生物種によって異なる長寿のメカニズムと老化との関係
2023年6月3日オンライン公開
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論文
生物種によって異なる長寿のメカニズムと老化との関係
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867423004762?via%3Dihub
著者リンク オーバーレイパネルを開くAlexander Tyshkovskiy 1 2 10, Siming Ma 1 10, Anastasia V. Shindyapina 1 10, Stanislav Tikhonov 2, Sang-Goo Lee 1, Perinur Bozaykut 1 3, José P. Castro 1 4 5, Andrei Seluanov 6, Nicholas J. Schork 7, Vera Gorbunova 6, Sergey E. Dmitriev 2, Richard A. Miller 8, Vadim N. Gladyshev1 9 11
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引用元
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.002Get 権利と内容
概要
寿命は種内でも種間でも変化するが、その制御の一般原理は依然として不明である。ここでは、哺乳類41種の多組織RNA-seq解析を行い、長寿シグネチャーを同定し、老化のトランスクリプトームバイオマーカーや確立された寿命延長介入との関係を検討することにした。統合的な解析により、Igf1遺伝子のダウンレギュレーションやミトコンドリア翻訳遺伝子のアップレギュレーションなど、種内および種間で共有される長寿メカニズムや、自然免疫反応や細胞呼吸の異なる制御など、独自の特徴を明らかにした。長寿種のシグネチャーは、加齢に伴う変化と正の相関があり、タンパク質分解やPI3K-Aktシグナルに関わる、進化的に古い必須遺伝子に富んでいた。逆に、寿命延長のための介入は、老化パターンを打ち消し、エネルギー代謝に富む若く変異しやすい遺伝子に影響を与えることがわかった。同定されたバイオマーカーは、マウスの寿命と健康寿命を延ばしたKU0063794を含む、長寿介入を明らかにした。全体として、本研究は、種内および種を超えた寿命制御の普遍的かつ明確な戦略を明らかにし、長寿の介入を発見するためのツールを提供するものである。
図解抄録
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はじめに
哺乳類は、種内でも種間でも寿命に大きなばらつきがある。一般に、成体重量（AW）と種の寿命との間には強い正の関係があり1、体重1.8gで寿命3.2年のエトルリアトガリネズミ（Suncus etruscus）や体重100トン超で最大寿命200年超のホッキョククジラ（Balaena mysticetus）に代表される2。しかし、例外的に、ハダカデバネズミ（Heterocephalus glaber）3、一部の微小コウモリ、例えばブラントコウモリ（Myotis brandtii）4、そしてヒトのように、AWに基づく予想よりも著しく長生きする、いわゆる例外的長寿種も存在する。このような変動は進化の時間スケールで実現されており、種の長寿に寄与すると考えられる複数のメカニズムが同定されている5、6、7、8、9、10。
哺乳類の寿命は、種内でも延びる可能性があります。今日、マウスの寿命や健康寿命を延ばす遺伝的、薬理学的、環境的介入は何十種類も知られている。これらには、成長ホルモン受容体ノックアウト（GHRKO）などの突然変異11、ラパマイシンなどの薬物12、カロリー制限（CR）などの食餌が含まれる13、14、15、16。種間データとは対照的に、種内の体の大きさはしばしば長寿と負の相関がある。犬種間の寿命は体格と逆相関している17。また、様々なマウス小人モデルは、野生型マウスと比較して中央値およびMLが約30％〜60％長いという特徴がある18,19。これは、成長ホルモン（GH）およびインスリン様成長因子1（IGF-1）シグナルの活性低下によって媒介されていると考えられる20。 したがって、いくつかの特徴は、種の間で寿命と異なる関連があるようにも見える。長寿の分子メカニズムの共通点と相違点、および老化との因果関係を明らかにすることは、寿命制御のドライバーを理解し、効果的なジェロプロテクターを開発するために決定的に重要である。
トランスクリプトミクス、メタボロミクス、エピゲノミクスなどのハイスループットデータを用いて、長寿と加齢の分子的特徴を評価した。DNAメチル化21,22や遺伝子発現23,24における加齢に関連した変化が、個々の哺乳類種で徹底的に調べられた。また、いくつかの研究では、異なる組織や種についてトランスクリプトームによる老化シグネチャーの定性的メタ分析が行われた25,26が、加齢に関連する遺伝子発現変化（EC）の定量的メタ分析は不足していた。また、メタボローム、イオノーム、リピドーム、トランスクリプトームのレベルでも、哺乳類の臓器や細胞の分子パターンと種の長寿の関連性が評価されている30、31、32。最後に、大規模メタ解析を実施することにより、マウス組織における様々な長寿介入によって引き起こされる寿命延長の遺伝子発現シグナルの特徴を以前に示した33。
確立されたジェロプロテクターやハイスループットなデータの数が増えているにもかかわらず、長寿の普遍的かつモデル特異的なシグネチャーの包括的な解析は欠けている。マウスにおける既存の寿命延長介入は、ハダカデバネズミ、ヒト、ホッキョククジラなどの長寿哺乳類に共通する分子機構を誘導するのか？これらのシグネチャーは、加齢に伴う特徴とどのように相互作用するのだろうか？介入によって誘導され、進化の過程で種に選択された長寿の共通および異なるメカニズムとは何か？これらのシグネチャーは寿命延長のための介入を特定するために利用できるのだろうか？
これらの疑問に答えるため、我々は（1）RNAシーケンス（RNA-seq）を実施し、長寿のハダカデバネズミ、ブラントコウモリ、ホッキョククジラなど41種の哺乳類長寿の遺伝子発現シグネチャーを特徴付けた。（2）公開されている92種類のデータセットを定量メタ分析し、種特異的、組織特異的、普遍的に哺乳類の老化の転写学バイオマーカーを特定； (3) 加齢と長寿の分子メカニズムについて、種内および種間で共通するものと異なるものを調査した。 (4) 同定されたシグネチャーは、哺乳類の寿命を調節する介入方法の発見と特徴づけに利用できることを実証した。
セクションの抜粋
哺乳類の種を超えた組織のRNA-seq
哺乳類の寿命に関する遺伝子発現シグネチャーを調査するために、我々は48の若い成体動物のRNA-seqデータを収集し、一般に入手可能なデータと統合した4, 31, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 その結果、幅広い長寿関連形質を持つ12分類群41種の哺乳類の6つの組織（脳、腎臓、肝臓、小脳、心臓、精巣）を網羅する371個の生物学的サンプルが得られ（図1A；表S1A）、例外的に長寿の哺乳類であるハダカデバネズミ、カエル、カエル、カエル、カエルの4種が含まれる、
考察
本研究では、哺乳類の寿命に関する遺伝子発現シグネチャーを3つの臓器で特徴付けた。DNA修復とタンパク質分解に関連する遺伝子のアップレギュレーションとダウンレギュレーションを含む、種の長寿の多くのパターンが組織間で保存されていた。興味深いことに、これらは初代線維芽細胞でも観察された30。このことは、長寿の共有された分子メカニズムは、おそらく循環シグナル分子（例えば、IGF-1）の全身的効果によってのみ駆動されるというだけでなく
主要リソース表
REAGENTまたはRESOURCEIDENTIFIERAntibodiesAnti-mouse CD19BioLegendCat#115503; RRID: AB_313638Anti-mouse/human CD11bBioLegendCat#101203; RRID: AB_312786Anti-mouse CD3BioLegendCat#100243; RRID: AB_2563946Anti-mouse CD45BioLegendCat#103103; RRID： AB_312968Chemical, peptides, and recombinant proteinsDMEM, high glucose, GlutaMAX™GibcoCat#10566016Fetal Bovine SerumR&D SystemsCat#S11150Bovine Serum AlbuminSigmaCat#A9418Antibiotic-Antimycotic (100X)GibcoCat#15240096DMSO (Dimethyl sulfoxide)Sigma
謝辞
Iaroslava Pavlovaの貴重な提案とデータ解析および可視化の支援に感謝する。本研究は、V.N.G., V.G., R.A.M., N.J.S. へのNIA助成金により行われた。A.T. と S.E.D. は、モスクワ大学学際科学教育スクール "Molecular Technologies of the Living Systems and Synthetic Biology" メンバーである。
著者寄稿
A.T.とV.N.G.が本研究の構想・設計を行い、A.T.、S.M.、A.V.S.、S.T.、S-G.L.、J.P.Cが研究・データ解析を行い、P. B..、
参考文献（179件）
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長寿の分子シグネチャー：異種間比較研究からの考察
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ショウジョウバエの定量的低栄養：成虫の長寿と繁殖力に及ぼす影響
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臓器機能、系統特殊化、長寿に応じた哺乳類メタボロームの組織化
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モグラネズミのゲノム解析から明らかになった地中環境への適応と長寿化
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シンデカン-1欠損は抗糸球体基底膜腎炎を増悪させる
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