健康な高齢者における低用量アスピリンと脳卒中および脳内出血のリスク無作為化臨床試験の二次解析

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結論
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参考文献
ビジュアルアブストラクト 健康な高齢者における低用量アスピリンと脳卒中および脳内出血のリスク
図1. 研究フローチャート
図2. 初回脳卒中および大出血に関連する主要イベントの全発生率
エラーバーは95％CIを示す。
図3. サブグループ別の初回頭蓋内出血のForest Plot
HRはハザード比を示す。
図4. 脳卒中および大出血の初発に関連した主要イベントの発生率
HRはハザード比を示す。
表 治療群間のイベント発生率の比較
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オリジナル調査
老年医学
2023年7月26日
健康な高齢者における低用量アスピリンと脳卒中および脳内出血のリスク無作為化臨床試験の二次解析

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2807630

Geoffrey C. Cloud, MB, BS1; Jeff D. Williamson, MD2; Le Thi Phuong Thao, PhD3; et alCammie Tran, MPH3; Charles B. Eaton, MD4; Rory Wolfe, PhD3; Mark R. Nelson, PhD5; Christopher M. Reid, PhD3,6、Anne B. Newman, MD7、Jessica Lockery, PhD3、Sharyn M. Fitzgerald, PhD3、Anne M. Murray, MD8、Raj C. Shah, MD9、Robyn L. Woods, PhD3、Geoffrey A. Donnan, MD10、John J. McNeil, PhD3
論文情報
JAMA Netw Open. 2023;6(7):e2325803. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.25803
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ビジュアル
抄録
キーポイント
Question 一次予防の設定において、低用量アスピリンの長期連日投与は脳卒中または脳内出血の発生率に影響を及ぼすか？
所見 高齢者19 114例を含む無作為化臨床試験の二次解析で、アスピリン投与群に無作為化された患者では、出血性脳卒中とその他の脳内出血の併発による頭蓋内出血が統計学的に有意に38％増加した。虚血性脳卒中の発生率の差は統計学的に有意ではなかった。
意味 これらの所見から，低用量アスピリンは脳卒中の一次予防には役割を果たさない可能性があり，（転倒などによる）頭部外傷を受けやすい高齢者におけるアスピリンの使用には注意が必要であることが示唆される。
要旨
重要性 低用量アスピリンは脳卒中の一次予防および二次予防に広く用いられている。虚血性脳卒中イベントの減少の可能性と頭蓋内出血の増加とのバランスは高齢者では確立されていない。
目的 低用量アスピリンを毎日投与されている健康な高齢者における虚血性脳卒中および頭蓋内出血のリスクを明らかにすること。
デザイン，設定，参加者 この二次解析は，Aspirin in Reducing Events in the Elderly（ASPREE）無作為化二重盲検プラセボ対照試験における低用量アスピリンの毎日投与について，オーストラリアまたは米国在住の地域住民を対象に実施した。参加者は症候性心血管病のない高齢者であった。募集は2010～2014年に行われ、参加者の追跡期間は中央値（IQR）で4.7年（3.6～5.7年）であった。本解析は2021年8月～2023年3月に終了した。
介入 毎日100mgの腸溶性アスピリンまたはプラセボ。
主な転帰と評価方法 脳卒中および脳卒中の病因はあらかじめ設定された副次的転帰であり、脳卒中または頭蓋内出血の初発予防に焦点を当てて提示された。転帰は医療記録のレビューにより評価した。
結果 高齢者19114例（女性10782例［56.4％］；年齢中央値［IQR］74［71.6-77.7］歳）において、9525例にアスピリンが投与され、9589例にプラセボが投与された。アスピリンは虚血性脳卒中の発生率を統計学的に有意には減少させなかった（ハザード比[HR]、0.89；95％CI、0.71-1.11）。しかし、アスピリン投与群（108人［1.1％］）では、プラセボ投与群（79人［0.8％］；HR、1.38；95％CI、1.03-1.84）と比較して、頭蓋内出血が統計学的に有意に増加した。硬膜下出血、硬膜外出血、クモ膜下出血の組み合わせは、プラセボ群と比較してアスピリン群で増加した（59人［0.6％］ vs 41人［0.4％］；HR、1.45；95％CI、0.98-2.16）。出血性脳卒中は、プラセボ群の37人（0.4％）に対し、アスピリン投与群の49人（0.5％）で記録された（HR、1.33；95％CI、0.87-2.04）。
結論と関連性 本試験では、低用量アスピリンの連日投与により頭蓋内出血が有意に増加したが、虚血性脳卒中は有意に減少しなかった。これらの所見は、頭部外傷後に頭蓋内出血を発症しやすい高齢者に特に関連する可能性がある。
試験登録 ISRCTN.org Identifier： ISRCTN83772183
はじめに
アスピリンは抗血小板薬であり、心血管系イベントの予防に低用量（75～100mg/日）で使用されてきた。最近のいくつかの好ましくない知見にもかかわらず、アスピリンは脳卒中の一次予防および二次予防に広く使用され続けている1-3。
脳卒中の一次予防における低用量アスピリンの有効性に関する情報は、メタアナリシスや最近の主要な臨床試験の結果から得られているが、そのほとんどは平均年齢が70歳未満の集団で実施されたものである。
高齢者の臨床的特徴として、もともと出血しやすい体質であることが挙げられ、これは小血管の脆弱性の増大と関連している可能性がある11,12。さらに、高齢者は転倒やその他の事故によって大・小の外傷を受けやすくなる13,14。この懸念は、高齢者における脳卒中リスクの高さ、世界的な高齢者人口の増加、およびこの年齢層における予防戦略の評価の重要性を考慮すると、適切なものである15,16。
ASPREE（Aspirin in Reducing Events in the Elderly）試験は、高齢者における低用量アスピリンのリスクとベネフィットのバランスを検討することに焦点を当てた、最大規模の無作為化比較試験である6。本研究では、本試験の中央値4.7年の追跡期間中に発生した初発脳卒中および出血イベントの発生率について包括的な報告を行う。
方法
ASPREE試験は各地の倫理委員会の承認を受け、ISRCTN.orgに登録された（ISRCTN83772183）。参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。本二次解析は、Consolidated Standards of Reporting Trials（CONSORT）報告ガイドラインに従って報告された。
試験デザイン
ASPREE試験は、明らかな心血管疾患のない地域在住の高齢者を対象に、低用量アスピリンを毎日投与する医師主導の前向き無作為化プラセボ対照試験であった6。ASPREE試験へのリクルートは、2010年3月から2014年12月の間にオーストラリアと米国で行われた19。プロトコールの詳細は補遺1に記載されており、統計解析計画は以前に記載されている18。
参加者
心房細動、脳卒中、一過性脳虚血発作、心筋梗塞の既往のない70歳以上（人種または民族をアフリカ系アメリカ人またはヒスパニック系と自己申告した米国人は65歳以上）の人を対象とした。人種とエスニシティは別々の質問で行い、ヒスパニックまたはラテン系と答えた人の人種は無視した。民族については、ヒスパニックまたはラテン系とヒスパニックまたはラテン系でないとの回答が可能であった。人種は、アボリジニまたはトレス海峡諸島民、アメリカン・インディアン、アジア系、黒人またはアフリカ系アメリカ人、ネイティブ・ハワイアン、その他の太平洋諸島民、マオリ、白人、1つ以上の人種、不明または未報告。アボリジニまたはトレス海峡諸島民、アメリカン・インディアン、ネイティブ・ハワイアン、その他の太平洋諸島民、またはマオリ、1つ以上の人種または民族、およびヒスパニックではないがその他と報告された人、またはマイノリティかどうか判断できない未報告の人は、母数が少ないためその他として合算された。65～70歳の米国の人種的または民族的マイノリティグループのメンバーは、心血管疾患のリスクが高いため対象とした。その他の適格基準には、エントリー時の収縮期血圧が180mmHg未満であることが含まれた。すべての参加者は登録時に認知症および身体障害を有していなかった。
手続き
参加者は1日100mgの腸溶性アスピリンまたはプラセボ群に無作為に割り付けられた。ASPREE試験のデザインおよび主要アウトカムの結果については既報である6,20,21。
アウトカム
ASPREE試験の主要アウトカムは無障害生存期間（身体障害および認知症のない生存期間と定義）であり、アスピリン群とプラセボ群で差はなかった。これは、全死亡および心血管アウトカムとともに報告されている6,20,21。
脳卒中と出血性イベントはあらかじめ設定された二次エンドポイントであった。これらのカテゴリーで疑われるイベントは、専門家委員会の少なくとも2人のメンバー（G.C.C.、J.D.W.、C.B.E.、G.A.D.）によって独立して判定された。判定は、患者の日常的な病院での診療記録のコピーによってサポートされた。これらの記録には、脳や血管の画像検査や心臓学的検査の報告書などの主要な検査結果が含まれていた。意見の相違は3人目のメンバーによって判定され、合意に達した。判定プロセスの詳細については前述した18。
修正TOAST（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment）基準を用いて、虚血性脳卒中の4つのサブグループが報告された22。これらは、心塞栓症（明らかな心疾患を原因とする虚血性脳卒中、典型的には心房細動）、大血管アテローム性動脈硬化症（同側虚血性脳卒中、血管画像で50％以上の頭蓋外狭窄または頭蓋内狭窄を認める）、小血管閉塞症（同側虚血性脳卒中、血管画像で50％以上の頭蓋外狭窄または頭蓋内狭窄を認める）である、 小血管閉塞（臨床的ラクナ脳卒中症候群を伴う虚血性脳卒中であり、画像上ラクナ梗塞［最大径15mm未満の皮質下梗塞］の証拠を有する）、および病因不明（2つ以上の原因が同定された場合、評価が完了したが原因が見つからなかった場合、または病因の調査が不完全であった場合に報告される）。
頭蓋内出血は、画像で確認された部位（すなわち、基底神経節、小葉、脳幹、その他）、またはくも膜下、硬膜下、硬膜外として報告された。このような出血は、入院、長期入院、手術、死亡につながったことが必要であった23。
統計解析
本分析では、ASPREEデータセットのバージョン3（2019年12月リリース）を使用した。これには、より広範なデータフィールドが含まれ、以前に使用されたオリジナルバージョンのデータに若干の修正が加えられている6。
記述統計量は度数とパーセンテージで示した。Cox比例ハザード回帰モデルをintention-to-treat解析に使用し、最初の虚血性脳卒中、頭蓋内出血、頭蓋内出血サブタイプまでの時間に対するアスピリンの効果を評価した。
原因特異的ハザードと累積罹患率推定値は、競合リスク（例えば、ある転帰についてサブタイプを解析する場合、全死亡と同じタイプの転帰）を考慮するために算出された。虚血性脳卒中および初回頭蓋内出血については、年齢（65～74歳、75～84歳、85歳以上）、性別（男性、女性）、喫煙の有無（現在および過去に喫煙したことがある、またはしたことがない）、糖尿病、高血圧、脂質異常症、虚弱カテゴリー、国（オーストラリア、米国）など、いくつかのサブグループにおける治療効果の一貫性を評価した。治療必要数は、アスピリンまたはプラセボに割り付けられた個体における制限平均生存時間に基づいて算出された24。解析は、R統計ソフトウェアバージョン4.0（R Project for Statistical Computing）と以下のコンパニオンパッケージ（survival、prodlim、nnt、tidyverse）を用いて行われた。多重統計検定の調整は行わなかった。統計的有意性のカットオフとして、両側P値＜0.05を用いた。この解析は2021年8月から2023年3月までに完了した。
結果
参加者19 114人（女性10 782人［56.4％］、年齢中央値［IQR］74［71.6-77.7］歳、アフリカ系アメリカ人901人［4.7％］、アジア系164人［0.9％］、ヒスパニック系488人［2.6％］、白人17 450人［91.3％］、その他の人種または民族111人［0. 6％］）が、2010年から2014年の間に募集され（追跡期間中央値［IQR］、4.7［3.6-5.7］年）、16 703人がオーストラリアから、2411人が米国から募集された（補足2のeTable）。合計9525人がアスピリンに、9589人がプラセボに割り付けられた。ベースライン時、無作為化された治療群は人口統計学的および脳卒中の危険因子においてよく一致していた21。
追跡期間中、脳卒中を含む頭蓋内イベントの発生率は低く、追跡期間1000人年あたり5.8人であった。最初の脳卒中は398人（4.7％）が経験し、プラセボ投与群203人（4.7％）、アスピリン投与群195人（4.6％）であった（ハザード比[HR]、0.97；95％CI、0.79-1.18）（表）。これらのイベントのうち、53の脳卒中が致死的であり、プラセボ投与群では22の脳卒中（0.5％）、アスピリン投与群では31の脳卒中（0.7％）であった（HR、1.42；95％CI、0.82-2.45）。比較として、アスピリン投与群では心血管疾患による死亡が91例、プラセボ投与群では112例であった。
虚血性脳卒中
初発の虚血性脳卒中は312例（全脳卒中の78.4％）で、そのうち致死的脳卒中は24例（プラセボ群10例、アスピリン群14例）であった。アスピリン投与群では146例（1.5％）が虚血性脳卒中を発症し、プラセボ群では166例（1.7％）であった。イベント発生率はプラセボ群で1000人年当たり3.9件、アスピリン群で1000人年当たり3.4件であり、1000人年当たり0.5件の有意な減少ではなかった。全体として、アスピリンは虚血性脳卒中のリスクを統計学的に有意には減少させなかった（HR、0.89；95％CI、0.71-1.11）。
サブグループ解析（補足2の図）では、年齢、性別、喫煙、糖尿病、脂質異常症、虚弱カテゴリー、高血圧、国（オーストラリアまたは米国）のサブグループ間でアスピリンの効果に差があることを示す証拠はみられなかった。85歳以上のサブグループで示唆されたアスピリンの有益な効果は、少数（アスピリン14人、プラセボ24人）であったことと、異質性の統計学的検定が陰性であった（HR、0.51；95％CI、0.25-0.99；P = 0.15）ことから割り引かれた。
表は治療群別の虚血性脳卒中のサブタイプの頻度である。サブタイプが決定できた患者では、小血管閉塞が最も多く、次いで大動脈アテローム性動脈硬化症、心塞栓症であった。病因が不明であった91人のうち、66人（72.5％）はこの年齢層によくみられるように評価が不完全であったためであった。アスピリンと虚血性脳卒中のサブタイプとの関連はみられなかった（表）。
出血性脳卒中
解剖学的部位に基づく出血性脳卒中および頭蓋内出血の結果を表に示す。全体として、出血性脳卒中は86例（全脳卒中の21.6％）であった。脳内出血による脳卒中は虚血性脳卒中より少なく、アスピリン投与群（49例［0.5％］）はプラセボ投与群（37例［0.4％］、HR 1.33、95％CI 0.87-2.04、P = 0.19）より統計学的有意差はなかった。葉出血性脳卒中は他のサブタイプよりも多かった（40例）。しかし、アスピリン投与群とプラセボ投与群で出血性脳卒中の解剖学的部位に最も大きな差がみられたのは、大脳基底核の深部穿通動脈領域内であったが、この差は統計学的に有意ではなかった。
その他の頭蓋内出血
その他の頭蓋内出血の発生率（表）は、アスピリン群とプラセボ群との間で統計学的有意差は認められなかった（59人［0.6％］対41人［0.4％］；HR、1.45；95％CI、0.98-2.16；P = 0.07）。硬膜下血腫およびクモ膜下出血は、自然発生であれ外傷の結果であれ、アスピリンを投与された患者でより一般的であったが、その差は統計的に有意ではなかった。全体として、これらのサブタイプの頭蓋内出血イベントは出血性脳卒中エピソードよりも多かった（100イベント対86イベント）。
頭蓋内出血の合計
脳卒中とその他の頭蓋内出血の合計は、プラセボ投与群（79人［0.8％］；HR、1.38；95％CI、1.03-1.84；P = 0.03）と比較して、アスピリン投与群（108人［1.1％］）で有意に多かった（表、図2）。絶対値では、アスピリン投与群では頭蓋内出血が29件発生し、虚血性脳卒中が20件減少したことを上回った。虚血性脳卒中と同様に、虚弱カテゴリーを含むサブグループ間で、初回頭蓋内出血イベント発症リスクに対するアスピリンの効果に差があるという証拠は認められなかった（図3）。
全体的な脳卒中予防
図4は、試験期間中の虚血性脳卒中および出血性脳卒中のサブタイプの未調整モデルを示している。最初の虚血性脳卒中では、モデルによりアスピリン治療効果のHRは0.89（95％CI、0.71-1.11）であった。頭蓋内出血については、対応するHRは1.38（95％CI、1.03-1.84）であった。追跡が継続するにつれて乖離が示唆されたが、これは主に脳卒中以外の頭蓋内出血のカテゴリーによるものであった（HR、1.45；95％CI、0.98-2.16）。
出血性イベントと非出血性イベントの絶対数は少なかった。低用量アスピリン100mg/日を5年間服用した1000人のうち、虚血性脳卒中は2.5例少なかったが、頭蓋内出血は3.5例であった。全脳卒中発症率や脳卒中死亡率に差はなかった。頭蓋外大出血（図2）は、アスピリンがプラセボと比較して上部消化管出血のリスクを増加させたことに起因するものである（HR、1.87；95％CI、1.32-2.66）。
考察
我々の知る限り、ASPREE無作為化臨床試験は、出血傾向の増加がアスピリンのリスクとベネフィットのバランスを変化させる可能性のある高齢一次予防集団のみにおけるアスピリンのリスクとベネフィットを研究した最初の大規模試験である。頭蓋内出血は一般的に虚血性イベントよりも治療可能性が低く、致死的または身体障害となる頻度が高いため、これは特に脳内イベントに関連する。
無作為化臨床試験の二次解析で得られた主な所見は、脳内出血イベントの増加であり、これは虚血性脳卒中の減少を上回るものであった。コホートの年齢が高かったにもかかわらず、両イベントの発生率は低く、全体では追跡期間1,000人年当たり5.8人であった。虚血性脳卒中の発生率は追跡期間1000人年当たり0.5件低く、統計学的に有意ではなかったが、頭蓋内出血の発生率は0.7件高く、統計学的に有意であった。
これらのデータは、以前に報告されたASPREEにおける脳卒中の転帰に関する知見を、初発脳卒中と出血イベントに焦点を当て、虚血性脳卒中予防におけるアスピリンの潜在的有用性と頭蓋内出血のリスクを直接比較することによって拡張したものである6。アスピリンの効果が平均と大きく異なるサブグループは同定されなかった。
虚血性脳卒中発症の78.4％が虚血性脳卒中と判定され、アスピリン投与群とプラセボ投与群で最も差がみられたのは、小血管閉塞による脳卒中（11例減少）と心塞栓性脳卒中（9例減少）であった。しかし，アスピリンのような抗血小板薬が最も有効であると予想される大血管由来の虚血性脳卒中にはほとんど差がなかった。このサブグループで効果がみられなかったのは、数が少ないことによる偶然かもしれない。しかし、この所見は、無症候性内頸動脈狭窄が50％以上の372人を対象としたアスピリン（325mg/日）の初期の無作為プラセボ対照試験の結果と一致している。
アスピリン投与群に無作為に割り付けられた患者の中には、脳内出血、硬膜下出血、硬膜外出血の症例があり、外傷後に発生した症例と自然に発生した症例があった。出血のリスクが平均と大きく異なるサブグループは同定されなかった。高齢者では転倒による頭部外傷が一般的であり，このような外傷後の出血は高齢者における抗血小板薬のリスク・ベネフィット方程式の重要な要素である。脳内出血の追加症例（8/12例）のほとんどは、高血圧性動脈症が支配的な病態と考えられる大脳基底核で発生した30,31。意外にも、脳アミロイド血管症が支配的な基礎病態と考えられ、この年齢群によくみられる小葉領域で発生した追加症例は少なかった32,33。
頭蓋内出血後の臨床転帰の悪さは死亡率の高さに反映されている。脳内出血は脳卒中の21.6％を占めたが、虚血性脳卒中の7.7％（24/312）に比べ、その3分の1（29/86）は致死的であった。くも膜下出血および硬膜下血腫後の致死率は、アスピリンまたはプラセボ治療に無作為に割り付けられた患者で同程度であった（表）。
全体的な結果は、2009年にAntithrombotic Trialists' Collaborationが報告したメタアナリシス9、2016年にUS Preventive Services Task Force（USPSTF）が報告したメタアナリシス10、および2018年に発表された3つの主要試験を含む11の一次予防試験の結果をまとめたJudgeら8による2020年のメタアナリシス8と一致している。われわれの研究とは異なり、虚血性脳卒中の絶対的減少が出血性イベントの増加を大幅に上回ったため、若年集団では脳内出血がリスクとベネフィットのトレードオフの重要な要素であることが軽視されたのであろう。
脳卒中の一次予防におけるアスピリンの有益性の欠如と潜在的なリスクは、最近発表されたUSPSTFによる、特に高齢者における一次予防としての低用量アスピリンの日常的処方に反対する勧告案を支持するさらなる証拠となる34。転倒しやすい高齢者においては、アスピリンによる脳内出血のリスクは本試験で明らかになったよりも大きい可能性があることを臨床医は認識すべきである。クロピドグレル、チカグレロル、プラスグレルなどの新しい抗血小板療法に関する研究は、一次予防の設定において実施されておらず、この適応においてアスピリンの代替薬として考慮されるべきではない。
長所と限界
このデータの長所は、その規模に加え、事実上完全な追跡と専門臨床医による系統的な脳卒中イベントの判定にある。また、追跡期間中に発生した脳卒中および出血イベントが予想より少なかったこと、一部の高齢の参加者に発生した脳卒中について詳細な調査が行われなかったことなど、いくつかの限界もある。結果は主に、最適な血圧・脂質コントロールが日常的に行われている白人集団（人種的・民族的マイノリティー集団の参加は、65歳以上の黒人およびヒスパニック系住民が意図的に募集された米国にほぼ限定されている）に一般化可能である。本研究で明らかにされたリスクとベネフィットのバランスは，二次予防のためのアスピリン使用には当てはまらず，虚血性脳卒中のリスクがかなり高い特定のサブグループには当てはまらない可能性がある。
結論
高齢者を対象とした無作為化臨床試験の二次解析では、脳卒中予防におけるアスピリンの統計学的有意な有益性は認められず、従来の脳卒中の病因論的サブタイプも認められなかった。しかし、アスピリンは頭蓋内出血の全リスクを有意に増加させた。これらのデータは、健康な高齢者の一次予防に低用量アスピリンを処方すべきではないというUSPSTFの勧告を支持するものである。
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論文情報
出版受理： 2023年5月31日
発行日：2023年7月26日 doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.25803
オープンアクセス： 本論文は、CC-BYライセンスの下で配布されたオープンアクセス論文です。© 2023 Cloud GC et al. JAMA Network Open.
コレスポンディング・オーサー John J. McNeil, PhD, School of Public Health and Preventive Medicine, Monash University, 3503/368 St Kilda Road, Melbourne, Victoria 3004, Australia (john.mcneil@monash.edu).
著者貢献： McNeil博士とThao博士は本研究の全データにアクセスすることができ、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を負う。Cloud博士とWilliamson博士は共同筆頭著者である。Donnan博士とMcNeil博士は共同上席著者である。
コンセプトとデザイン： Cloud、Williamson、Nelson、Reid、Lockery、Donnan、McNeil。
データの取得、解析、解釈： Cloud、Williamson、Thao、Tran、Eaton、Wolfe、Nelson、Newman、Lockery、Fitzgerald、Murray、Shah、Woods、McNeil。
原稿作成： Cloud、Thao、Nelson、Fitzgerald、McNeil。
重要な知的内容について原稿を批判的に検討した： Cloud、Williamson、Thao、Tran、Eaton、Wolfe、Nelson、Reid、Newman、Lockery、Murray、Shah、Woods、Donnan、McNeil。
統計解析： サオ、トラン、ウルフ。
資金獲得： Wolfe、Nelson、Murray、Woods、McNeil。
事務的、技術的、物質的支援： Cloud、Williamson、Eaton、Reid、Lockery、Fitzgerald、Shah、Woods。
監督： Wolfe、Woods、McNeil。
利益相反の開示： Williamson博士はBiogen社から提出された研究以外の資金提供を受けていることを報告した。Nelson博士は2020年にノバルティスの脂質諮問委員会の委員を務めることを報告した。Donnan博士はアラガン社、アムジェン社、アルジェニカ社から個人的な報酬を受けていることを報告した。その他の情報開示は報告されていない。
資金提供/支援： Aspirin in Reducing Events in the Elderly（ASPREE）試験は、National Institute on AgingおよびNational Institutes of HealthのNational Cancer InstituteからU01AG029824およびU19AG062682、オーストラリアのNational Health and Medical Research Council（NHMRC）から334047および1127060、モナシュ大学およびVictorian Cancer Agencyから334047および1127060の助成を受けた。McNeil博士はNHMRC leadership fellowship IG1173690の支援を受けた。
資金提供者/スポンサーの役割： 資金提供者は、本研究の計画および実施、データの収集、管理、解析、解釈、原稿の準備、査読、承認、投稿の決定に関与しなかった。
データ共有声明： 補足3参照。
参考文献
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