Q&A： 免疫細胞がウイルスや細菌を検出しないとしたら？

Q&A： 免疫細胞がウイルスや細菌を検出しないとしたら？

https://www.the-scientist.com/news-opinion/q-a-what-if-immune-cells-dont-actually-detect-viruses-and-bacteria-70935

The Scientist誌はジョナサン・ケイガンに、免疫細胞は病原体そのものではなく、失敗した病原体による "エラー "に反応するという彼のアイデアについて話を聞いた。
ダン・ロビツキー
2023年2月3日｜10分以上読む
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above:© istock.com, spawns
科学の世界ではよくある、単純明快な考え方である： ウイルスや細菌、寄生虫の病原体が宿主の体内に潜り込み、細胞に感染しようとすると、免疫システムがその存在を感知し、反撃を開始する。
しかし、ハーバード・メディカル・スクールの消化器病学者ジョナサン・ケイガンは先週（1月26日）、この考えを覆す仮説論文を『サイエンス』誌に発表した。この論文が発表された時点で9,000回以上ダウンロードされているこの論文の中で、ケイガンは、免疫反応を引き起こすパターン認識レセプター（PRR）は、病原体そのものによって活性化されるのではないと主張している。その代わりに、病原体関連分子パターン（PAMPs）に反応する。PAMPsとは、遺伝物質の短い鎖や分解された細胞壁タンパク質のようなリガンドで、感染病原体が、忠実度の低いゲノム複製を行ったり、不適応な変異や整然としない変異の結果として死滅したりといったエラーを起こした場合にのみ放出される。これとは対照的に、成功した病原菌はレーダーの目をかいくぐり、別の細菌やウイルスが失敗して警報が鳴った時だけ標的にされ、破壊される。
The Scientist』誌はケーガンにインタビューし、彼のアイデアの起源とその意味するところ、免疫学の分野で確立された考えと矛盾するにもかかわらず、それがどのように受け止められているか、そしてそれがより新しく優れた免疫療法にどのようにつながる可能性があるかについて話を聞いた。
科学者 お時間を割いていただき、この記事を書かせていただき感謝しています。本当に興味深い論文でした。
ジョナサン・ケーガン提供
ジョナサン・ケーガン ええ、ありがとう。感謝するよ。実際、先週この論文が発表されて以来、本当に多くの注目を集めました。ツイッターでの閲覧数は10万回を超え、世界中の科学者からコメントや提案のメールが75通も届いた。そしてね、面白いんだ： 私は普段、研究室で行った実験に基づいた研究記事を書くことに人生の大半を費やしているのだが、たまに同僚から『やあ、いい研究だね』とか言われることがある。これはオピニオン記事だが、確かに多くの注目を集めた。ゴールは、私が長年にわたって同僚たちと交わした1,000の小さな議論を集めた論文をまとめることだった。
TS： 紙に書けるのはいいことだと思うよ。この考え方は、免疫細胞がどのように病原体を検出するかについてなされる多くの仮定とはかなり異なっている。私はこれをミニレビューのようなものとして読みました。これは何年も議論してきたことだとおっしゃっていましたね。しかし、その考えがどこから始まったのか、私は興味があります。どのようなきっかけで、このようなことが行われているのではないかという考えに至ったのですか？
JK：1989年、チャールズ・ジェインウェイは、私たちの免疫系が感染を検出するために使用するレセプターが存在し、そのレセプターが私たちの周りの微生物の世界を覗く窓のように機能している、という予言的な考えを示したんだ。レセプターがなければ、私たちは遭遇する微生物（感染症）を知ることができず、大変なことになる。しかし、この窓があれば、感染症に遭遇しても、それが実際に問題を引き起こす前に対処することができる。
それから10年が経ち、1990年代後半から2000年代前半にかけて、いわゆる「窓」と呼ばれるパターン認識レセプターが特定され始め、爆発的に研究が進んだ。そして最近では、数十のレセプターが存在し、その仕事はまさにジェインウェイの予測通り、感染性物質が作り出す分子を感知することだとわかっている。そのため、もし感染因子がこれらの分子を産生し、病気を引き起こしているのであれば、私たちは病気を引き起こしている感染因子を感知する、という非常に単純なif-thenステートメントが成立したのである。このような理由から、われわれはこれらの分子を自然免疫系が感知する病原体関連分子パターンと呼んでいるのである。
すべての病原体はこれらの分子を持っている。そして、我々の免疫系がいかにして感染症を生産的に認識するかについては、長年にわたって議論が続けられてきた。それから何年も経った今、レセプターがどのようにして感染病原体、いわゆるPAMPsを認識するのかについて、驚くべき分子学的知見が得られている。レセプターの多くは核酸を検出する。核酸を表面に出す生物は存在しない： バクテリアはDNAとRNAを体内に隠している。ウイルスもそうだし、私たちの細胞もそうだ。だから、感染症のセンサーが、感染体自身によってセンサーから隠されている分子を検出するというのは、ちょっと奇妙なことだった。
これは、私たちの免疫システムが利用できる非常に巧妙なアキレス腱だと思う。病原体がミスを犯すのを待つことで、それは感染時に必ず起こることだが、定義上、感染そのものを検出することができるようになる。
現代的な例を挙げると、SARS-CoV-2にはRNAがあり、私たちの免疫システムはそれを検出する。サルモネラ菌、結核菌、大腸菌、ペストの原因菌など、これらの細菌はすべてDNAとRNAを体内に持っている。しかし同時に、私たちの免疫システムはそれらを検知する。これが知的断絶その1だった。
知的断絶その2は、長年にわたって多くの研究室が行ってきた、DNAやRNAを感知するタンパク質の多くがリソソームに存在するという発見である。リソソームの中にあるということは、これらの分子が核酸を感知しているだけでなく、我々が目にする細菌やウイルスを破壊するように設計された小器官の中で核酸を感知しているということだ。成功した病原菌は殺されることを避け、感知されることも避けたはずだ。つまり、感染センサーは、間違いを犯した感染病原体だけが生息する細胞内の領域に設置されているのだ。
TS： これは私にとって意味深長な質問のようなものです。しかし、あなたがif-thenステートメントを説明したとき、すべての病原体はこれらのPAMPsを持っており、したがってそれらはすべて検出されると言いました。しかし、論文の中でも、細菌べん毛タンパク質やウイルスRNAなど、さまざまな例を挙げていますね。それは単に、これらが検出される病原性分子であるという意味上のカテゴリーに過ぎないのでしょうか、それともここでは、実際に固有の分子群について話しているのでしょうか？
JK：私が挙げた例はすべて、微生物が生産する分子の例です。フラジェリンタンパク質、バクテリアの細胞壁成分、私たちには細胞壁がありませんから、このような分子は作られません。このことを念頭に置くと、同じ頃、私たちの自然免疫系は細胞壁の無傷のタンパク質を検出しないということもわかってきた。多くの場合、免疫系が検出するのは、細胞壁がばらばらになって初めてわかるタンパク質の断片なのだ。それで、もう一つの例がある： 成功した病原菌は、実際には非常に健康で強固な細胞壁を持っているが、もし細胞壁がバラバラになっていたら、我々の免疫システムはそれを検出することができる。では、細胞壁が崩れ始めるのはいつなのか？おそらく分解されるときでしょう。そして、その定義からすると、この病原体は成功しなかったということになる。
TS： PAMPsはミスを犯す病原体から来るもので、感染に成功した場合と失敗した場合、そしてエラーについて話していますね。その文脈からすると、これらの断片を生み出す分子プロセスの失敗や、他の理由で死滅し、分解可能な部分を残した病原体からのものということになるのでしょうか？
JK：上記のすべてと言える。すべての感染因子が実際に感染を引き起こすわけではないことを示す長年の研究がある。例えば、100個のバクテリア、あるいは100個のウイルスを細胞に感染させたとすると、そのうちの何個かは、仮に80％とすると、細胞への感染に成功するが、10個のうち2個は感染に失敗し、宿主に殺されてしまう。宿主が勝つこともあれば、病原体が勝つこともある。いったん病原体が失敗すれば、その時点で免疫系は感染全体を排除することができるのです。
TS： 論文の中であなたが述べていたことで、ひとつお聞きしたいことがあるのですが、あなたがおっしゃったように、この考え方は本質的に、病原体が急速に進化する能力に対して免疫系が防御するということを意味しています。それは、進化が整然としたプロセスではないこと、つまり、プレッシャーに適応する過程でより多くのエラーが起こる可能性があることと関係していると思います。長期的な免疫系の相互作用や、免疫系と病原体が軍拡競争を繰り広げるという考え方には、どのような意味があるのでしょうか？
JK：ええ、私にとっては非常に興味深い考え方です。というのも、実は生物学的に、病原体はある種の病原体が犯すような間違いを犯す必要はないことがわかっているのです。簡単な例を挙げよう： ウイルスは我々と同じようにDNAやRNAを複製するポリメラーゼを持っている。つまり、あなたや私の細胞が増殖するたびにミスを犯すことはない。しかし、ウイルスは極めて忠実度の低いポリメラーゼを持っている。つまり、もっと効率的にゲノムを増殖させることができるはずなのに、それをしないのだ。疑問は常に『なぜ？
どの分野にも、十分な人々と十分なデータが出現し、考え方が完全に変わる転換点がある。
進化生物学者の多くは、その理由は、人々が専門学校に行くのとは対照的にリベラルアーツ教育を受ける理由と同じだと示唆している。専門学校に進学すれば、18歳の時点で、例えばエンジニアになることが決まっている。エンジニアの授業を受け、それしかやることがない。社会がまだエンジニアを必要としている限り、あなたはエンジニアとして成功し、できれば人生を楽しみたい。一方、リベラルアーツ教育では、大学でさまざまなことに挑戦し、最終的に何かうまくいくものを見つける。それと同じ理屈が、なぜウイルスが忠実度の低いRNAポリメラーゼやDNAポリメラーゼを持っているのかにも当てはまる。たまたま突然変異を起こし、別の宿主に感染できるようになるかもしれないのだ。つまり、高度に専門化され、決してミスを犯さないということは、その生息環境に絶対的に依存しているということである。進化する可能性はなく、生息地がなくなれば自分もなくなる。しかし、ミスを犯しやすい病原性戦略を持つことで、ゲノムの探索を自由奔放に行なえば、たまにはそのミスのひとつで、宿主として別の種に飛び込むことができ、周囲の世界に適応し続けることができるかもしれない。
ということはつまり、病原菌は種の長期的な生存のために、常に間違いを犯すことを許しているということだ。しかし、それが間違いであるがゆえに、病原体がそれをコントロールすることは非常に難しい。私たちの免疫システムにとって、これは非常に巧妙なアキレス腱だと思う。病原体がミスを犯すのを待つことで、それは感染時に必ず起こることだが、定義上、感染そのものを検知することができるようになる。私たちの免疫反応や植物の免疫反応はすべて全身的なものだからだ。もし100の病原体が連鎖していたとして、そのうちの1つがミスを犯したとしたら、その1つが免疫システムによって検出されることになる。そして今、炎症が起こり、感染性病原体の集団全体に対する防御が行われているのだ。
TS： このようなことに主体性を持たせるのは簡単です： 病原体は変化しようとし、免疫系はそれを検知しようとする。しかし、この仮説が正しく、このようなことが絶えずランダムに起こっていると仮定すると、免疫系を避けながらうまく適応するのは興味深い挑戦のように思えます。
JK：ええ、私もそう思います。つまり、興味深いのは、私たちが実際に検出しているのはPAMPsであり、それは成功した病原体によって明らかにされることはあり得ないという主張を支持する文献がたくさんあるにもかかわらず、私たちは病原体を検出しているというのが一般的な考え方だったということです。つまり、病原体が存在し、それが感染を引き起こすことは真実であり、我々が知っているPAMPsが本当のものであることも真実であると言いたいのであれば、この2つを両立させる方法があるはずなのだ。この2つを両立させる方法とは、感染時に実際に起こる間違いを提案することである。つまり、より忠実度の高い感染であれば、すべての病原体が成功することができる。つまり、もし感染忠実度が高ければ、すべての病原体が成功するはずなのです。もし感染忠実度が低ければ、時にミスを犯すことになるのです。
TS： 先ほど、この仮説論文の反響について話していましたね。確かにあなたは多くの論文を引用し、この考えを支持する論文がたくさんあることを話していましたが、この論文に関連する真新しい実験があるわけではありません。しかし、免疫システムは病原体そのものを標的にするというのが一般的な認識だ。これはかなり大胆な主張で、かなり異なる考えです。それを文献に発表してどうでしたか？
JK：反響は驚異的でした。この1週間、多くの人が私にメールをくれ、病原体の不誠実な行為が免疫の原動力になっていると考えられる他の例を教えてくれた。そして、私がこのエッセイで提供した感染症の不貞の例に関する包括的な文書と考えるものでさえ、もっと他にあったことに気づき始めたのです。
原核生物はファージを認識することを学習する能力がある」参照。
これまでのところ、コミュニティは「これは実に理にかなっている。私たちはいつもこのように議論してきましたが、論文を正式に文書化したことはありませんでした」。どの分野にも、十分な人数と十分なデータが現れ、考え方が完全に変わる転換点がある。ある種の考え方は、何年もの間、コミュニティが全面的に受け入れる準備が整っていない。そしてそれが、しばしば人々がアイデアを時代の先取りだと言う理由のひとつでもある。というのも、病原体がパターン認識の受容体を感知する存在であるという考えに対抗するような事例が文献にたくさんあるからだ。サイエンス』誌では、それほど多くの文章は書けません。しかし、パターン認識レセプターの姉妹が存在し、これらのタンパク質はガード［あるいはGarDs］と呼ばれている。そしてガードタンパク質は、ほぼ間違いなく病原体を直接感知することができる。課題は、その研究の大部分が植物から生まれたものであり、哺乳類、例えばヒトやマウスにガードタンパク質が出現したのはごく最近のことだということだ。しかし、私の予想では、今後数年のうちに、免疫系は効果的に2つの姉妹を使って身を守っていることが分かってくるだろう。一般的なもの、最も古くからあるもの、これまでに塩基配列が決定されたすべての多細胞生物に見られるもの、それがパターン認識レセプターであり、これらはPAMPsを検出するために感染の不誠実さに依存している。PAMPsを検出するためには、感染症の不衛生さに依存しているのですが、その姉妹として、非常に特異的に病原体を検出する能力を持つガードタンパク質があるようです。
TS：この考えには、どの程度濃淡の余地があるのでしょうか？確かに、「ええ、このような例がありますよ」と言っている人たちからは好評のようですね。反発はありますか？反対意見もありますか？
JK：反例はあまりない。一番近いのは、私がエッセイの最後で言及したものだと言えるでしょう： パターン認識レセプター、特に［リポ多糖］（LPS）に結合するレセプターの中には、病原体であるかどうかにかかわらず、おそらくすべての細菌を検出するものがあります。だから、一見この論文に反しているように見える。しかし私は、地球上の多細胞生物の90％はLPSレセプターを持っていないことも強調しました。
TS： あなたがエッセイの中で述べていることのひとつに、このことが新しい免疫療法、つまり細胞壁をターゲットにしてそれを分解し、免疫反応を誘導する抗生物質の実験を促進する可能性があるという考えがあります。その実験に向けた、明らかな、あるいは実現可能な次のステップはあるのでしょうか？
JK：あります！そのアイデアは、バイオテクノロジーや製薬のコミュニティ、さらには医学に関心のある研究者にとっても、十分にテストできるものだと言えるでしょう。というのも、私たちが抗感染剤をスクリーニングする際に通常行っているのは、非常にミニマルなモデルでのスクリーニングだからです。例えば、細菌を標的にする抗生物質： シャーレの上で細菌を培養し、抗生物質が細菌の増殖を止めるかどうかを調べるのです。しかし、私はこの考え方に基づき、抗生物質の中には細胞壁を標的にし、細胞壁成分を放出させるものがあると予測する。抗生物質は細菌を死滅させるだけでなく、死滅した細菌に対する自然免疫も誘導する。
また、現在市場に出回っている数多くのウイルス侵入阻害剤、特にSARS-CoV-2用のウイルス侵入阻害剤の観点からも考えることができる。これらのスクリーニングに使われる戦略は、やはり免疫細胞ではなく、非常にミニマルなシステムである。ウイルスの侵入を阻止すれば、もちろんウイルスの増殖は防げるだろう。しかし、もし免疫細胞で薬剤開発のためのスクリーニングを行ったとしたら、ウイルスの侵入を阻止すれば、その虫はリソソームにはまり込んで死滅し、パターン認識レセプターが活性化するという予測になるだろう。
ですから、非常に単純な工夫としては、抗菌薬や抗ウイルス薬と全く同じ化学的スクリーニング・パイプラインを使用し、最小限のシステムを使用する代わりに、免疫細胞を瀕死の病原体に対する反応器として使用することです。
TS： その時点で、これらのメカニズムが活性化されるかどうか、あるいは非常に特異的な刺激によって活性化されるかどうかをチェックすればいいわけですね？
JK：がん化学療法の分野を参考にすることができます。何年も前に、多くの化学療法はがん細胞を殺すという理由で特定されましたが、現在では、化学療法が実際に機能する方法の1つは、がん細胞を殺すだけでなく、DNAを放出させるような方法で行うことであることがわかっています。つまり、生来の免疫システムは、がんそのものから身を守るために、死にかけたがん細胞に反応する必要があるということだ。これとまったく同じ理屈がここでも当てはまる。おそらく、現在市販されている最も効果的な抗生物質は、虫を殺すだけでなく、PAMPを放出する方法で虫を殺すから効果的なのだろう。
TS： そのような前臨床試験も、この全体的な仮説を検証することになりますね？
JK：ほとんど逆算して、今話したような臨床開発に入ることができます。そして、もし市場に出回っている抗感染薬のほとんどが、微生物を殺すだけでなくパターン認識受容体も刺激するため、非常に効果的であるということが事実であれば、このアイデアを検証するという点では勝利だと言えるでしょう。
というのも、もし研究室でヒト細胞の感染実験を行い、どの細胞が感染し、どの細胞が感染戦に勝利するかを単一細胞レベルで実際にモニターし、その中からパターン認識受容体を刺激された細胞を特定すれば、学術界で主流となっている次世代の単一細胞解析を活用して、このようなアイデアをプレッシャーテストすることができるからである。
編集者注：このインタビューは簡潔にするために編集されています。
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著者紹介
ダン・ロビツキー
サイエンティスト誌のニュース編集者。ニュースデスクで執筆と編集を担当し、月刊TSダイジェストと季刊誌の「The Literature」と「Modus Operandi」セクションを監督している。神経科学のバックグラウンドを持ち、ニューヨーク大学で科学ジャーナリズムの修士号を取得。
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