）。一方、抗炎症作用を有する薬剤、例えば、ゲラニオール、シノメニン、パチュリーアルコール、バイカリン、ベルベリンは、それぞれマウスのCUMSおよびコルチコステロン誘発うつ様行動を緩和した（Bai et al., 2023; Deng et al., 2015; He et al., 2023; L. T. Guo et al., 2019; Liu et al., 2018; Qin et al., 2023）. パチュリーアルコールとベルベリンは、NLRP3を介した神経炎症を抑制することで効果を発揮し（He et al., 2023; Qin et al., 2023）、バイカリンはPI3K/ACT/FoxO1経路を介してtoll様受容体4の発現を抑制することで効果を発揮する（L. T. Guo et al., 2019）．最近の研究ではさらに、サイコサポニンCは、IL-6のメチル化を阻害することにより、マウスの慢性社会的敗北ストレス（CSDS）誘発性うつ病様行動を緩和し、うつ病における炎症性サイトカインのエピジェネティック変調の顕著な役割を示している（Bai et al.、2023）。上記の証拠は、神経炎症がうつ病の重要な病因であることを示し、抗炎症が潜在的に有効な治療手段であることを示唆している。
研究により、うつ病におけるOS-神経炎症相互作用の重要な役割が明らかになっています（Lindqvistら、2017；Rawdinら、2013；図1B-OS）。過剰なROSは、AP-1およびNF-κBを活性化し、ヒストンアセチル化を増加させる（Adcockら、2005；Rahmanら、2004）、またはカスパーゼ-1とNLRP3を活性化する（de Oliveiraら、2021；Visentinら、2020）ことにより、炎症性サイトカイン発現を促進する。一方、神経炎症は、IDO/TDO/KMOを活性化してKPを促進し、NMDAを活性化し、シナプスのグルタミン酸を増加させ、ミトコンドリア膜を脱分極するCa2+流入を誘発するQUINを生成することを通じて、ミトコンドリア障害および過剰なROS生成を誘導する（Catena-Dell'Osso et al、 2013; de Oliveira et al., 2021; Moncrieff et al., 2022; Schwarcz et al., 2012; Visentin et al., 2020). 裏付けとなる証拠として、末梢および中枢の炎症がKPを促進し、IDO/TDO/KMO活性の増加を通じて、脳内のQUINが上昇することを示す研究があり（Connorら、2008； Fuら、2010； Lawsonら、2013； Raisonら、2010）、これは抗うつ剤によって阻害された（Eskelundら、2017）。QUINはNMDA受容体アゴニストとして作用し、シナプスのグルタミン酸を上昇させ（Tavares et al., 2002; Visentin et al., 2020）、ROS生成と脂質過酸化を増加させてOSを促進しうる（Rios & Santamaria, 1991; Stone et al., 2000）。
神経炎症は、古典的なうつ病の病態として認識されているIDO/TDOの活性化によるKPの促進を通じて、脳内の5-HT欠乏を誘発しうる（Catena-Dell'Oso et al., 2013; Moncrieff et al.） 5-HTの前駆体であるトリプトファンは、食事から得られる必須アミノ酸であり、血液脳関門（BBB）を通過して脳に入り、トリプトファン水酸化酵素（TPH）2および芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AAAD）により触媒されて5-HTに代謝されるか、IDOにより触媒されてキヌレニンに変換されうる（Gheorghe et al, 2019; Krautkramer et al, 2021; Schwarcz et al, 2012）. 神経炎症が促進されたKPは、5-HT経路に利用可能なトリプトファンを減少させ、結果として脳内の5-HT生成量を減少させると考えられる。ある研究では、炎症とCRSがIDO活性を高め、KPを促進し、マウスの海馬の5-HT濃度を低下させることが実際に確認されましたが、IDO阻害剤1-メチルトリプトファンで逆転しました（Deng et al., 2021）。キヌレニンは、アストロサイトにおいてキヌレニンアミノトランスフェラーゼによってキヌレニン酸に触媒され、NMDAアンタゴニストとして作用し、神経保護効果を発揮するか、ミクログリアにおいてKMOによってQUINに触媒される可能性がある（Gheorghe et al., 2019; Krautkramer et al., 2021; Schwarcz et al., 2012）。QUINはNMDA受容体アゴニストとして作用し、放出の刺激と取り込みの抑制の両方を通じてシナプスのグルタミン酸蓄積を引き起こす可能性があり、したがって神経毒性がある（Tavaresら、2002; Visentinら、2020）。神経炎症はまた、プロテインキナーゼCおよびcAMP応答性要素結合タンパク質（CREB）を介して、グルタミナーゼ（GLS）の増加を通じてミクログリアのグルタミン酸放出を直接増加させるか（Chen et al., 2012; Takeuchi et al., 2006）、興奮性アミノ酸輸送体（EAAT）、特にグルタミン酸輸送体1（GLT-1）のダウンレギュレーションを通じてアストロサイト再取り込みを阻害し得る（Haroon & Miller, 2017; Tilleux & Hermans, 2007; Figure 1BC）。上記のメカニズムは、磁気共鳴分光法で評価したMDD患者の脳（ACCおよび基底核など）の神経炎症のグルタミン酸上昇に寄与している可能性があり、これは無気力表現型および炎症マーカー（C反応性タンパク質など）の上昇と密接に相関していた（Haroon & Miller, 2017）。あるいは、IL-1βによるグルタミン酸再取り込み阻害とLPS刺激によるグルタミン酸放出が、それぞれ酸化物合成酵素とNOX阻害剤によって阻害されることを発見した研究（Bargerら、2007；Huら、2000）から、神経炎症はOSを介して間接的にグルタミン酸シグナルを制御する可能性もある。グルタミン酸興奮毒性は、過剰なグルタミン酸が脳のシナプス空間に蓄積されると達成され、OSの重要な下流経路としても機能することになる。
中枢性グルタミン酸興奮毒性
グルタミン酸は脳の主要な興奮性神経伝達物質であり、ミトコンドリアのトリカルボン酸サイクル中間代謝物であるα-ケトグルタル酸からde novoで生成される。細胞内のグルタミン酸濃度は約10mmol/Lで、シナプス間隙（1mmol/L）、細胞外液、CSF、血漿中の濃度（それぞれ0.5-4、10、150μmol/L）よりもはるかに高い（Montanari et al., 2022; Pittenger et al., 2008）。グルタミン酸作動性ニューロンとアストロサイトは、グルタミン酸-グルタミンサイクルを形成してシナプスの恒常性を維持しているが、主にアストロサイトのEAATが細胞外のグルタミン酸を再取り込み、シナプス空間はグルタミン酸分解酵素が不足しているため、シナプスのグルタミン酸の作用に対する主要な終止機構である (Hertz & Zielke, 2004). これまでに5つのサブタイプのEAAT（EAAT1-5と呼ばれる）が見つかっており、そのうちEAAT1および2（ネズミではそれぞれGLASTおよびGLT-1と呼ばれる）は主にアストロサイトに発現し、主にシナプス性グルタミン酸のアストロサイト再取込を担う（Hertz & Zielke, 2004; Murrough et al., 2017）。研究によると、GLT-1は主に海馬と大脳皮質に、GLASTは主に小脳と網膜に分布しています（Todd & Hardingham, 2020; Zhou et al., 2019）。グルタミン酸はBBBを通過できないため、神経細胞の放出促進やEAAT/GLT-1阻害によるアストロサイトの再取り込み低下によって脳のシナプス空間に過剰に蓄積すると、グルタミン酸興奮毒性が生じ、中枢神経細胞とグリア細胞が損傷し、神経疾患や精神疾患が引き起こされる（Lau & Tymianski, 2010; Pajarillo et al, 2019）.
かなりの研究が、うつ病におけるグルタミン酸興奮毒性の顕著な役割を明らかにしている（Murrough et al., 2017; Sanacora et al., 2008; Figure 1C, Tables 1-2, glutamate excitotoxicity section）。臨床研究では、MDD患者のCSFおよび脳小領域でグルタミン酸レベルが有意に増加していることが判明しました（Hashimoto et al., 2007; Madeira et al., 2018; Table 1, glutamate excitotoxicity section）。一貫して、齧歯類研究は、マウスおよびラットにおいて、GLT-1阻害剤WAY-213613の外側手綱核（LHb）への注射による、抑うつ様行動の誘発を示した（Lyu et al、 2021）、ジヒドロカイン酸をLHb（Cui et al., 2014）、側脳室（Bechtholt-Gompf et al., 2010）、辺縁下皮質（Gasull-Camós et al., 2017）、中枢扁桃体（John et al., 2015）およびPFC（John et al., 2012）などの複数の脳小領域への注入を行いました。さらに、CUMS曝露は、PFCおよび海馬におけるアストロサイトGLT-1発現を低下させ、ラットおよびマウスにおいてうつ病様行動を誘導した（Liu et al., 2019; Yang et al., 2020; 表2、グルタミン酸興奮毒性セクション）。さらに、抗うつ薬fluoxetineおよび漢方処方Xiao-Yao-Sanは、マウスのCUMS阻害GLT-1発現のアップレギュレーションを通じて、うつ病様行動を逆転させた（Ding et al., 2017; Liu et al., 2019）。また、グルタミン酸作動性シグナル阻害薬は、GLT-1促進薬リルゾール（Banasr et al., 2010）、各種NMDA受容体拮抗薬（Autry et al., 2011）等のうつ病様行動を緩和した。しかし、フェンサイクリジンやジゾシルピンなどのNMDA受容体拮抗薬は認知機能を損なう可能性があり、抗うつ薬としての活用は望めない（B. Zhang et al., 2019; Zhang et al., 2017）。一方、マウスのmPFCにおいて、O-linked-N-acetylglucosaminylation（O-GlcNAcylation）の上昇は、抗うつ効果を有していた（Cho et al., 2020）。しかし、最近の研究で、タンパク質のO-GlcNAc化における重要な酵素であるO-GlcNAcトランスフェラーゼ（OGT）のmRNAが、MDD患者およびCSDS感受性マウスのmPFCアストロサイトで増加していることがわかった（Fan et al., 2023）。さらに、OGTの過剰発現はマウスのCSDS感受性を高め、OGTノックアウトはアストロサイトのGLT-1 GlcNAcylationを低下させ、抗うつ効果をもたらした（Fan et al.、2023）。この結果は、うつ病の調節におけるmPFCのO-GlcNAcylationの顕著な役割を示しているが、詳細な基礎メカニズムや、神経細胞とアストロサイト（アストロサイトGLT-1など）の役割の違いについては、解明に向けてさらなる深い調査が必要である（Fan et al., 2023; Paton & Menard, 2023）。以上のことから、GLT-1阻害によるアストロサイトでのシナプス性グルタミン酸の再取り込み阻害によって引き起こされる中枢性グルタミン酸興奮毒性が、うつ病の重要な病態であることが示された。この結果は、GLT-1の調節が抗うつ薬の経路として有望であることを示唆しています。
研究により、グルタミン酸の興奮毒性とOSの相互作用が見出されている（図1C-OS）。過剰な活性酸素は、アストロサイトのGLT-1発現を阻害し、Ca2+とグルタミン合成酵素に影響を与えることにより、グルタミン酸興奮毒性を促進する（Dallas et al., 2007; Volterra et al.）さらに、過剰なグルタミン酸は、NMDAを活性化しCa2+の流入を誘発することにより、ミトコンドリアを障害し、活性酸素の発生を促進することでOSを悪化させる（Atlante et al.、2001）。その証拠に、in vitroの研究では、NMDA受容体の活性化により活性酸素が発生し（Lafon-Cazal et al., 1993; Reynolds & Hastings, 1995）、これはミトコンドリアの分極に依存しており、グルタミン酸によるCa2+流入はATP生成も低下させている（Castilho et al., 1999; Pereira & Oliveira, 2000; Reynolds & Hastings, 1995）。さらに、OSと神経炎症の相互作用は、酸化物合成酵素とNOX阻害剤がそのプロセスをブロックすることができるため（Bargerら、2007；Huら、2000；Tilleux＆Hermans、2007）、低酸素は、それ自体がグルタミン酸興奮毒性の原因となり得るTNFの存在を必要とするGLT-1機能に影響を与える（Boycottら、2008；Clark＆Vissel、2016）可能性がある。神経炎症とグルタミン酸シグナル伝達の相互作用（図1BC）については、神経炎症は、GLT-1のダウンレギュレーション（Haroon & Miller, 2017; Tilleux & Hermans, 2007）、GLSの増加（Chen et al, 2012; Takeuchi et al, 2006）またはQUIN発生の促進（de Oliveira et al, 2021; Visentin et al, 2020）などのいくつかの調節タンパク質の発現および活性に影響を与えることによって、前述のようにマイクログリアグルタミン酸放出を増加させます。さらに、グルタミン酸は、受容体サブタイプ依存的に、ミクログリアによる炎症性サイトカインの放出を制御する可能性があります（Murugan et al.、2013）。ミクログリア初代培養液を用いたin vitro研究では、グルタミン酸がα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体の活性化を通じてTNF-αおよびIL-1βの発現を促進することが示された（Sivakumar et al.2010）、 2010）、NMDA阻害は低酸素によるTNF-αおよびIL-1βの発現を抑制し（Murugan et al.、2011）、メタボリックグルタミン酸受容体5（mGluR5）活性化はTNF-αの生成を著しく抑制した（Byrnes et al.、2009）。このことから、グルタミン酸は、イオン性NMDA/AMPA受容体を介して活性化ミクログリアの炎症性サイトカイン発現を上昇させ、一方、mGluRを介してその発現を低下させることが示唆されるかもしれない。
中枢性BDNF/TrkB機能障害
グルタミン酸は、BDNF mRNAとタンパク質のレベル上昇によって反映されるように、in vitroでBDNFの発現を素早く促進することが研究で明らかになった（H. Wuら、2004；Jeanら、2008）。BDNFは、様々な種類の細胞（内皮細胞、ミクログリア、巨核球など）から放出される脳内の主要な神経栄養因子であり、神経細胞の可塑性の維持や精神状態の調節など、脳の多様な機能に決定的に関与している（Lin & Huang, 2020）. BDNFの濃度は、90％以上が血小板に貯蔵されているため、血漿やCSFよりも血清の方が著しく高い（Fujimura et al., 2002; Naegelin et al., 2018）。初期の臨床研究では、MDD患者の血清および血漿中のBDNFが有意に減少しており（Karege et al., 2005; Lee & Kim, 2008; Table 1, BDNF/TrkB dysfunction section）、おそらく血小板放出の減少が原因である（Serra-Millàs, 2016）。脳内では、BDNFとTrkB受容体の遺伝子発現とタンパク質合成が複数のサブ領域、特にうつ病と密接に関連する領域（PFC、海馬、視床下部など）で確認されています（Brigadski & Leßmann, 2020）。ヒトの脳におけるBDNFの評価は、死後の脳組織を分析することでしか得られず、MDD患者における小領域特異的なBDNF交代を示し、PFCと海馬ではBDNF mRNAとタンパク質が減少し、側座核（NAc）と扁桃体ではBDNF発現が増加するという知見が得られた（Autry & Monteggia, 2012; Brigadski & Leßmann, 2020; Zhang et al, 2016）．動物実験ではさらに、マウスの血清および血漿中のBDNF濃度が低すぎて検出できないことが示されましたが、これはおそらくマウスの巨核球にBDNF遺伝子がなく、その結果BDNFタンパク質の合成が不十分であることに起因します（Chacón-Fernández et al., 2016）。臨床所見と一致して、齧歯類研究では、CUMSとCSDSがPFCと海馬のBDNFシグナルを障害し、ラットとマウスでそれぞれうつ病様行動を誘発することが判明した（Mao, Ip et al., 2009; Mao, Xian et al., 2010; Zhang et al, 2015; Table 2, BDNF/TrkB dysfunction section）。最近の研究ではさらに、PFCにおけるミクログリアのBDNF枯渇が、CUMS誘発のうつ病様行動に対するマウスの感受性を高めることがわかり（Woodburnら、2023）、BDNF-TrkBシグナルは、マウスのCSDSに対する回復力を媒介する視床-一次聴覚皮質回路に重要な関与を示した（Liら、2023）。さらに、齧歯類の研究では、複数の抗うつ剤がBDNFの発現を増加させたり、TrkB受容体に直接結合することで効果を発揮することが示された（P. C. Casarotto et al., 2021; P. Casarotto et al., 2022）。例えば、ケタミンはmPFCと海馬のBDNF発現を上昇させ、この効果はケタミンとその代謝物（2R、6R）-ヒドロキシノルケタミンの行動作用に必要であると示唆された（Fan et al, 2021; Fukumoto et al, 2019; Lepack et al, 2014; Table 2, BDNF section）。TrkB受容体の下流経路は、主にPI3K、ホスホリパーゼC-γ（PLC-γ）およびERKシグナルを含む（Kozisek et al.、2008）。上記の証拠は、うつ病発症に対するBDNF/TrkB機能不全の決定的な寄与、および抗うつ効果に対するBDNF発現とTrkB活性化の必要性を示す（Casarottoら、2022；Castren & Monteggia、2021；図1D、表1-2、BDNF/TrkB機能不全の項）。
研究では、BDNF/TrkBシグナルとOS、および神経炎症との相互作用がそれぞれ見出された（図1D-OS、BD）。BDNFとOSの相互作用については、過剰な活性酸素は、CREB活性の低下とNF-κB結合活性の上昇を通じて、BDNF遺伝子の発現とタンパク質合成を阻害する（A. Wuら、2004； Kapczinskiら、2008； Zou & Crews、2006）。一方、BDNFは抗酸化作用を持ち、TrkB、ERK 1/2、NF-κB/sestrin2を通じて、OSから神経細胞を保護するため、BDNFの欠乏はOSを悪化させる可能性があります（S. D. Chen et al., 2017）。神経炎症との相互作用については、BDNFは、アストロサイトとミクログリアを活性化してTNF-αとIL-1βを放出することによって神経炎症を促進する（Ding et al.、2020）。一方、LPSは、マウスPFCおよび海馬におけるBDNFタンパク質レベルを有意に減少させる一方で、NAcにおける発現を増加させ（Guan & Fang, 2006; Zhang et al., 2014）、おそらくBDNF/TrkBシグナルと相互作用するミクログリアのNF-κBを活性化することによって、BDNFを促進する（Li et al., 2022）。うつ病におけるBDNF/TrkBとNF-κBの相互作用の顕著な役割は、以前に説明されている（Caviedes et al.、2017）。BDNF-グルタミン酸シグナル相互作用（図1CD）に関して、in vitroの研究では、グルタミン酸（100μMおよび100mM）がBDNFの発現および分泌を促進した（H. Wu他、2004；Jean他、2008）。さらに、グルタミン酸の投与量が多い場合（1.0 mM）は、少ない場合（0.1 mM）よりも多くのBDNFの放出を誘導し、用量依存的な促進効果を示唆した（Taylor et al.、2003）。しかし、毒性用量のグルタミン酸がBDNFの発現に及ぼす影響については、in vitroおよびin vivoで不明な点が多く、さらなる解明が必要である。過剰なグルタミン酸は、シナプス外NMDA受容体に結合し、真核伸長因子2（eEF2）キナーゼを活性化し、BDNF発現を阻害するeEF2をリン酸化するかもしれない。グルタミン酸興奮毒性のプロデプレスの役割、NMDA遮断の抗うつ的役割、PFCと海馬のBDNF増強から考えて、NMDA拮抗薬の逆の方向に機能する（Autry et al、 2011; Bjorkholm & Monteggia, 2016; Murrough et al., 2017）。その結果、BDNFはin vitroでグルタミン酸興奮毒性からニューロンとグリア細胞を保護し、その効果はCa2+ホメオスタシス、サイトカイン発現、関連する疎密表現ベース分類（SRC）シグナルに関与した（Gaidin et al.、2020）。この保護効果は、BDNFがNF-κBを利用したp42/p44マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル（ERK1/2）を介して、アストロサイトGLT-1の発現を上昇させることに一部起因する（Rodriguez-Kern et al., 2003）．また、ERK、PI3K、PLC-γの阻害剤により保護効果は阻害され、このプロセスにおけるシグナルの重要な関与を示した（Almeidaら、2005；Kumeら、2000；Meroら、2013）。一方、BDNFは培養神経細胞とアストロサイトのグルタミン酸放出を急速かつ一時的に増加させたが、このプロセスはK252aとPP2（それぞれTrkBとSRCの特異的阻害剤）によって阻害され、この効果にはTrkB/SRC/PLC-γ1経路活性化が必要であることを示した（Pascualら、2001; Zhangら、2013). また、PLC-γ/IP3経路を活性化し、一過性のCa2+増加を誘導することにより、BDNFがグルタミン酸放出を促進することを示す研究もあり（Numakawa et al., 2001）、さらに、抗うつ薬のイミプラミンとフルボキサミンはBDNFによって促進されるPLC-γ/IP3/Ca2+シグナルとシグマ1受容体を介するグルタミン酸放出を増強する（Yagasaki et al., 2006）。さらに、最近の研究では、ミクログリアのBDNFがマウスのPFCにおけるNMDA受容体の発現を促進することがわかり、BDNFがグルタミン酸シグナルを促進することがさらに示された（Woodburn et al.、2023）。以上のことから、BDNFは脳内のグルタミン酸ホメオスタシスを調節し、生理的条件下ではグルタミン酸放出を促進し（ただし限定的）、グルタミン酸興奮毒性から神経細胞やグリア細胞を保護することが示唆されるかもしれない。BDNFの機能不全は、グルタミン酸の放出促進や興奮毒性を減衰させることになる。
BDNFの役割はよく知られているが、うつ病におけるTrkB受容体の直接的な関与については、まださらなる解明が必要である。これまでの限られた研究では、TrkB.T1-ovexpressing transgenic miceにおいて、TrkB阻害が抗うつ薬に対する抵抗性を引き起こし（Saarelainen et al., 2003）、K252a阻害TrkB活性化がCUMS曝露ラットにおけるケタミンの抗うつ効果を阻害した（Liu et al.）さらに、学習性無力感、CSDS、LPS投与によるうつ病ラット・マウスにおいて、PFCおよび海馬へのアゴニスト7,8-Dihydroxyflavone投与によるTrkB活性化はp-TrkBレベルの上昇により抗うつ効果を発揮し、NAcへのTrkB阻害剤ANA-12の投与はp-TrkBレベルの低下により抗うつ効果をそれぞれ発揮する（Shiraiyama et al、 2015; Zhang, Wu et al., 2014; Zhang, Yao et al., 2015）。脳小領域特異的なp-TrkB交代は、領域BDNF異常と一致する。さらに重要なことは、抗うつ薬がTrkB受容体に直接結合して抗うつ効果を発揮するという知見とともに、TrkBの発現と活性化を直接制御することでうつ病の表現型を調節できる可能性を示唆する結果です（P. C. Casarotto et al., 2021; P. Casarotto et al., 2022）。OS、神経炎症、グルタミン酸興奮毒性がTrkBの発現と活性化に直接影響することは、まだ明らかにされていない。本節のエビデンスは、BDNF/TrkB機能不全がうつ病の重要な病因であることを示し、さらに、BDNF/TrkBシグナル生理的恒常性回復がこの疾患の有望な治療手段であることを示唆している。
中枢性5-HT欠乏症
中枢性モノアミン欠乏症、特に5-HT欠乏症は古典的なうつ病仮説であり、それに基づいて三環系抗うつ薬（TCA）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などのほとんどの第一選択臨床抗うつ薬が開発されて広く活用されており、モノアミンのシナプス濃度を上昇させることで効果を発揮する（Mali & Mann, 2018; Moncrieff et al, 2022）．体系的な5-HTの90％以上は腸のクロマフィン細胞によって合成され、生理的条件下ではBBBを通過できないが、その主要な前駆体のトリプトファンは通過できる（Correia & Vale, 2022; Gheorghe et al., 2019）. トリプトファンは、腸のTPH1/AAADおよび脳のTPH2/AAADによって触媒される5-HTに代謝されるか、または代わりに、腸のIDO1/TDOおよび脳のIDOによって触媒されるキヌレニンに代謝され得る（Gheorghe et al, 2019; Krautkramer et al, 2021）。したがって、IDO1/TDO活性の亢進は、KPを促進し、5-HT経路を阻害し、それぞれキヌレニンの増加および5-HT濃度の減少をもたらすだろう。腸炎はIDO1/TDO活性を活性化し、末梢のKPを促進し、中枢の5-HT生成のためにBBBを通過できるトリプトファンを減少させるだろうし、神経炎でIDO活性が高まると中枢のKPを促進し脳内の5-HT生成を直接阻害する（陳ら、2023；Dengら、2021；Wangら、2022）。
中枢の5-HTは、OSと直接的に、あるいは神経炎症、中枢のグルタミン酸とBDNF/TrkBシグナル、MGB軸を介して間接的に相互作用する可能性がある。5-HTとOSの相互作用（図1E-OS）については、5-HTがin vitroで、ROSとiNOSの世代の抑制によって示されるように、抗酸化特性を示すことが研究で明らかにされ（Vašíčekら、2020）、N-アセチル5-HTはin vitroおよびin vivoで、TrkB/CREB/BDANF経路および抗酸化酵素発現を活性化して抗酸化および抗アポトーシス作用を示した（Yooら、2017）。最近の研究では、マウスのDRNにおいて5-HTTとニューロンNOSを解離させることで、速攻性のある抗うつ薬を設計する可能性が示され、うつ病の発症に5-HTとOSの相互作用が決定的に関与していることが示された（Guan & Pang, 2023; Kingwell, 2022; Sun et al, 2022; Ye et al, 2023）。翻って、OSは、対応する上記のセクションで説明したように、IDO/TDO酵素を活性化し、トリプトファン代謝のKPを促進することにより、神経炎症（Catena-Dell'Ossoら、2013）およびMGB障害（Stasiら、2019）の誘発を通じて、中枢5-HT欠損を引き起こし得る。5-HTと神経炎症の相互作用（図1BE）については、TNF-αやIL-1βなどの炎症性サイトカインが、セロトニントランスポーター（SERT/5-HTT）の発現と機能を調節した（Malynn et al.、2013；Zhu et al.、2006）。5-HTとグルタミン酸の相互作用に関して（図1CE）、研究では、5-HT1B受容体がシナプス前グルタミン酸放出を抑制し、または5-HT1A受容体がシナプス後グルタミン酸受容体感受性を低下させることにより、複数の脳小領域におけるグルタミン酸伝達のセロトニン性抑制を5-HT受容体が媒介することを示した（Guo & Rainnie, 2010; Nishijo et al, 2022）。さらに、VGLUT1+/-マウスでは、5-HTニューロン活性と海馬の5-HTターンオーバーが低下することから、小胞体グルタミン酸輸送体1（VGLUT1）に依存した背側ラぺ核（DRN）のグルタミン酸支配が5-HT機能を調節していると考えられる（García-García et al.、2013）。脳内5-HTニューロンの大部分を含むDRNのグルタミン酸作動性については、これまでにも言及されている（Soiza-Reilly & Commons, 2011）。うつ病における5-HTとBDNF/TrkBの相互作用（図1DE）の関与は、以前に取り上げられている（Popova & Naumenko, 2019）。アゴニストによる5-HT受容体の活性化は、in vivoおよびin vitroで、BDNFの発現とTrkBのリン酸化を促進したため、中枢の5-HT不足は、BDNF発現とTrkB活性化の低下につながるだろう（de Foubert et al., 2007; Pascual-Brazo et al., 2012; Samarajeewa et al., 2014）。一方、BDNFは用量依存的に、5-HTT機能に影響を与えることで5-HTの再取り込みを抑制し、高用量ほど重度の再取り込み抑制をin vitroで示した（Mössner et al.、2000）。しかし、海馬内に BDNF を注入すると、マウスの細胞外 5-HT 濃度が低下し、この効果は TrkB アンタゴニスト K252a によって阻害されたことから、TrkB 活性化に依存した BDNF による 5-HTT 機能の促進が示唆された (Benmansour et al., 2008). BDNFはラット海馬の5-HTT密度に大きな影響を与えず（Benmansour et al., 2008）、これはマウスにおけるBDNF依存的な5-HTT機能、しかし発現ではない（Daws et al., 2007）という発見と一致した。さらに、BDNF遺伝子対立遺伝子の欠損は、5-HTTノックアウトマウスのストレス異常を増加させ、モノアミン欠乏症を悪化させ（Ren-Patterson et al., 2005）、マウス海馬の5-HTT機能をダウンレギュレートした（Daws et al., 2007; Deltheil et al., 2008）．この結果は、BDNFが少なくともマウスの海馬において、発現よりもむしろ5-HTTの機能に影響を与えたことを示唆している。5-HTとMGBの相互作用（図1EF）については、微生物叢の乱れは、IDO1/TDOを活性化し、末梢のKPを促進する腸の炎症を引き起こし、中枢の5-HT産生に利用できるトリプトファンを減らす（Chenら、2023；Wangら、2022）、またはTPH1（Reigstadら、2015）および5-HT関連遺伝子の発現（Borrelliら、2016）に影響することを通して、中枢の5-HT不足を誘発すると考えられた。ひいては、5-HTT遺伝子型は、ラットの微生物叢組成を変調させる可能性がある（El Aidy et al.、2017）。さらに、MS曝露ラットの遺伝子発現パターンは、PFCおよび海馬において、5-HTT遺伝子発現が減少したラットのパターンと類似しており、これはストレス応答における5-HTTの顕著な役割を示している（Comasco et al.、2019）。本節のエビデンスは、古典的な中枢性5-HT欠乏とOS、神経炎症、中枢性グルタミン酸およびBDNF/TrkB調節障害、そしてMGB障害との間に密接な関係があることを示しています。このような古典的な病態と新しい病態との関連をさらに追求することは、複雑な基礎メカニズムに対する深い洞察や、うつ病治療のための新しいターゲットや新しいアイデアを提供することで、今後の研究に間違いなく役立つと思われます。
MGB軸の乱れ
MGB軸とは、脳と消化器系との関連と相互影響のことで、腸内細菌叢の組成（存在量と多様性）と代謝が重要な要素である。微生物叢はトリプトファン代謝、迷走神経、免疫調節などを通じて脳機能に影響を与え、脳は免疫調節、神経内分泌調節などを通じて微生物叢に影響を与えます（Kundu et al.、2017）。MGB障害とうつ病の密接な関係は、近年広く出席されている（McGuinness et al., 2022; Winter et al., 2018）（図1F、表1-2、MGB障害セクション）。裏付けとなる証拠として、うつ病患者や動物において微生物叢の組成や代謝が乱れていることが研究で明らかにされているが、微生物叢の種/属（主にファーミキューテスおよびバクテロイデーテス）全体で存在量と多様性の増加と減少が明らかになった（Barandouzi et al, 2020; De Palma et al, 2015; Gao et al, 2022; Qu et al, 2017; Sanada et al, 2020）。臨床研究では、MDD患者において、ビフィズス菌と乳酸菌の存在量が減少し、バクテロイデア、プロテウス、アクチノバクトエリアの存在量が増加した（Barandouzi et al, 2020; Sanada et al, 2020; Table 1, MGB axis disturbance section）。げっ歯類研究では、CSDSおよび社会的混乱に対処したマウスにおいてBacteroidalesおよびClostridialesの存在量が著しく減少し（Bailey et al., 2011; Qu et al., 2017）、慢性変動ストレス曝露ラット（M. Yu et al., 2017）およびCSDS感受性マウス（X. Zhu et al., 2023）におけるLactobacillusの存在量の減少が認められた。一方、社会的混乱とMS治療マウスでは、それぞれClostridium属とLactobacillus属の細菌の存在量が増加した（Bailey et al., 2011; De Palma et al., 2015）（表2、MGB軸乱の項）。この矛盾は、被験者の性別や年齢、ストレスの種類、発達に伴う動的な微生物叢の変化、毎日の食事の一定の影響などの変数の影響を受けて、多様な微生物叢の種/属と個人の遺伝的多様性に起因すると考えられる。一方、抗生物質治療またはCUMS曝露被験者から対照レシピエントへの糞便微生物叢移植（FMT）によって誘発された微生物叢の乱れは、ラットおよびマウスにおいてそれぞれ抑うつ-生活行動をもたらした（Hobanら、2016； Kellyら、2016； Liら、2019）。さらに、マウスにおいて、抗うつ剤治療（ケタミン、フルオキセチン、漢方処方カイシンサンなど）（Cao et al., 2020; Lukic et al., 2019; Qu et al、 2017）、プロバイオティクス投与（ビフィドバクテリウム、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトコッカス・ラクティス）（Bravo et al., 2011; Gao et al., 2022; Yang et al., 2017）、脱塩素化ひまわり種子およびトリプトファン補給（Lu et al., 2022; Wang et al., 2022）、NLRP3 KOマウスからCUMS処置マウスへのFMT（Y. Zhang et al, 2019）。上記のエビデンスは、うつ病発症における微生物叢の乱れの重要な役割を示しており、微生物叢のホメオスタシス回復が魅力的な抗うつ薬アプローチであることを示唆しています。
研究では、微生物叢とOS/ミトコンドリアの間に密接な相互作用があり、それがうつ病において顕著な役割を果たす可能性があることが分かっています（Shandilya et al.、2022）（図1AF、F-OS）。微生物叢は、腸管に豊富に存在するミトコンドリア、短鎖脂肪酸（SCFA）、抗酸化物質、NOXの機能・活性に影響を与えることでROSレベルを調節する（Aviello & Knaus, 2018; Ballard & Towarnicki, 2020; Jones & Neish, 2017）。例えば、Lactobacillus plantarum由来の乳酸は腸管NOXを活性化してROS生成を促進し（Iatsenko et al., 2018）、インドールやSCFAを含む分子はそれぞれミトコンドリア機能の回復や抗酸化活性の活性化を通じて、細菌の代謝を改善しROS生成を抑制した（Barard & Towarnicki, 2020）．さらに、研究では、腸内細菌叢がOSの重要なメディエーターであることが示され、その乱れは、マウスの中枢ミクログリアにおける代謝物N6-カルボキシメチルリジンを介して、部分的にミトコンドリアを損ない、ATP生成を減少させ、ROS生成を増加させました (Brunt et al., 2019; Mossad et al., 2022). また、プロバイオティクスであるBifidobacterium infantisはラットの血漿トリプトファンを増加させ、トリプトファンの補給はCUMS曝露マウスの中枢ミトコンドリア代謝を改善し、うつ様行動を減弱させ、この結果は、ミトコンドリア機能とうつ症状に影響を与える微生物叢におけるトリプトファンの決定的関与を示しています (Desbonnet et al., 2008; Wang et al., 2022). 翻って、ミトコンドリアの遺伝子型と変異は、ROS制御を通じて微生物叢の構成に有意な影響を与えた（Yardeni et al.、2019）。
研究により、微生物叢と末梢/腸および中枢/神経細胞の炎症との間の相互影響がそれぞれ明らかになった。微生物叢と腸の炎症の相互作用には、微生物叢の形をしたT細胞サブセットと生成されたSCFA、免疫関連樹状細胞と免疫グロブリンAなど、複数の分子メカニズムが関わっています（Belkaid & Hand, 2014; Hooper et al., 2012; Ratajczak et al., 2019）。微生物相-神経炎症相互作用（図1BF）については、微生物相の乱れは全身的な炎症を引き起こし、SCFAを減少させ、末梢のIL-6とIFN-γを増加させ、マイクログリアを活性化しIDO/TDO/KMOの酵素を促進してQUINを生成しBBBを損傷し脳内のIL-6、IL-1β、NLRP3が上昇し最終的に神経炎症が起こる（Carlessi et al., 2021）。一方、プロバイオティクスには抗炎症作用や抗うつ作用があります。プロバイオティクスであるイヌリンは、主に単球の浸潤やミクログリアの活性化など、マウスにおける加齢に伴う神経炎症を逆転させました（Boehme et al.、2020）。Bifidobacterium infantisはトリプトファン濃度を有意に増加させ、強制水泳ストレスによるラット血漿中のIL-6、IFN-γ、TNF-αレベルの増強を抑制した（Desbonnet et al、 2008）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスおよびパラバクテロイデスは、CRSがIDO活性を高め、マウス海馬のIL-1β、TNF-αおよびNF-κBのレベルを増加させることを低減し（Deng et al., 2021; Y. Guo et al., 2019）、これらはすべてネズミの抑うつ様行動を反転させる。さらに、ケタミンの抗うつおよび抗炎症作用は、乳酸菌、アクチノバクテリアなどのさまざまな腸内細菌叢との相互作用を介することが研究で示唆されました（Getachew et al., 2018; N. Huang et al., 2019）。翻って、神経炎症は、主にNLRP3、炎症性サイトカイン、ROSを介して、微生物叢の恒常性を乱す可能性があり、その基礎となるメカニズムはさらに解明される必要がある（Carlessi et al., 2021; Inserra et al., 2018）。さらに、最近の研究で、うつ病における微生物叢-腸-免疫-グリア軸とグリア-ニューロンコミュニケーションの重要な役割が明らかになり、腸内微生物叢、免疫シグナル、中枢グリア-ニューロンコミュニケーションをネットワークに統合し、うつ病発症と改善に関与する可能性があります（Rudzki & Maes, 2020、2021）。
MGBの乱れは、脳内の神経伝達物質の恒常性に影響を与え、特にBDNF/TrkBの機能不全と5-HTの欠乏を誘発する（図1DF、EF）。MGB-BDNF相互作用（図1DF）については、慢性ストレス（CUMSおよびCRS）が誘発する微生物叢の乱れとマウスのうつ様行動が、海馬のBDNF発現を低下させることで改善されることが研究で明らかにされましたが、トリプトファン補充やプロバイオティクス処理（例．Parabacteroides and Bifidobacterium adolescentis）（Bercikら、2011；Dingら、2021；Wangら、2022；Y. Guoら、2019）。MGBの乱れがTrkBの発現と活性化に及ぼす直接的な影響は、依然として不明である。翻って、BDNFは、タイトジャンクションタンパク質の発現を調節し、腸上皮細胞のアポトーシスを抑制することを通じて、腸バリアの完全性を調節し、その機能不全は完全性を損ない、さらにマイクロバイオータの恒常性を乱すであろう（Y. B. Yu et al., 2017; Zhao et al., 2018）．MGB-BDNF/TrkB相互作用は、我々が予想した以上にうつ病において重要な役割を果たすかもしれないが、その重要な関与をさらに検証し、詳細な基礎メカニズムを明らかにするには、より広範囲かつ詳細な調査が必要である。中枢性5-HTの欠乏に関しては、上記の項で述べたように、うつ病におけるその極めて重要な役割がかなりの証拠によって証明されている（Moncrieffら、2022；Vahid-Ansari & Albert、2021）。研究では、5-HT、腸内細菌叢、およびMGB軸の間の相互作用が見出されている（Stasi et al.、2019）（図1EF）。微生物叢の代謝産物であるSCFAはin vitroでTPH1 mRNAを増加させ（Reigstad et al., 2015）、Bifidobacterium infantisはラットのPFCにおける5-HIAA（5-HTの主要代謝産物）の濃度を低下させました（Desbonnet et al、 2008）、Lactobacillus rhamnosusはゼブラフィッシュの脳における5-HT関連遺伝子（TPH1a、TPH2、slc6a4aなど）の発現を増加させました（Borrelli et al.、2016）。うつ病への相互作用の関与については、微生物叢の乱れが腸および中枢の炎症を誘発し、IDO/TDO酵素を活性化し、末梢および中枢のKPを促進し、それぞれBBBを通過できる末梢トリプトファンが減少し、中枢5-HT生成を直接阻害することが研究で明らかになっています。これらの交代は、トリプトファンの補充とIDO/TDO阻害によって、ネズミのうつ病様行動とともに逆転した。裏付けとなる証拠として、CUMSは腸管バリアの完全性を損傷し、末梢のIDO活性およびKPを促進し、血清中の5-HTを減少させ、マウスにうつ病様行動を誘発したが、これらはそれぞれトリプトファンの補充およびレンチウイルスによるIDOノックダウンにより回復した（Chenら、2023；Wangら、2022）。さらに、CUMSおよびCRSは、マウスにおいて神経炎症を促進し、海馬の5-HTを減少させ、うつ様行動を誘発したが、IDO阻害剤1-メチル-トリプトファンおよびトリプトファンの補充により回復した（Deng et al., 2021; Wang et al., 2022）。この結果は、微生物叢と末梢/中枢性炎症の相互作用におけるトリプトファン代謝の重要な役割を示しています。翻って、5-HTT遺伝子型は、ラットの微生物叢組成を調節した（El Aidyら、2017）。本節のエビデンスは、うつ病におけるMGB障害の重要な役割を示しており、それぞれOSおよびミトコンドリア障害、神経炎症、中枢BDNF/TrkB調節障害および5-HT欠乏との相互作用が関与しています。また、MGBホメオスタシス回復が有望な抗うつ薬の道であることも示唆されている。
HPA軸の調節障害
HPA軸の調節不全は、広範囲に注目されているもう一つの古典的なうつ病仮説であり、臨床と動物の両方の研究で、うつ病に関連するHPAの過活動または低活動、およびその結果としての高コルチゾリスムと低コルチゾリスムがそれぞれ見つかっています（Menke、2019；Chang、2017）。軸活動を簡単に説明すると、視床下部がコルチコトロピン放出因子（CRF）を分泌して下垂体の副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）放出を促進し、副腎皮質のグルココルチコイドの放出を活性化する。グルココルチコイド受容体（GR）は、脳内、特にうつ病に関連する部分領域（PFC、海馬、視床下部など）に広く分布し、その活性化は、CRH/ACTH放出のフィードバック抑制とHPA軸恒常性の回復に関与しています。GRの機能不全、特に発現低下と脱感作は、フィードバックループを破壊し、うつ病に一般的かつ決定的に関与する高コルチゾリズムをもたらすだろう（Menke、2019）。
HPA軸は、OSと直接、または神経炎症、中枢のグルタミン酸とBDNF/TrkBシグナル、およびMGB軸を介して間接的に相互作用する。HPA-OS相互作用（図1G-OS）については、NOがHPA軸のコリン作動性刺激、および社会的混雑ストレス曝露ラットにおけるIL-1β誘発HPA応答を媒介することが研究で見出された（Bugajskiら、2006； Gadek-Michalska & Bugajski、2005）。その結果、コルチゾールは膜GRを介してROS生成を誘導し（Espinoza et al.、2017）、これはおそらく、カルシウム緩衝能の強化をもたらす活性化GRのミトコンドリアへの転位に起因する（Du et al., 2009; Psarra & Sekeris, 2009）。さらに、ミトコンドリアGRの活性化は、ミトコンドリアのエネルギー代謝と酸化的リン酸化遺伝子発現を直接制御する可能性がある（Kokkinopoulou & Moutsatsou, 2021）。HPA-神経炎症相互作用（図1BG）に関して、研究は、活性化されたGRが核にトランスロケーションし、炎症性サイトカイン遺伝子発現を直接阻害し得ることを発見した（Adcockら、2005；Cain＆Cidlowski、2017）。標準状態で飼育したマウスのGR枯渇海馬ミクログリアでは炎症性遺伝子発現が増加したが、CUMS曝露マウスでは減少したことから、通常状態とストレス状態でのGRの調節作用の違いが示唆された（Picard et al.、2021）。また、別の研究では、CUMS曝露ラットにおいて、海馬の炎症反応の制御におけるGRとNF-κBの相互作用の重要な役割を明らかにした（Li et al.、2021年）。また、GRアゴニストである化合物Kは、活性酸素の発生を抑制することにより、IL-6やTNF-αの発現を制御した（Cuong et al.、2009）ように、OSを介してGRが間接的に効果を発揮することも考えられる。また、サイトカインがGR機能に影響を与えることは、うつ病のグルココルチコイド抵抗性と密接な関係があり（Pace et al., 2007）、炎症性サイトカインが視床下部を標的としてグルココルチコイド分泌を促進し、その結果、サイトカイン表現を抑制するGRが活性化して、神経炎症と軸活性がループする（Cain & Cidlowski, 2017）. HPA-グルタミン酸相互作用（図1CG）については、in vitroの研究で、活性化したGRがTrkBと相互作用してPLC-γシグナルを介してBDNFが促進するグルタミン酸放出を促進し（沼川ら、2009）、グルココルチコイドはBDNF依存性のグルタミン酸受容体のアップレギュレーションを抑制する（川島ら、2010）。さらに、コルチコステロンを用いた慢性的なHPA軸破壊は、マウスのグルタミン酸シグナル関連遺伝子発現を変化させ、コルチコステロンは、mPFCのイオン性グルタミン酸受容体サブユニットGluR1およびGluR2のmRNA発現を増加させる、海馬ではNMDA受容体サブユニット（NR1、NR2B）およびmGluR5のmRNA発現を減少させ、扁桃体ではAMPA受容体サブユニットGluR1のmRNA発現を減少させた（Kinlein et al. , 2022). 翻って、グルタミン酸シグナルは、おそらくイオノトロピック受容体を介して急性HPA反応をポストシナプス的に駆動し、グループI mGluRを介してCRHニューロンをプレシナプス的に阻害することによって、HPA反応に影響を与える複雑な役割を果たす（Evenson & Herman, 2015b）。例えば、I群mGluRアゴニストを室傍核に注射すると、ラットの拘束ストレスに対するHPA反応は鈍化し、アンタゴニストは増強した（Evanson & Herman, 2015a）。HPA-BDNF相互作用（図1DG）については、GR活性化がin vitroでBDNF発現をダウンレギュレートすることが研究で示され（Chenら、2019；H. Chenら、2017）、一方BDNF多型はGRリン酸化を破壊し、それを通じて中央BDNFシグナルがグルココルチコイドトランスクリプトームを書き換えた（Arango-Lievanoら、2019；Lambertら、2013）。うつ病におけるHPA-MGB相互作用の重要な関与は、以前に示されている（Freimer et al.、2022）（図1FG）。例えば、ストレスによりHPA軸が活性化され、その結果発生したホルモン（グルココルチコイドやカテコールアミンなど）が腸管バリアの透過性を高め（Zheng et al.、2013）、マイクロバイオータの組成を乱す（Moussaoui et al.、2017）。一方、プロバイオティクスL.farciminisによる微生物叢の恒常性回復は、ラットのLPS誘発腸管リーキー、HPA反応、神経炎症を減衰させました（Ait-Belgnaoui et al.、2012）。さらに、Lactobacillus rhamnosusは、中枢のGABA作動性活性を回復させ、HPA過活動を減衰させ、抗うつ効果を発揮する（Tette et al.、2022）。本節のエビデンスは、古典的なHPA軸の調節障害と、OS、神経炎症、中枢のグルタミン酸やBDNF/TrkBの調節障害、MGB障害などの新型うつ病の病態との間に密接な関連があることを示しています。古典的な病態と新しい病態を統合することで、うつ病の複雑な病態の全体像を把握することができ、より深い洞察を得ることができるはずである。
おわりに
うつ病は、世界中の人々の精神的・肉体的健康にますます深刻な影響を及ぼしている。複雑な病態を明らかにするために、急性および慢性ストレス曝露、嗅球切除、薬物投与（LPSやコルチコステロンなど）、遺伝子操作などを通じて、いくつかの動物モデル（特にげっ歯類）が確立されてきた（Czéh et al.）長年の臨床および動物実験を通じて、古典的な中枢性5-HT欠乏症（Moncrieff et al., 2022）やHPA軸調節障害（Menke, 2019）、相対的に新しい神経炎症（Troubat et al., 2021）、グルタミン酸興奮毒性（Murrough et al., 2017）, BDNF機能障害（Castren & Monteggia, 2021）, MGB軸障害（Winter et al, 2018）といった多様な疾患仮説が提案されています。既存の第一選択抗うつ薬に関して、MDD患者の3分の1以上が適切な反応を示さず、治療抵抗性うつ病（TRD）と呼ばれています。古典的な抗うつ薬は通常、TCA、MAOI、SSRIなどのモノアミン系を標的とし、脳内のシナプス濃度を上昇させるもので、一般的に少なくとも2週間の継続治療を必要とし、さらに、さまざまな副作用がある（Ciprianiら、2018； Malhi & Mann、2018）。しかし、最近の研究では、マウスのDRNにおけるニューロンNOSから5-HTTを解離させることにより、速効性のモノアミンベースの抗うつ薬を設計する可能性が示された（Guan & Pang, 2023; Kingwell, 2022; Sun et al, 2022; Ye et al, 2023）。別の研究では、プロポフォールは、ドーパミントランスポーターを阻害し（5-HTTは阻害しない）、NAcにおける長時間のドーパミン蓄積を誘発することにより、マウスの中核的なうつ症状の快感を急速に緩和した（X. N. Zhu et al., 2023）。モノアミン以外のシグナルを標的とする抗うつ薬もいくつか存在するが、その中でもケタミンは、主に中枢のグルタミン酸系を調節することにより、麻酔下用量で迅速かつ強固にうつ病（TRDを含む）を緩和することができるが、その効率は、中毒性および精神刺激性の副作用によって影を落としている（Berton & Nestler, 2006; Riggs & Gould, 2021）。そのため、より安全で効率的な治療法を模索するためには、うつ病の新たな病態を探ることが必要です。近年、うつ病にOSが重要な役割を果たしていることが明らかにされつつありますが、その詳細なメカニズムはまだ解明されていません。抗酸化食や抗酸化運動など、薬物による副作用を避けることができる抗酸化治療の自然な利点を考慮すると、うつ病の予防と治療において抗酸化の道を追求することは魅力的である。そこで、OSがうつ病を引き起こすメカニズムを解明することが、その第一歩となる。そこで、OSの影響を媒介する下流経路を、ミトコンドリア障害とそれに伴うATP不足、神経炎症、グルタミン酸興奮毒性、脳内BDNF/TrkB機能障害と5-HT不足、MGB障害とHPA調節異常という観点からまとめ、詳しく説明する。また、これらの複雑な相互作用や、相互作用を媒介する分子メカニズムについても解説しています。OSがどのようにうつ病を発症させるのか、その全体像を明らかにし、うつ病の予防と治療という最終目標に向けて、新たなアイデアと新規ターゲットを提供するためには、これまでの研究成果にもかかわらず、より深い調査が必要である。
利益相反の宣言
著者らは、本論文の研究、執筆、出版に関して、潜在的な利益相反がないことを宣言した。
資金提供
著者らは、本論文の研究、執筆、および/または出版に関して、以下の資金援助を受けたことを明らかにした：本研究は、広西省自然科学基金（2020GXNSFAA297134）、広西科学技術基地・人材特別プロジェクト（GuiKe-AD20238023）、中国国家自然科学基金（32260200、32160197）、広西脳・認知神経科学重点実験室（GKLBCN-20190101）により支援されました。
ORCID iD
ボー・チャン https://orcid.org/0000-0003-4518-6745
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