ホロビオント

ホロビオント
ホロビオンの視点は、これらの異なるレベルや複数の種間で起こる重要なニッチ構築プロセスを、単一の説明単位で捉えるために極めて重要である。

から。表現型スイッチング、2020年

関連用語
ネステッド遺伝子細菌表現型ミクロフローラ寄生虫微生物マイクロバイオーム共生植物内生生物
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マイクロバイオミクス
ケイトリン・S・L・パレロ、「トランスレーショナル・システム・メディシンと口腔疾患」、2020年

まとめ
ヒトはホロビオンであり、上皮表面にコロニーを形成する微生物細胞の数は、ヒトの細胞数以上でないにしても、少なくともそれと同等である。 -50 これらの細菌は、真菌やウイルスなどの他の微生物と同様に口腔マイクロバイオームを構成し、上皮細胞や免疫系など、ヒトの口腔内の他の細胞構成要素と相互作用しています。これらの相互作用は、口腔内の疾患だけでなく、全身的な疾患においても重要であることが実証されています。DNAを用いた解析により、これまで未知で培養不可能であった細菌の解明が進み、ヒトマイクロバイオームがヒトの健康や疾病に寄与する方法は、今後ますます広がっていくことでしょう。

エピジェネティックな社会性相互作用の形成
サッサン・アスガリ、『アドバンス・イン・ジェネティクス』、2014年

8 結論
宿主とそのすべての共生生物集団からなるホロビオントでは、ホロビオントの成功は相互作用に関与する当事者の成功に依存する。宿主と共生生物の相互作用を調べると、宿主や共生生物の遺伝子発現パターンが相手によって相互に調節されるという一般的な現象が観察される。統一的なテーマは、宿主の免疫系の発達と制御に微生物が寄与し、排除や過剰免疫反応のリスクを最小化することで、相互扶助的／共益的な微生物の確立を助けるというものである。このことは、多くの場合、病原性微生物から宿主をよりよく守ることにつながる可能性がある。一方、病原性に関連するエフェクターやレギュレーターの一部は、共生する過程で除去されたり、エピジェネティックに制御されたりすることが一般的である。実際、エピジェネティックな可塑性（非可逆的で不安定な変化）やエピジェネティックな遺伝がこれらのプロセスに関与していると考えられています。

しかし、宿主と共生生物の相互作用の根底にあるエピジェネティックな効果については、ほとんど知られていません。昆虫（Fan & Wernegreen, 2013）やサンゴ（Fitt, Brown, Warner, & Dunne, 2001）で示されたように、環境ストレスにさらされた共生体は宿主の機能可塑性に制約を与え、その結果、新しい環境条件（例えば、熱ストレスや地球温暖化）への適応に影響を与える可能性があります（Wernegreen, 2012）。エピジェネティックな影響を含む分子レベルでの相互作用の理解が深まれば、宿主の生存と幸福が依存する相互作用性微生物への有害な環境影響を回避できる可能性がある。また、腸内細菌叢のアンバランスがエピジェネティックな変化と関連し、ヒトの疾患につながることもわかってきた。しかし、最近の研究では、微生物群や栄養補助食品の操作によって影響を受けることができる、微生物とヒト・動物の相互作用の根底にあるエピジェネティックな効果についての認識が高まり、これらの疾患のより良い管理への大きな期待が寄せられています。このことは、調査が不十分なこの分野でより集中的な研究が必要であることを強調しています。

興味深い研究分野は、可塑的あるいは遺伝的なエピジェネティック効果をもたらすsmall noncoding RNAを介した宿主と共生体との間のクロスキングコミュニケーションを調査することである。相互作用に関する情報はほとんどありませんが、病原性相互作用の研究から、コミュニケーションへの関与が示唆されているようです。最近の研究では、鎌状赤血球（マラリア耐性）からマラリア原虫に濃縮されたmiRNAが転移して、リボソームの負荷に障害をもたらし、その結果、翻訳が阻害されることが明らかになりました（LaMonte et al.） また、病原性真菌であるボトリティス・シネレアは、シロイヌナズナのAGO1に結合して宿主植物のRNAi経路を乗っ取り、宿主の免疫に関わる遺伝子を選択的にサイレンシングするという、領域を超えたRNAiを利用することも明らかにしました（Weiberg et al.、2013年）。相互作用のある生物は、小分子制御RNAを介して互いにコミュニケーションをとり、関係者の遺伝子発現パターンを改変して共生関係の確立を促している可能性が高い。この領域は、現在のところ何もわかっていないため、今後の研究課題として注目されている。

遺伝情報が生物におけるすべての表現型を十分に説明できないことを考慮すると、エピジェネティックな効果はこれらのギャップのいくつかを説明し続ける。特に、宿主の遺伝子発現の変動を生み出す共生生物や微生物叢の役割には、特別な関心が持たれている。本章をきっかけに、宿主-共生生物相互作用に取り組む研究者が、共生生物相互作用の基盤となるエピジェネティックなメカニズムをさらに探求することに関心を持つことが期待される。

ニッチ構築と草食への移行。表現型スイッチングと新しい栄養モードの構成
Lynn Chiu, Scott F. Gilbert, 『Phenotypic Switching』, 2020年

ホロビオットの個体性への示唆
ホロビオントとはどのような個体なのだろうか？彼らは淘汰の単位なのだろうか？現在の議論では、その答えは、マクロとミクロのアクター間の関係や、進化上の個体性に関する伝統的な基準を満たすかどうかにかかっている。一方、多くの人が、特に義務的共生による機能的統合を根拠に、ホロビオントは解剖学的、代謝的、発生的、免疫学的、進化的単位の基準を満たすと主張している（Gilbert et al.2012; Lloyd and Wade, 2019; McFall-Ngai et al.2013; Rosenberg and Zilber-Rosenberg, 2016; Roughgarden et al.2017; Zilber-Rosenberg and Rosenberg, 2008）。しかし懐疑派は、関係する生物は相反する進化的利益を持ち、その生態的関係はマクロスケールの生態系と類似しているため、ホロビオントの進化的個性を立証するにはこうした証拠では不十分だと主張している（Bourrat and Griffiths, 2018; Christian et al., 2015; Costello et al., 2012; Douglas and Werren, 2016; Moran and Sloan, 2015; Skillings, 2016）。

これらの議論では、生物学的個性に対する構築された環境と発達の可塑性の重要性が軽視されている。本稿で紹介した例は、進化単位についての異なる考え方の裏付けとなるものである。ホロビオントが進化の単位、すなわち個体であるのは、植物の食餌ニッチなどの進化の機会が、ホロビオント全体によって、ホロビオントの全構成員にとって利用可能になっているためである。牛という動物とその腸内細菌は、発生的な時間スケールで摂動的（腸内ルーメンの変化）、媒介的（植物環境の意義の変化）なニッチ構築を通じて草食生態系ニッチを構築・固化しているのである。このような発生過程は、植物食性生物に特有の選択圧の下にアンサンブル全体を置く進化的機会を開いたと考えられる。

私たちの提案は、「どのような個体がホロビオントなのか」から「どのようなプロセスがホロビオントを作っているのか」へと注意を喚起するものである。私たちは、ニッチ構築のプロセスを検討した。共生とは、選択的な環境を偏らせるニッチ構築過程と、発生的な変異を偏らせる発生的足場を生み出す上で重要である。生態進化学的アプローチでは、これらのプロセスがどのように発生や進化の軌道を決定するのかが問われます。スルタンとウォルシュに倣って、我々はこれらのハイブリッドシステムがどのように経験的ニッチを創り出し、変化させるかに焦点を当てることを提案する。Griesemerにならって、宿主と微生物群のハイブリッドシステムが、繁殖のための発生的能力を獲得し、実現し、継承するようになるにつれて、時間を通じて動的に変化する様子を観察することを提案する。

生物とその環境（他の生物を含む）は混在している。生物の変化、すなわち生物の主体性と可塑性は、その経験する環境の変化を伴い、生物の発生、生態的組織化、進化を変化させる。このような変化には、宿主微生物が関与している。発育の可塑性は、宿主と微生物叢が、適切でアクセスしやすく、住みやすい植物由来のニッチを共同で構築するための重要な要素である。動物は本来可塑的であり、共生微生物はホロビオット生物が特定の方向に発達することを可能にする発生的可塑性のメディエーターである。共生によって誘発される可塑性は適応的であり、共生生物は特定の軌道の発達を促進する（Dunbar et al., 2007; Kikuchi et al., 2012; Oliver et al., 2009; Tsuchida et al., 2010）。

反芻動物の繊維食生態系の最初のメンバーは、脊椎動物の胃の中に生息していたデトリトビラであったと仮定します。しかし、この群集は非常に大きな進化を遂げてきた。ヒドラや霊長類のような、微生物と反芻動物の「系統的共生」関係が存在するかどうかは不明だが、牛のルーメンには「コアマイクロバイオーム」が存在するようである。分離されたヨーロッパ4カ国の1016頭の牛のルーメン微生物叢の配列を決定した。Wallaceら（2019）は、約454種の原核生物、12種の原生生物、46種の真菌からなるコアルーメンマイクロバイオームを発見した。39種の細菌のサブセットは、互いに、そして宿主ゲノムと生理学的にリンクしていることがわかった。コアマイクロバイオーム内の違いは、メタン生成や乳質などの特定の表現形質とよく相関し、ホロビオントの表現型に対するマイクロバイオームの重要性が示された（Wallaceら、2019年；Limaら、2019年）。また、食餌や住環境もルーメンの微生物集団の多様性に寄与しており、牛間の属は種よりも多いことが知られている（Hageyら、2019; Jami and Mizrahi、2012）。このように、ルーメンはヒトの腸内細菌の状態と似ているようであり（Bäckhed et al., 2012）、種の連続性は機能の連続性よりも重要であることが示唆された。

最近、一部の研究者（Doolittle and Booth, 2016; Suárez, 2018; Taxis et al., 2015も参照）は、ホロビオントの遺伝子（ホロゲノム）が、異なる世代のホロビオントにわたってインスタンス化する遺伝子相互作用のネットワーク、機能複製器を構成すると提唱している。この見解では、重要なのは細菌の機能であり、種ではない。つまり、Doolittle and Booth（2016）が言うところの "the song and not the singer "である。この代謝的、生理学的な生物観は、遺伝の分野が遺伝学に限定される前に流行した遺伝の基本的な考え方の一部を反映している。実際、ウィルソン（1896年、431ページ）は、その先駆的な一節の中で、「したがって、その生理学的側面において、遺伝とは、代謝の同様の形態が連続する世代で再現されることである...」と記している。この点ではホロビオントも同様である。Suárez and Triviño（2019）は、ホロビオントが環境から微生物叢を獲得したとしても、選択の単位になることを指摘している。継承に重要なのは、世代を超えた形質再現性である。この場合、形質は草食性であり、植物繊維を消化する細菌のコンソーシアムの移転がなされなければ、宿主は死んでしまう。

ホロビオントの連続性において、共生種の連続性は重要ではないかもしれない、なぜなら（1）同じ機能セットを異なる種の細菌が貢献できる、（2）共生種の間ではおそらく水平遺伝子移動が一般的である（J. Suarez, personal communication）4 実際、ヒト腸に定着した大腸菌の変異源として、バクテリオファージを介した水平遺伝子移動は突然変異に勝っている（Frazão et al, 2019）、ホロビオントに新たな栄養源を与える特定の遺伝子の種内伝達が確認されている（Hehemann et al.、2010）。確かに、垂直伝播は進化や自然淘汰の単位となるためのシンクアノンではない。牛は共生社会を水平に受け取り、これらの微生物は牛の栄養と存在に不可欠である。系統的な共生の互換性には、おそらくスペクトルがある。ヒドラ（Fraune and Bosch, 2007）のように、異なる種が他の種と大きく異なる共生物を持つ生物もいれば、他の動物では、いくつもの異なる種が中核的な代謝機能を果たしている場合もある。また、多数の歌い手によって歌がうまく演奏される場合もあれば、歌い手が歌の質を決定的に左右する場合もある。例えば、「サティスファクション」はどんなロック歌手でも歌えるが、ミック・ジャガーのように歌いこなす人はいない。このように、生物をホロビオント機能としてとらえることで、さまざまな研究の可能性が広がります。

サンゴとサンゴ礁☆彡
N. ノールトン、J.ジャクソン、『生命科学におけるレファレンスモジュール』、2017年

サンゴに生息する微生物
サンゴは、単純に動物として理解することはできない。そのため、サンゴのホロビオント（coral holobiont）と呼ばれる、動物と微生物が共存する生物種を指す言葉も増えてきました（Rosenberg et al.、2007；Bourne et al.、2009）。前述のように（「種の多様性」参照）、1 つのサンゴには、内生藻類、バクテリア、古細菌、真菌、ウイルスなど、多様な生物 が生息しています（Wegley et al.） 病原体もあれば、有益な微生物もありますが、これらの微生物の役割はほとんど不明です。

サンゴに共生する微生物で最もよく知られているのは褐虫藻で、サンゴの栄養（Falkowski et al.、1984）や石灰化（Goreau、1959）に重要であることが古くから認識されているからです。また、褐虫藻の多様性や関係性の解明は、分子生物学的手法によって大きく前進した。かつては単一種の渦鞭毛藻と考えられていた Symbiodinium microadriaticum は、現在では遠縁のグループ（タイプ A-F）の複雑な集合体として認識されており、それぞれのグループにはかなりの遺伝的多様性がある (Rowan and Powers, 1991; Baker, 2003)。褐虫藻の異なる種は、そのほとんどが番号と関連する遺伝子プロファイルによってのみ同定され、宿主、光、温度、およびその他の環境特性に関して異なる嗜好性を持っています。また、褐虫藻は生活史（サンゴ組織への定着速度など）やストレスに対する感受性も異なり、宿主に与える恩恵も異なる（LaJeunesse et al.、2009；Jones and Berkelmans、2010）。

天然物の構造の多様性-II 二次代謝産物：供給源、構造、ケミカルバイオロジー
ジェフリー・マレロ、... Abimael D. Rodríguez, Comprehensive Natural Products II, 2010 にて。

2.11.3.2 シュードプテロゴリア・ビピナータ（Pseudopterogorgia bipinnata
P. bipinnata の渦鞭毛藻共生体（褐虫藻）の化学分析により、無傷のホロビオントよりも高濃度のカロリドと関連ジテルペンが発見された269。P. bipinnataのコロニーを分析した結果、この種の化学的変異が著しく、4つの異なるケモタイプ（ケモタイプA-D）が同定された。P. bipinnataの渦鞭毛藻共生体が本当にジテルペンを生合成しているという仮説を検証するために、ユビキタスジテルペン生産物質であるゲラニルゲラニル二リン酸（GGPP）を放射標識して実験を行った。回収されたカロライドA（136）は放射能的に純粋であったことから、フロリダに拠点を置く研究者たちは、カロライドファミリーのジテルペンは局在しているだけでなく、P. bipinnata chemotype Aの藻類共生体内で生産されていると結論付けた。これらの研究は、すべての化学型は共生体Symbiodinium sp. clade Bによって優勢に生息していると決定した262、263、270。

環境と関連するバイオテクノロジー
Vanessa Nessner Kavamura, ... エリサ・エスポジト、『包括的バイオテクノロジー（第3版）』、2019年版

6.18.8 ホロビオント植物-マイクロオーガニズム
植物の様々な部位における微生物の豊富さと豊かさについては既に証明されているが、この微小環境で起こるネットワーク相互作用は複雑で動的である。RosenbergとZilber-Rosenberg129は、ホロビオントは多細胞の宿主とそれに付随するマイクロバイオームからなる機能的実体であり、宿主と微生物の間で進化的選択が起こるが、微生物間でも起こる可能性が高いと述べている50。最近、Mendes、Garbeva、Raaijmakers98は、遺伝子型や宿主の発生、根の形態、境界細胞や粘液細胞、根からの滲出物など、根粒を形成する複数の要因について論じている。根からの滲出は動的なプロセスで、おそらくトランスポーターに依存しており、低分子有機酸は天然の植物抽出システムにおいておそらく最も重要な滲出物である。それらは金属の獲得に影響を与え、金属イオンと錯体を形成するか、根の周囲の pH を下げて土壌の特性を変化させる。109 しかし、これは文献上まだ議論のある話題である。Agler ら1 が発表した結果によると、環境要因と宿主の遺伝子型の両方が相互作用して、特定の微生物群による植物のコロニー形成に影響を与えるが、メタオーガニズムがどのように形成され、構造化されるかについてはまだ十分な説明がない。しかし、最近、種間および種内の微生物相互作用のネットワークが発見されて、群集構造に大きく寄与していることが分かっている。微生物ハブと呼ばれる少数の分類群が存在し、これらは強く相互作用し、群集に深刻な影響を与えている1。機能的な微生物群集は、環境汚染除去プロセスにおいて、植物と組み合わせてホロビオットの適合性を高めることができるモジュールとみなすことができる（図1）。ホロビオントのフィットネスに対するマイクロバイオームの寄与を定量化するために、KopacとKlassen73は数式を導入し、73,115は、この宿主に関連する微生物群設計という概念を用いて、ファイトレメディの効率を定量化できるようにしました。

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図1. ホロビオント複合体を形成する植物と微生物の結合の役割。

50 真菌はバクテリアに比べあまり言及されないが、メタゲノム研究により、主に2つの主要な系統に属する、地上および地下の植物組織に定着する多様な真菌が発見されている。主に、子嚢菌門と担子菌門の2つの門に属している。根においては、正菌根菌（糸状菌門）とECMの研究が進んでいるが、最近の群集プロファイルのデータから、他の内生菌も真菌類根微生物叢のかなりの割合を占めていることが示されている50,97。

原生生物は、真菌よりも軽視されているが、Stramenopiles-Alveolata-Rhizaria（SAR）スーパーグループに属する植物との相互作用もある130。しかし、有益な相互作用も知られている。近縁の菌類（Pythium spp.）は、植物の成長や特定の株（Pythium oligandrum）に強い影響を与える可能性がある50。

植物に関連するマイクロバイオーム（図2）を考えると、代謝に不可欠な役割に加え、植物の根との相乗効果で見出され、根圏微生物として知られている。20世紀初頭、Hiltnerによって、根圏は、植物の根によって影響を受ける土壌の体積と定義されており52 Hartmannらによる引用49 Lynch、85、87によると、この言葉は、植物、土壌、微生物という3つの相互作用ユニットと定義されることが可能である。

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図2. 植物に関連する微生物群。

また、根圏構造の構成は、植物の種類、根からの滲出物の量と構成、異なる根域によって大きく方向づけられる。Tamら154は、北極圏の根圏および非根圏の土壌でShannon-Weaver多様性指数を測定し、根圏のサンプルの方が多様性指数が高かったと報告している。最近、Sasseら（133）は、根からの滲出に関与するトランスポーターとその機能的な根粒形成への寄与についてまとめた論文を発表している。

根に関連する微生物は、植物の栄養吸収を助け、植物のパフォーマンス、ひいては土壌の質を向上させることができる158し、例えば、窒素固定などのいくつかの生態学的プロセスにも役立つことができる。例えば、菌類は植物によるリンの吸収を助けることができる19,20 が、これはいくつかの細菌によっても可能である。また、根と土壌をつなぐ役割を果たし、金属の利用可能性や毒性を変化させることができる79。

AMF の一種である糸状菌は、持続可能な作物生産性の基礎となるリン循環において重要な役割を担っている。この真菌門と植物との共生には、重要な作物種を含む既知の全植物種の3分の2以上が関わっている。159 AMFによるコロニー形成は、重金属への曝露によって引き起こされるストレスの軽減に確かに役立つ。しかし、ECM菌における非栄養金属であるCd2+、Pb2+、Hg2+、Ni2+、ヒ酸、亜ヒ酸のトランスポーターを同定し、機能的に特徴付けた研究は今のところない。最初の菌根菌ゲノム解読（すなわちLaccaria bicolorのゲノム解読）に始まるゲノムおよびトランスクリプトーム解読プロジェクトにより、共生ライフスタイルの決定因子としてのECM共生関連遺伝子の共通コアの特定や、種特異的形質の特定が可能になった83。AMFの根へのコロニーは、重金属耐性/解毒に関与すると推定されるタンパク質をコードするいくつかの植物遺伝子の発現に大きな影響を与える。汚染土壌の重金属ストレス軽減や重金属の植物抽出を促進するためにAMFを適用することは、土壌修復において実行可能で効率的な方法である（図3）187。

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図3. バイオレメディエーションプロセスの戦略 ステップ 1：重金属組成の特定、除染領域の将来の具体的な用途の定義、物理化学的特性評価と最終的な調整に関する汚染サイトの事前分析。ステップ2：（1）土壌サンプルの機能的メタゲノム解析、（2）要約統計、メタ解析、機械学習（ML）アルゴリズムによる過去の実験データの統合を用いた微生物群集の設計。ステップ3：バイオレメディエーションシステムの計算機シミュレーション。FAAS（フレーム原子吸光光度法）。

海洋共生生物。メタゾアンと微生物
エリシャ・M・ウッド＝チャールソン、『生物多様性百科事典（第2版）』、2013年

用語解説
クレード
共通の祖先を持つ生物のグループ。分類学的な同定はできない。

共進化
生物が共生した結果、相互に進化的な影響を及ぼし合うこと。

共生生物の一種で、宿主に影響を与えることなく共生生物が利益を得ること。

ホロビオント
共生関係にあるすべての生物を含む総称。

クレプトプラスト
藻類から葉緑体を採取する能力で、二次宿主が光合成産物を作るために使用する。

宿主と共生生物が共に利益を得ること。

共生のタイプ；共生者は宿主の犠牲の上に利益を得る。

共生生物と宿主の間の最初の関連。

二次的相互作用
一次相互作用が二次宿主に取り込まれること。一次宿主が共生者になるか、失われる。

共生
2種以上の異種生物間の親密で長期的な関係。

胎児と新生児のマイクロバイオーム発達過程
ヨーゼフ・ノイ、『胎児・新生児生理学（第5版）』、2017年

ヒトの出生前と出生後のホロビオント。三位一体
無菌の子宮内環境というパラダイムは、妊娠中の母親とその発育中の胚、胎児、新生児が無数の常在微生物や共生微生物と共存し、ホロビオントと考えられるコミュニティを構成しているという理解へと急速に移行していることは明らかである（図93-1）5。微生物は母親と乳児両方の健康や疾病に重要な役割を果たすと考えられている1,5,6。妊娠中の母親は、消化管、膣、口腔、およびその他のニッチに微生物を保有している。羊水、9,11,14,15胎盤、8、メコニウム7,10,12の微生物コロニー形成を示す研究は、発達中の胎児も微生物に曝されているという概念を支持しています。微生物が胎児に侵入する経路は完全には解明されていませんが、膣からの経路では絨毛膜を介した微生物の移動15,16、または母親の腸管17,18や口腔からの血行性移動19,20が考えられます。これらの微生物を発生部位（口腔、消化管）から胎児および胎盤に運ぶ役割を果たす樹状細胞21などの細胞タイプが存在するかどうかはまだ解明されていません。

微生物が胎児に直接作用する可能性は高いが、特に胎児腸管のような免疫反応性の器官に存在する場合、胎児に近い場所に存在する必要はなく、より遠距離の影響を及ぼす可能性も高い。その代謝産物や炎症メディエーターは母体から血行性経路で胎児の部位に移行することができる。したがって、歯周病の炎症は、母体または胎児の肝臓での急性期反応物質産生を刺激する微生物成分を介して胎児に影響を及ぼす可能性がある。19 これらの部位では微生物分類が容易に変化し、同じ微生物分類でも母体の栄養因子や抗生物質または微生物（「プロバイオティクス」）療法などの主要な外部刺激に基づいてその代謝能力が急速に変化することがある。

膣内細菌は、妊娠中と非妊娠中では異なることが知られています。22 さらに、妊娠の段階によっても異なります。乳酸菌は、複数の異なる種が存在する場合、健康な妊娠と関連するようです23。しかし、乳酸菌種、特にLactobacillus inersが少ない場合、このフローラは早産および出産の大きなリスクと関連します23。このメカニズムはまだ不明です。

母体/胎児膜が破裂していなくても、胎盤は原則として大量の微生物を保有しているという観察は、何十年も前から知られていたが、十分に評価されていなかった。胎盤8や羊水9,11,14中に保有される微生物は、胎児が正期産か早産かによって分類学的分布が異なる。新生児の糞便でも同様の現象が起こる。胎児は妊娠後期や分娩時に羊水を大量に飲み込むため、糞便に含まれる細菌の種類は羊水に含まれる生物を表していると考えられる24。微生物環境が異常になると、腸管由来の炎症反応が引き起こされ、その結果、早産や早産につながる可能性があります。この炎症反応の起源は、一般に胎盤に由来すると考えられていますが、かつて考えられていたほど明確ではありません。胎児が羊水を大量に飲み込んでいることから、これらの微生物が免疫反応性の高い胎児の消化管粘膜に影響を与え25,26、早産の引き金となる炎症反応の起源となる可能性が出てきたのである。早産の発生と微生物が果たす具体的な役割については、コッホの因果関係の仮定を満たすようなメカニズム研究が必要であろう。微生物と胎児、特に胎児腸管との相互作用は、腸管免疫応答の早期プライミングに役立ち、その結果、免疫応答の寛容または増悪をもたらし、子孫における自己免疫およびアレルギー反応に関与する可能性がある27,28。

免疫系の発生と系統樹
Jean-Michel Escoubas, ... キャロライン・モンタニャーニ、『免疫生物学百科事典』、2016年

軟体動物免疫の結論と今後の展望
軟体動物免疫に関するデータの蓄積により、多様な動物門に複雑な防御過程が存在することが明らかになってきた。これらの新しいデータは、自然免疫のメカニズムに関する現在のビジョンを更新し、拡大する機会を提供するものである。

さらに、近年のホロビオント概念の登場により、生物はもはや孤立した個体としてではなく、メタオーガニズムあるいはホロビオントと呼ばれる複雑な種の共同体の一部であり、それが真の進化単位となるという考え方が広がった（Bosch and McFall-Ngai, 2011; Rosenberg and Zilber-Rosenberg, 2011; Zilber-Rosenberg and Rosenberg, 2008）。この理論の意義は、微生物共生体が宿主の適応度に与える影響を強調する研究が蓄積され、生物間の相互作用の複雑さに対する我々の見解が広がるにつれて拡大した（McFall-Ngai et al.2013; Rosenberg et al.2007; Salzman, 2011; Tremaroli and Backhed, 2012）。現在、多くのグループが、免疫系は生物の完全性を守るために進化しただけでなく、複雑な生態系における有益な相互作用の適応と創造を促進するためにも進化してきたことを強調し、これらの相互作用を新たな方法で研究しています。宿主と微生物叢の間のこのバランスの失調（dysbiosis）が、ヒトや無脊椎動物（昆虫、サンゴ）における日和見病の多くの事例の背景にあるようです（Charroux and Royet, 2012; Ramirez et al.） これらの考え方は、微生物叢の相互作用が宿主に有益となりうる非宿主由来免疫の概念も敷衍している（Desriacら、2014；Barrら、2013；McFall-NGAI、2014）。

豊富な体内・環境微生物叢と常に接している軟体動物では、その恒常性維持における微生物叢の重要性とその維持に関わる免疫機構を理解することが今後の課題である。二枚貝では、環境ストレスが宿主微生物叢に大きな影響を与え、それがカキ集団で起こる複雑な死亡現象に影響を与えることを示すデータが蓄積され始めている（Wendlingら、2014；WendlingとWegner、2015；Wegnerら、2013）。このことは、二枚貝の病気の発生における微生物叢の推定される役割に関するさらなる研究の動機付けとなる。このように、ホロビオットの観点から生物を調べることで、宿主と病原体の相互作用の理解が大きく進むと予想されます。

マイクロバイオームと免疫反応への影響
Maria C. Jenmalm, Bengt Björkstén, 幼児期におけるアレルギー、免疫、耐性, 2016年所収

マイクロバイオームと免疫系の共進化的相互依存性
10,11 共生関係の多くは、双方の生物が利益を得る様々な程度の相互主義を示しますが、一方の生物が利益を得る一方で、他方の生物は影響を受けないという共生関係もあり得ます。11,12 共生生物が病原性を示し、宿主が害される一方で利益が得られる場合、その関係は寄生的と呼ばれます。10,11 動物の宿主と微生物の密接で複雑かつダイナミックな相互作用は、動物の進化に大きな影響を与え、現在もその影響を受け続けています。 -ホロゲノムの概念によれば、ホロビオント（宿主とその共生微生物すべて）とそのホロゲノム（宿主とその共生微生物の遺伝情報の総和）は、固有の生物学的実体であり、進化における選択の単位と考えられています11。しかし、現代の豊かなライフスタイルは、私たちが共進化してきた微生物への曝露を減らし、祖先とは大きく異なる微生物群集の形成に繋がっています16-18。

免疫系は、ホロビオント内のホメオスタシスを形成し、豊富な栄養を含む保護された環境において、微生物相が宿主に消化・防御の利点を提供し、一方、微生物の病原性や侵入行動が排除の手段を喚起するという相互協調的なパートナーシップを可能にしています。脊椎動物では、有益な微生物と病原性の微生物の両方を認識して記憶する能力を持つ適応免疫系が進化したことで、自然炎症メカニズムを抑制・促進できるようになり、複雑化する微生物群との関係をより高度にする機会が生まれました13,14,19。 -21 ヒトの腸内に存在する細菌の数は約100兆個（1014個）と推定され、宿主細胞を10倍以上上回っています。22,23 哺乳類の腸は、地球上で最も細菌密度の高い生態学的部位とされています22。ヒトをはじめとする脊椎動物は、複雑な食物繊維の消化や特定のビタミンおよび代謝産物の生産など、重要な生理機能を腸内共生細菌に依存しており、その結果、数百万の追加遺伝子と活動という代謝的利益を提供することによって、食物から栄養素を抽出する宿主の能力を高めています24。このような代謝ネットワークを構築することで、微生物叢は、潜在的な病原体が利用できる資源と物理的ニッチ空間を制限し、宿主の感染回復力も高める。11,12,14 このように微生物叢と宿主の相乗作用と協力によって、ホロビオントのフィットネスは改善される。