急性および慢性ストレスが消化管生理および機能に及ぼす影響：微生物叢-腸-脳軸の観点から
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急性および慢性ストレスが消化管生理および機能に及ぼす影響：微生物叢-腸-脳軸の観点から
https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/JP281951
サラ＝ジェーン・リー, フリーデリケ・ウーリッヒ, ラース・ウィルムス, ポーラ・サンチェス＝ディアス, カサンドラ・E・ゲオルゲ, マイケル・S・グッドソン, ナンシー・ケリー＝ローネン, ニール・P・ハイランド, ジョン・F・クライアン, ジェラルド・クラーク
初版発行：2023年9月27日
https://doi.org/10.1113/JP281951
担当編集者 Laura Bennet & Michel Neunlist
査読履歴は本論文のSupporting Information（https://doi.org/10.1113/JP281951#support-information-section）に掲載されている。
査読について
セクション
要旨
ストレスの生理的影響は消化管に現れることが多い。外傷性ストレスや慢性ストレスは、消化管全体の広範囲に及ぶ不適応な変化と関連しているが、急性ストレスの影響については比較的ほとんど知られていない。さらに、このようなストレスによる腸管の変化は、消化管障害や感染症に対する感受性を高め、腸脳軸のコミュニケーションを損なうことによって、ストレス反応の神経的・行動的帰結の重要な特徴に影響を及ぼす可能性がある。ストレス後の腸管神経系回路、内臓感受性、腸管バリア機能、透過性、および腸内細菌叢の変化の背後にある機序を理解することは、神経消化器学と精神医学の双方において病態生理学的な意味を持つ重要な研究目的である。さらに、腸内細菌叢はストレスの影響を受けやすい生理学の重要な側面として浮上してきた。本総説では、腸管バリア機能、腸-脳コミュニケーションに関与する免疫、体液性、神経細胞要素など、消化管のさまざまな側面に焦点を当てる。さらに、消化管障害におけるストレスの役割に関する証拠についても考察する。現在の文献に存在するギャップが強調され、総合的な生理学的観点からの今後の研究の可能性が示唆された。消化管におけるさまざまな種類のストレス因子に対する宿主と微生物の統合的な反応の空間的・時間的ダイナミクスをより完全に理解することで、急速に発展している宿主-マイクロバイオーム相互作用の分野における診断と治療の可能性を十分に活用することが可能になるであろう。
画像
ストレス応答：適応から疾患まで
ストレスは多くの腸疾患の臨床経過における重要な因子として認識されつつあり（Konturek et al.、2011）、ストレス関連疾患はしばしば腸機能障害と関連している（Person & Keefer、2021）。ストレスとは、身体的、精神的、または情緒的な要因によって恒常性が乱され、さまざまな身体的および精神的な適応反応が引き起こされる状態を指す。ストレス応答システムの重要な機能は、行動を調整し、身体のエネルギー備蓄を解放し、当面の生存に不可欠でないエネルギー集約的なプロセスを抑制することで、即座に使用するエネルギーを解放し、生存を促進することです (Harrell et al., 2016)。ストレッサーに直面すると、私たちの身体は、認識されたストレッサーに生体が適切に対応できるように準備するために主に機能する2つの相互依存的なシステムの活性化を通じて適応します。自律神経系の交感神経-副腎髄質軸と視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸である（Floriou-Servouら、2021）。交感神経-副腎髄質軸は、血圧、心拍数、呼吸数を変化させ、アドレナリンとノルアドレナリンの分泌を通じて腸の運動を抑制することで、「逃走か闘争か」のために身体を迅速に準備させる（Browning & Travagli, 2014）。一方、HPA軸はコルチコトロフィン放出因子（CRF）とグルココルチコイドの分泌を誘発し、高いエネルギー需要に対処し、免疫機能（Oppong & Cato, 2015）や消化（Mayer, 2000）などのエネルギー消費プロセスを抑制する。この高度に保存された生理的反応は、「アロスタシス」と呼ばれる全身の機能を調節することで恒常性を維持するように働く（McEwen, 2004）。重度のストレス曝露や反復的なストレス曝露は、アロスタシス負荷の原因となり、慢性ストレスと呼ばれる不適応な長期にわたる苦痛状態を引き起こし、過敏性腸症候群（IBS）、骨粗鬆症、糖尿病、高血圧、脂質異常症、うつ病、神経変性など、全身の疾患プロセスを誘発・悪化させる可能性がある（Agorastos & Chrousos, 2022; McEwen, 2017）。心的外傷体験（McEwen, 2008）、遺伝的背景（Ising & Holsboer, 2006）、ストレス要因への反復暴露（de Kloet et al.
本総説は、単発の急性（ここでは1時間未満と定義する； ただし、急性ストレッサーと長時間ストレッサーの定義の境界線はソフトであることを認識する）、または長時間（≥1時間）、および慢性/反復ストレス暴露（少なくとも2日間以上発生）が腸神経系（ENS）、腸管運動、内臓感覚、腸管バリア機能、および腸内細菌叢にどのような変化を引き起こすか、また、これらが腸のアロスタシスまたは不適応にどのように関与する可能性があるかについて取り上げた現在の文献を総合することを目的とする（Mayer、2000）。臨床研究では、心理的ストレスが消化管（GI）機能に及ぼす影響について、身体的ストレッサー（寒さ、騒音、運動）と組み合わせた社会的評価パラダイムを用いて研究するのが最も一般的である。慢性的、外傷性、または反復性のストレス因子は、通常は質問票を用いた観察的評価しかできず、多くの研究では知覚または報告されたストレスに焦点が当てられています (Crosswell & Lockwood, 2020)。動物モデルでは、急性ストレス、長期ストレス、慢性ストレスのモデルが、さまざまなストレッサー暴露の基礎となるメカニズムを研究するために使用されている(最近の包括的なレビューについては、Atroozら(2021)を参照)。げっ歯類では、拘束、水、攻撃的な同種間相互作用やにおい、捕食者のにおいなどの回避刺激に曝露することで、急性ストレスや長期ストレスを研究することができる。慢性ストレスは通常、急性ストレス因子の反復、社会的ストレス（過密飼育、攻撃因子への反復暴露）、または予測不可能なストレス（異なるストレス因子に毎日ランダムに暴露）を複数日にわたって与えることでモデル化される。慢性ストレスのモデルは一般的にうつ病の研究に使用され、長時間のストレッサーへの単回暴露はトラウマに関連した機能障害により関連すると考えられているが、トラウマとストレスの区別は、ストレス暴露のタイプではなく、誘発される反応（それぞれ不適応か適応か）に関連すべきであるかどうかについて文献間で議論がある（Richter-Levin & Sandi, 2021）。
また、ストレスによって誘発される消化管の機能的変化が、腸内細菌の直接的または間接的な関与を通じて、微生物叢-腸-脳軸のコミュニケーションにどのような変化をもたらすかを理解することも目指している。これまでのところ、神経消化器病学分野の注目をこの重要な、しかし無視されてきたテーマに向けるために必要な、焦点を絞った包括的なレビューという形で、この文献が統合されることはなかった。高度に学際的な領域として、生理学、免疫学、神経科学、細胞生物学の研究を統合し、ストレスが消化器病学と腸内細菌叢に及ぼす影響を批判的にレビューすることで、臨床医へのトランスレーショナルな機会と（病態）生理学的な意味を明らかにすることを目的とする。これにより、ストレスに対する健康的な適応反応を促進するための新たな研究の道筋や、急性・長期・慢性のストレス暴露による有害な結果を管理するための、微生物叢-腸-脳軸の調節を通じた新たな治療戦略（の可能性）が生まれることを期待している。
ストレスが消化管生理に及ぼす影響
消化管は複雑な多臓器システムであり、選択的透過性によって恒常性を維持し、重要な栄養素の吸収と老廃物の排泄を可能にしている。この物理的、化学的、免疫学的バリア（図1に要約）は、内腔と血流の健全な双方向コミュニケーションを可能にする（Greenwood-Van Meerveld et al.） 中枢神経系と末梢神経系は消化管生理の制御に必要ではないが、生体の総合的な要求をよりよくサポートするために機能を修正することができる。
詳細は画像に続くキャプションに記載
図1. 腸の解剖学的構造
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パワーポイント
キャプション
消化管の生理および機能に対する急性ストレスの影響
腸神経系
腸管神経系は数百万個のニューロンからなる複雑なネットワークを構成しており、腸管生理にとって重要である。ENSは粘膜機能、腸管バリア透過性、粘膜免疫系および運動性を調節し、自律神経系からの上行性求心性および下行性求心性神経と直接接触している（Furness et al.） 自律神経系、特に迷走神経機能（Thayer & Sternberg, 2006）は、腸管外疾患を悪化させる可能性のあるアロスタティックプロセスを制御している。腸管ニューロンは主要なストレス関連ホルモンの受容体を発現しており（表1）、それらの活性化はENSの活性に影響を及ぼす可能性がある。
表1. 微生物叢-腸-脳軸にまたがるストレスホルモンシグナリング
受容体 既知の内因性リガンド 微生物叢-腸-脳軸の生理および機能における役割 不適応ストレスにおける潜在的役割
α1アドレナリン受容体 アドレナリン、ノルアドレナリン
消化管血流の調節
中枢性ストレス反応
栄養吸収障害 (McIntyre et al., 1992)
中枢性感受性 (Dyer, 1982; Hartwig et al., 2020)
α2アドレナリン受容体 アドレナリン、ノルアドレナリン
消化管括約筋の収縮
神経シナプスの負帰還
神経保護作用
末梢性疼痛（Di Cesare Mannelliら、2017；Sudoら、2017）
中枢および末梢のノルアドレナリン作動性亢進 (Giovannitti et al., 2015; Meyer et al., 2000)
β1アドレナリン受容体 ノルアドレナリン、アドレナリン グレリン分泌亢進 グレリン分泌亢進 (Gupta et al., 2019)
β2アドレナリン受容体 アドレナリン、ノルアドレナリン
平滑筋弛緩
消化管括約筋の収縮
唾液腺からの分泌物の肥厚
肥満細胞からのヒスタミン放出抑制
脳と免疫のコミュニケーションの変化
内臓痛 (Zhang et al., 2014)
中枢性回復力（Zhang, Cui et al.）
腫瘍形成と成長（Fjæstadら、2022年）
β3アドレナリン受容体 アドレナリン、ノルアドレナリン
中枢性トリプトファンおよびセロトニン代謝
電解質と体液のホメオスタシス
中枢性回復力（Zhang, Cui et al.）
グルココルチコイド受容体 副腎皮質ホルモン
中枢性ストレス反応
抗炎症、免疫細胞の成熟、移動、アポトーシスの制御
腸上皮の完全性
血管新生抑制
シグナル感受性の低下 (Reul et al., 2015)
免疫抑制（Cohenら、2012年）
創傷治癒障害 (Anstead, 1998)
ミネラルコルチコイド受容体
アルドステロン、11-デキソキシコルチコステロン、コルチゾール
プロゲステロン
電解質と体液のホメオスタシス
組織修復
中枢性回復力（ter Heegde et al.）
創傷治癒障害 (Nguyen, Ngo et al., 2022)
CRF1受容体 CRF、ウロコルチン
中枢性ストレス反応
中枢および末梢の疼痛
胃および十二指腸の重炭酸分泌の刺激
体液吸収
大腸分泌運動機能の刺激
中枢性感受性 (Hauger et al., 2009)
内臓痛 (Lv et al., 2022)
腸神経系機能障害（Tacheら、2018年）
腸管バリアの障害（Rodiño-Janeiroら、2015年）
肥満細胞の脱顆粒 (Ayyadurai et al., 2017)
CRF2受容体 CRF、ウロコルチン
胃酸分泌抑制
消化管収縮抑制、胃排出遅延
胃・十二指腸重炭酸分泌促進
体液吸収
CRF1受容体刺激作用の抑制
肥満細胞の脱顆粒抑制（D'Costa et al.）
QseC/QseEセンサーキナーゼ アドレナリン、ノルアドレナリン、 自己誘導物質3
細菌の運動性と走化性を制御する
細菌のSOSストレス応答
細菌のカリウム取り込みと浸透圧
消化管感染の増加 (Njoroge & Sperandio, 2012)
ストレスに応答して産生される内因性リガンド（下線はアンタゴニスト）に反応する様々な宿主および細菌レセプターが知られている。全てのストレス関連受容体は、健全な微生物叢-腸-脳軸のコミュニケーションにおいて重要な役割を果たすことが知られていますが、末梢臓器や腸内細菌に対する不適応（長期または慢性）ストレスの影響を媒介する役割についてはあまり知られていません。
急性ストレス反応の一環として交感神経が活性化すると、消化管を含む末梢部位でノルアドレナリンが分泌される（総説はLomaxら（2010）を参照）。ノルアドレナリンはアセチルコリン放出の阻害を通じて腸管運動を抑制する（Scheibnerら、2002；Stebingら、2001）。このことは、交感神経ノルアドレナリン線維が腸管神経叢の興奮性コリン作動性ニューロンを優先的に標的とし、腸管運動を調節していることを示唆するヒトにおける免疫組織化学的所見からも裏付けられる（Parkerら、2022）。しかしマウスでは、個々の交感神経線維は消化管全体を均等に支配しているようには見えず、代わりに結腸の異なる領域に投射し、近位結腸と遠位結腸の腸管ニューロンの活動を独立して調節している。これにより、ストレス暴露中および暴露後の協調的な運動が可能になる。例えば、交感神経刺激は遠位側結腸の運動を抑制するが、近位側結腸は波打ちと非伝達性収縮を示し続ける（Smith-Edwardsら、2021）。
他のストレス関連ホルモンがENSに及ぼす影響に関しては、CRFとそのパラログであるウロコルチン1-3が、CRF受容体の活性化を介してENS神経細胞活動と運動性の重要な調節因子として浮上している。ストレスによる消化管収縮力の変化における中枢性CRF放出の役割はよく知られているが、末梢性CRF受容体のストレスへの関与についてはあまり知られていない（Tache et al.） ストレス（Liu et al., 2016）や炎症（Larauche, Kiank et al., 2009）は、消化管における内因性CRF産生を誘導することができるが、ストレッサーの種類やその強度、持続時間によって局所CRF産生が変化するかどうかを明らかにする研究は限られている。ラットでは、CRF の腹腔内注射により糞便排出量が増加し、特に血管作動性腸 ポリペプチド（VIP）を発現する回腸粘膜下神経細胞において、神経細胞活性化の マーカーである初期遺伝子産物 c-Fos の発現が誘導される。腸管ニューロンもCRF注射に反応して活性化されるが、これらは主に結腸に存在する（Yakabi et al.） CRFR1アゴニストであるstressin1-Aを注射すると、同様の活性化パターンが誘導されたことから、この活性化はCRFR1の発現を介していると考えられる（Yuan et al.、2007）。縦走筋の腸管神経叢のホールマウント標本では、CRFが腸管ニューロンを活性化する。これは、テトロドトキシンによる神経活動の抑制がCRFによる活性化を減少させることから、腸管ニューロン上のCRF受容体への直接結合によるものと考えられる(Buckley et al., 2014)。同じ研究で、CRFは円筋標本においても収縮を誘導することが示された。さらに、CRFの浴用は、大腸粘膜下ニューロンを活性化し、細胞間透過性を調節することが知られているインターロイキン-6（IL-6）の分泌を誘導する（O'Malleyら、2013）（Al-Sadiら、2014）。テトロドトキシンで神経細胞活動を遮断すると、ブタ回腸のベースラインの高分子透過性が低下するだけでなく、CRF誘発性の透過性亢進も逆転する（Overmanら、2012）。
内臓感覚
ある種のストレス暴露の一般的な消化器系への影響として、内臓に由来する痛みを示す内臓痛の増加がある。一般に、痛覚は、化学的刺激、炎症性刺激、機械的刺激、熱刺激など、有害となりうる刺激が、痛みを感知する脊髄求心性神経の終末過程にある一過性受容体電位（TRP）チャンネルなどの受容体を活性化することで生じる。これらのいわゆる侵害受容器の細胞体は、脊髄に沿って後根神経節（DRG）にあり、消化管全体を支配している。外在性求心性ニューロンは、侵害受容シグナルを脊髄後角を経由して脳に伝え、そこで2次ニューロンとシナプスする(Drewes et al., 2020)。要するに、脊髄から送られてくる侵害受容性信号のほとんどは視床を経由して処理され、ストレスによって影響を受けることが知られている前帯状皮質、島皮質（Mayerら、2009）、扁桃体（Meerveld & Johnson、2018）を含む脳の深部領域に中継される（Coleyら、2021）。
これまでのところ、急性ストレスが健康な人の内臓感覚にどのように影響するかを評価した研究はほとんどない。初期の研究では、二分聴取テスト（DLT）という形で精神的ストレスを与えると、健常者では横行結腸ではなくS状結腸の痛覚が亢進することが示された（Fordら、1995）。これらの結果は、ヒドロコルチゾンの急性経口投与により、主に女性において大腸溶解に対する直腸痛閾値が低下することを示した最近の研究によっても支持された（Benson et al.、2019）。これとは逆に、短時間の不安誘発課題では、健常集団における直腸の不快感知覚に変化は生じなかった（Geeraertsら、2008）。さらに、DLTに反応する内臓知覚過敏を調査した最近の研究では、IBS患者においてのみ知覚過敏の増加が示され、健常対照者では示されなかったことから、自律神経系を介して急性ストレスにより誘発される神経細胞感作のような既存の機能的変化の役割が指摘されている（Dickhausら、2003；Murrayら、2004；Thouaら、2009）。これには、ベースライン時および実験期間中の血漿中ノルアドレナリンの増加が伴っていた（Dickhausら、2003）。我々の知る限り、1時間未満のストレス因子を用いた前臨床研究は行われておらず、急性ストレス暴露が内臓過敏症にどのような影響を及ぼすかについてはほとんど知られていない。
腸管バリアおよび上皮細胞機能
ヒトを対象とした研究では、急性心理学的ストレスが小腸（Alonsoら、2008年）および大腸（Gerdinら、2022年）の腸管透過性を亢進させることが示されている。健康な志願者において、急性心理的ストレスは、経細胞透過性ではなく傍細胞透過性を増加させ、直腸粘膜の免疫細胞活性を調節することが判明した（Gerdinら、2022）。しかし、これはすべてのストレス因子に当てはまるとは限らない。例えば、タンデムスカイダイブ後の健常人を対象とした小規模の被験者内研究では、このストレス暴露によって胃十二指腸、小腸、大腸の透過性は増加しなかった（Roca Rubio et al.） 興味深いことに、Vanuytselら（2014）は、急性ストレス（人前で話すことや電気ショックの予期を含む）後の小腸透過性の変化は、コルチゾールが有意に上昇した参加者にのみ観察されることを発見した。このことは、HPA軸の活性化と関連するストレスホルモンが、ストレスによる腸管透過性の亢進の根底にある可能性を示している。Alonsoら(2008)は、バックグラウンドストレスが低いか中等度の健康な女性を比較することで、バックグラウンドストレスが中等度の参加者では、バックグラウンドストレスが低い参加者よりも、急性ストレス因子が腸管透過性に大きな影響を及ぼすことを示した(Alonso et al., 2008)。CRF投与は腸管透過性を亢進させたが、これは肥満細胞依存性であった（Vanuytselら、2014年）。腸管バリアの完全性における広義のストレスの役割については、様々な前臨床モデルで広範に研究されているが（表2）、急性ストレスについての研究は限られている。我々の知る限り、1時間未満のストレス暴露を調査した研究は、腸管バリア破壊を誘発しなかった非従来型のストレス暴露（12分間にわたる10回の予測不能な足衝撃）（Milde et al., 2005）か、母体分離を受けたことのあるげっ歯類における成体ストレス（30分間の水回避ストレス）の影響を調査したもの（Gareau, Jury, MacQueen et al.） 前者では腸管バリア機能障害は引き起こされなかったが、後者ではヒトと同様の大腸および上皮バリア機能障害が引き起こされた。さらに、in vivoまたはex vivoでの急性CRF投与を含む広範な薬理学的研究（Keitaら、2010；Larauche, Gourcerolら、2009；Nozu, Miyagishi, Nozuら、2018；Overmanら、2012；Santosら、2008；Smithら、2010；Vicarioら、2012；Zhangら、2017）は、CRFの末梢放出が腸管バリア透過性を増加させることを示している（表2に要約）。しかし、上述のように、1時間未満のストレス暴露が腸の局所CRF放出を誘導するかどうかはまだ不明である（長時間のストレスの項も参照）。様々なタイプの急性ストレス因子が腸管バリア機能にどのような影響を与えるかをよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。
表2. 前臨床モデルにおける腸管バリア機能の測定値に対する急性、慢性、単回長時間ストレスの影響
ストレス要因の詳細 種・系統 性・年齢（週） 方法論的アプローチ 腸管領域 腸管バリア機能 研究内容
予測不能な軽度慢性ストレス
4 週間、毎日異なる ストレス要因 ラット、Wistar オス / 8 血漿中エンドトキシン評価 腸全体 ストレスにより循環リポ多糖が増加 Mehranfardら（2020年）
5 週間, 毎日異なる ストレス要因 ラット, Wistar 雄 / 6 ウッシング チャンバー： TEER 近位結腸 ストレスによりTEERが減少 Wei et al.
拘束ストレス
毎日2時間、4週間 マウス、C57BL/6 雌雄 / 8～10
FITCイヌリンの静脈内投与；管腔内容物の評価
血漿中エンドトキシン評価
回腸、結腸
ストレスにより回腸、結腸ともに管腔内FITC含量増加
ストレスは血漿中エンドトキシン含量を増加させた。
Meena ら (2023)
1 回 2 時間の部分拘束（部分拘束ストレス：前肢と胸部体幹を拘束用ハーネスで包む） ラット、Sprague-Dawley 牝 / 詳細不明 非吸収性、難消化性の糖（ラクチュロース、マンニトール）を経口投与；尿含量を評価 腸全体 ストレスにより尿中のラクチュロース／マンニトール比が上昇 Scuderi et al.
マウス, C57BL/6 雌 / 8-10 FITCイヌリンを静脈内投与；回腸、結腸 内腔内容物を評価 ストレスにより回腸と結腸の両方で 内腔FITC含有量が増加 Shuklaら (2021)
毎日3時間、7日間 ラット、高血圧自然発症 またはWistar-Kyoto系 オス / 4Ussingチャンバー： Isc、TEER、4kDa FITCデキストランおよび44kDa HRPフラックス 大腸ストレスはWistar-Kyoto系ラットではFITC透過性を増加させたが、高血圧自然発症ラットでは透過性を減少させた Wang, Gaoら (2021)
マウス、C57BL/6 雄、6-8 非吸収性、難消化性糖類（スクラロース、ラクチュロース、マンニトール、スクロース）を経口投与、尿中濃度を評価 腸全体
ストレスによりスクラロース/ラクツロースの尿中分泌が増加した。
スクロースやマンニトールには変化なし
Dodiyaら（2020）
3 h once マウス, C57BL/6 メス / 8 Ussing チャンバー： TEER, 4kDa FITCデキストランフラックス 回腸 ストレスにより透過性が増加し、TEERが減少 D'Costa et al.
マウス, C57BL/6 詳細不明 ウッシングチャンバー： TEER, 4kDa FITCデキストランフラックス 回腸 ストレスによりTEERが減少し、透過性が増加した Ayyadurai et al.
ラット, Wistar 雄 / 7 4kDa FITCデキストラン経口投与; 血漿評価 腸全体 ストレスにより血漿FITC濃度が上昇 Xu et al.
2 時間部分拘束 1 回 ラット, Wistar 雌 / 8 51CR-EDTA 経口経口投与; 尿内容物評価 全 腸 ストレスにより、ストレス後 6 時間および 24 時間の 51CR-EDTA 尿排泄量が増加した Bueno et al.
2時間の部分拘束 1回 ラット, Wistar 雌 / 8
51CR-EDTA経口投与；尿内容物評価
血漿中エンドトキシン評価
腸全体
ストレスは51CR-EDTA尿排泄を増加させた。
ストレスは循環リポ多糖濃度を増加させた。
Agostini et al.
1回2時間の部分拘束 ラット、Wistar雌 / 8
ウッシングチャンバー 4kDa FITCデキストランフラックス
血漿中エンドトキシン評価
腸全体、結腸 ストレスにより循環中 のリポ多糖濃度と結腸の FITCフラックスが上昇 Ait-Belgnaoui et al.
2 時間の部分拘束 1 回 ラット、Wistar 雌 / 8 大腸内に 51CR-EDTA を注入；尿中濃度を評価 大腸 ストレス曝露により 51CR-EDTA の尿排泄が増加 Ait-Belgnaoui et al.
慢性的な心理社会的ストレス
予測不可能な社会的敗北と19日間の過密飼育 マウス、C57Bl/6J雄/8Usingチャンバー： Isc、TEER 盲腸 ストレスの影響なし Loboら (2023)
予測不可能な社会的敗北と21日間の過密飼育 マウス, C57BL/6J 雄 / 8 4kDa FITCデキストラン経口投与；血漿評価 全腸 ストレスにより血漿FITC濃度が上昇 van de Wouw et al.
7日間の混合と過密飼育 豚、ヨークシャー交雑種 雄（去勢）/ 9 Ussing チャンバー： Isc、TEER、4kDa FITCデキストランフラックス 回腸遠位部、上行結腸
ストレスは回腸のTEERを低下させ、FITCフラックスを増加させた。
ストレスは結腸のFITCフラックスを増加させた
Liら（2017）
14日間の過密飼育、小型ケージでの24時間飼育、またはその組み合わせ ラット、Wistar雄/6-8ウッシング室： TEER 空腸中間部、結腸遠位部 3つのストレス暴露はすべて空腸のTEERを低下させ、慢性および亜急 性ストレスの組み合わせは結腸のTEERを低下させた Lauffer et al.
15日間過密飼育 ラット, Wistar-Kyoto 雄 / 詳細不明 Ussing室： Isc、G 済腸、遠位結腸 ストレス停止1時間後、2 4r後および7日後に両腸領域でIscおよびGを増加させた；ストレス停止1時間後に血清フォルスコリンおよびカルバコールに対する大腸分泌反応を低下させた Vicario et al.
15 日間の過密飼育 ラット、Wistar-Kyoto 雄 / 8 Ussing チャンバー： マスト細胞安定化剤ケトチフェンによる前処置により透過性を低下させることができた Vicario et al.
水回避ストレス
毎日 1 時間、10 日間 マウス、C57BL/6J 雄 / 6
4kDa FITCデキストラン経口投与；血漿評価
ウッシングチャンバー 4kDa FITCフラックス
腸全体、結腸 ストレスの影響なし Bahlouli et al.
毎日 1 時間、8 日間 マウス、C57BL/6J 雄 / 6
4kDa FITCデキストラン経口投与；血漿評価
ウッシングチャンバー TEER, 4kDa FITCフラックス
全腸、十二指腸、空腸
ストレスは腸全体の透過性を増加させた。
ストレスは十二指腸と空腸の透過性を増加させ、TEERを減少させた。
高島ら（2020）
毎日1時間、3日間 ラット、Sprague-Dawley 雄 / 7 エバンスブルー色素の大腸内注入；血漿評価 大腸 ストレスにより大腸透過性が上昇 Arie et al.
毎日1時間、3日間 ラット、Sprague-Dawley雄 / 8 エバンスブルー色素の大腸内注入；血漿評価 大腸ストレスは大腸透過性を増加させた Nozu et al.
毎日 1 時間、3 日間 ラット、Sprague-Dawley 雄 / 8 エバンスブルー色素の大腸内注入、血漿評価 大腸ストレスによる大腸透過性の亢進 野津、宮岸、粂井ら（2018）
1日1時間、10日間 ラット、Spraque-Dawley雄 / 6
4kDa FITCデキストラン経口投与；血漿評価
ウッシングチャンバー Isc、TEER、4kDa FITCフラックス
全腸、遠位結腸
ストレスはラットのサブセットで腸全体の透過性を増加させた。
ストレスはラットのサブセットにおいて大腸の透過性を増加させ、TEERを減少させた
クリークモアら（2018）
毎日1時間、10日間 Rat, Wistar male / 8 4kDa FITCデキストランの回腸内注入；血漿評価 回腸 ストレスにより回腸透過性が増加 Lu et al.
毎日1時間、7日間 ラット, Fischer-344 雄 / 12 ウッシングチャンバー： Isc、TEER、44kDa HRPフラックス 大腸 ストレスによりTEERが減少し、西洋ワサビペルオキシダーゼフラックスが増加 Hattay et al.
毎日1時間、10日間 ラット、Sprague-Dawley雄 / 6 Ussingチャンバー： TEER、4または40kDa FITCデキストランフラックス 遠位濾胞関連および絨毛関連回腸、結腸
ストレス暴露は、評価した3領域すべてにおいてTEERを減少させ、4kDa FITC透過性を増加させた。40kDa FITCに対する透過性は濾胞関連回腸上皮でのみ増加した。
クロモリンによるプレスストレスによる肥満細胞の安定化は、ストレスの影響を減少させた。
Zhangら（2017）
1日1時間、4日間 ラット Wistar 雄 / 6 51CR-EDTA 経口投与；尿評価 腸全体 ストレスにより腸透過性が上昇 Da Silva et al.
毎日 1 時間、4 日間 マウス、C57BL/6 オス / 6～8 51CR-EDTA 経口投与；尿評価 全腸 ストレスによる腸透過性上昇 Nébot-Vivinus et al.
ラット, Wistar 雄 / 7 4kDa FITC デキストラン経口投与; 血漿評価 腸全体 ストレスにより腸透過性が増加 Xu et al.
1回1時間 ラット, Wistar雄 / 6
非標的血管作動性腸ポリペプチド受容体拮抗薬、肥満細胞安定化剤またはビヒクルによるプレストレス処理
ウッシングチャンバー Isc、G、51CR-EDTAフラックス
遠位濾胞関連回腸および絨毛関連回腸 ストレスはIscを増加させ、TEERを減少させた。ストレスによるIscの変化は、両薬剤によるプレストレス処理で阻止されたが、血管作動性腸ポリペプチド受容体拮抗薬処理のみがTEERに対するストレスの影響を阻止した Keita et al.
1日1時間、10日間 マウス 詳細不明 詳細不明 Ussingチャンバー： Isc、G、45kDa HRPフラックス Colon ストレスによりIsc、G、HRPフラックスが増加 Yu et al.
14C]-ポリエチレングリコール（PEG）-200および[3H]-PEG-400の腸管内注入；血漿評価 近位空腸、近位結腸
結腸ではストレスによりPEG-400の透過性が増加した。
空腸では影響なし
Zhengら（2013）
1回1時間 ラット、Wistar雄/6
CRF受容体拮抗薬、 ニューロキニン受容体1拮 抗薬、肥満細胞安定 剤またはビヒクルによる 前ストレス処理
ウッシングチャンバー Isc、G、45kDa HRP、51CR-EDTAフラックス
遠位濾胞関連回腸および絨毛関連回腸
ストレスはIscとGを増加させたが、これはCRF、ムスカリン受容体およびNK-1受容体をブロックすることによって、またマスト細胞をプレストレスで安定化させることによって減少した。
HRP透過性はストレスにより増加し、プレストレスCRF受容体拮抗薬または肥満細胞安定化剤により減少した。
51CR-EDTAフラックスはストレスによって変化しなかった
Keita et al.
1日1時間、10日間 ラット、Wistar-Kyoto雄 / 8Usingチャンバー： Isc、G、45kDa HRP フラックス 済腸 3、6、10 日の水回避ストレスにより、Isc、G、HRP フラックスが増加。
毎日 1 時間、5 日間または 10 日間 ラット、ブラウンノルウェー オス / 14～20 Ussing チャンバー： 45kDa HRPフラックス 5日間および10日間のストレスでHRPフラックスが増加 Boudry, Cheeseman et al.
1日1時間、1日、5日または10日間 ラット、ブラウンノルウェー オス / 14～20 Ussing チャンバー： Isc、G、PD Jejunum
1日のストレスでGが増加
5日および10日間のストレスでIscが減少
いずれのストレス暴露でもPDが減少
Boudry, Juryら (2007)
1.5時間 1回 ラット, F344雄 / 8Usingチャンバー： Isc、G、45kDa HRP フラックス 空腸、結腸 ストレスにより空腸の Isc、G、HRP フラックスが増加 Kuge et al.
1日1時間、10日間 ラット、Wistar-Kyoto 雄 / 10 Ussing チャンバー： Isc、G、40kDa HRP フラックス 空腸 ストレスにより空腸の Isc および HRP フラックスが増加 Yang et al.
毎日 1 時間、10 日間 ラット、ブラウンノルウェー オス / 14～20 Ussing チャンバー： 回腸遠位部、結腸 ストレスにより回腸および結腸の Isc、G および HRP フラックスが増加 Zareie et al.
ラット、Wistar オス / 6 Ussing チャンバー： Isc、G、45kDa HRPおよび51chromium-EDTAフラックス 遠位濾胞関連回腸および絨毛関連回腸
1時間および慢性ストレスの両方が、濾胞関連上皮および絨毛関連上皮の両方でIscおよびGを増加させた。
慢性ストレスは絨毛関連上皮の51CR-EDTAフラックスを増加させ、濾胞関連上皮と絨毛関連上皮の両方でHRPフラックスを増加させた。
Velinら（2004年）
初期ストレス
母子分離、毎日3時間、PND4-19 ラット、Sprague-Dawley雄 / PND20 Ussing室： Isc Colon ストレスによりIscが増加 Wang, Fukui et al.
母体分離、毎日3時間、PND2-14 ラット、Sprague-Dawley雄／PND8 非吸収性、難消化性糖類（スクラロース、ラクチュロース、マンニトール、スクロース）の経口経口投与；尿評価 全腸ストレスにより尿中のラクチュロース／マンニトール比およびスクラロース排泄量が増加 Li, Yangら (2019)
母子分離、毎日3時間、PND2-14 ラット、Wistar雄／2、3、7 4kDa FITCデキストラン経口経口投与；血漿評価 腸全体 ストレスにより2、3、7週で透過性が上昇 Rincelら（2019）
制限摂食, PND2-10 ラット, Wistar 雌雄 / 3 4kDa FITCデキストラン経口経口投与; 血漿評価 腸全体 ストレスにより透過性が雌で上昇し、雄ではその傾向がみられた Moussaoui et al.
離乳初期（PND15） 豚、ヨークシャー-デュロック交配種 雄（去勢）および雌 / 7, 20 ウッシングチャンバー： Isc、TEER、3H-マンニトールおよび4kDa FITCデキストランフラックス回腸
早期離乳は雌雄で4kDa FITC透過性を増加させ、7週齢の雄でTEERを減少させた。
早期離乳は20週齢の雌で3H-マンニトールフラックスを増加させた
Pohlら（2017）
限定営巣、PND2-10 ラット、Wistar オスおよびメス / PND10 4kDa FITCデキストラン経口経口投与; 血漿評価 全腸ストレスによりオスのみで透過性が増加 Moussaoui et al.
母子分離、毎日3時間、PND5-9
またはPND9に3回
マウス, C57BL/6 雌雄 / PND9 ウッシングチャンバー： Isc、TEER、4 FITCデキストランまたは 44kDa HRPフラックス 回腸および結腸 繰り返されるストレスにより結腸の HRPフラックスが増加 Li et al.
母子分離、PND10または20で1回4時間 ラット、Wistar 雌雄／PND10、PND20
4kDa FITCデキストラン経口投与；血漿評価
ウッシングチャンバー Isc、TEER、4kDa FITCデキストランまたは44kDa HRPフラックス
全腸、回腸遠位部、結腸遠位部
PND10では、ストレスは腸全体の透過性を増加させ、ストレスの4時間後と8時間後には12時間後までに消失した。
PND20では影響なし。
PND10では、ストレスにより結腸のみにおいてFITCおよびHRP透過性が増加した。
Moussaouiら（2014年）
母子分離、毎日3時間、PND1-18 マウス、C57BL/6 雌雄 / 10-12ウッシングチャンバー： Isc、4kDa FITCデキストランフラックス 大腸 ストレスによる透過性の亢進とIsc Lennon et al.
早期離乳期（PND15, 18, 21, 23） 豚、ヨークシャー交雑種 雄雌 / 5, 9 ウッシングチャンバー： Isc、TEER、3H-マンニトール および[14C]イヌリンフラックス 腸中部
PND15およびPND18での離乳により、5週目のTEERが低下した。
PND15、PND18、PND21での離乳は3H-マンニトールと[14C]イヌリンのフラックスを増加させ、5週でのIscを増加させた。
PND15での離乳はTEERを減少させ、9週での3H-マンニトールフラックスを増加させた。
5週齢での影響はin vivoの肥満細胞安定化剤クロモリンによって逆転させることができた。
スミスら (2010)
母子分離、毎日3時間、PND4-20 ラット、Sprague-Dawley オス・メス / PND20 Ussing チャンバー： 44kDa HRPフラックス 遠位結腸 ストレス HRPフラックスの増加 Gareau, Jury & Perdue et al.
早期離乳（PND19） 豚、ヨークシャー交雑種 雄雌 / PND20, PND29 ウッシングチャンバー： Isc、TEER、3H-マンニトールフラックス 中腸、上行結腸
早期離乳は両腸領域でTEERを低下させ、3H-マンニトールフラックスを増加させた。
マンニトールフラックスは、肥満細胞安定化剤クロモリンによる前処置により離乳前のレベルまで回復させることができた。
Moeserら（2007年）
母子分離、毎日3時間、PND4-19 ラット、Sprague-Dawley 雄雌 / PND20, 4, 5 Ussing チャンバー： Isc、44kDa ホースラディッシュペルオキシダーゼフラックス 近位結腸または遠位結腸 ストレスにより、3 週間後および 4 週間後に遠位結腸で Isc および HRP フラックスが増加したが、近位結腸では増加しなかった Gareau et al.
母子分離、毎日 3 時間、PND2-14 ラット、Wistar オス / 12
51CR-EDTA経口投与；尿評価
51CR-EDTAの大腸内注入；尿評価
全腸、結腸 ストレスにより全消化管透過性と結腸透過性の両方が増加 Barreau, Ferrier et al.
母体分離、毎日 3 時間、PND2-14 ラット、Wistar オス / 12 51CR-EDTA 経口投与；尿評価 全腸 ストレスにより消化管全体の透過性が増加 Barreau, Cartier et al.
薬理試験
25 mg/kg コルチコステロンを毎日 4 週間皮下注射 マウス, C57BL/6 雌雄 / 8-10
FITCイヌリンの静脈内投与；管腔内含有量評価
血漿中エンドトキシン評価
回腸、結腸
コルチコステロン投与により、回腸および結腸の管腔内FITC含量が増加した。
コルチコステロン投与は血漿中エンドトキシン含量を増加させた。
Meenaら（2023）
25 mg/kg コルチコステロンを 4 週間毎日皮下注射 マウス、C57BL/6 雌 / 8-10
FITCイヌリンの静脈内投与；管腔内含有量評価
血漿中エンドトキシン評価
コロン
コルチコステロン投与により管腔内FITC含量が増加
コルチコステロン投与により血漿中エンドトキシン含量が増加した
Shuklaら(2021)
50 ug/kg CRF またはコル タジンを腹腔内注射 ラット, Sprague-Dawley 雄 / 10 エバンスブルー色素を大腸内注入；大腸組織評価 大腸 CRF およびコル タジンは透過性を増加させた 野津、宮岸、粂井ら (2018)
0.25μMのCRFをウッシングチャンバーの漿膜コンパートメントに投与 ラット, スプラグドーレー雄 / 6ウッシングチャンバー： TEER、4または40kDa FITCデキストランフラックス回腸（絨毛上皮対濾胞上皮）および結腸
CRF投与はすべての領域でTEERを減少させ、4kDa FITC透過性を増加させた。40kDa FITC透過性は回腸でのみ増加した。
CRFの影響は、肥満細胞安定化剤クロモリン、プロテアーゼ阻害剤アプロチニンおよびFUT-175の前処理により阻止できた
Zhangら（2017）
コルチコステロン 3 mg/kg 皮下注射、毎日、10日間 ラット、Sprague-Dawley 雄 / 7 [14C]-ポリエチレングリコール（PEG）-200および[3H]-PEG-400の腸管内注入；血漿評価 近位空腸、近位結腸
コルチコステロン投与はPEG-400に対する結腸透過性を増加させた。
空腸では影響なし
Zhengら（2013）
0.01～0.5μMのCRFをウッシング チャンバーの漿膜コンパートメントに 投与 豚、ヨークシャー×ハンプシャー交雑種 雌雄 / 6～8
CRF受容体拮抗薬、肥満細胞安定化剤、プロテアーゼ阻害剤カクテル、抗TNFαまたはテトロドトキシンによる前処理
ウッシングチャンバー Isc、TEER、4kDa FITCデキストランフラックス
回腸 0.05、0.1、0.5 μM CRF による FITC フラックスの増加、CRF 受容体拮抗剤、肥満細胞安定化剤、抗 TNFα剤、テトロドトキシンにより抑制 Overman et al.
10 μg/kg CRF 腹腔内注射 ラット, Wistar-Kyoto オス / 詳細不明 Ussing チャンバー： Isc、TEER Jejunum および遠位結腸 CRF により結腸の Isc が増加 Vicario et al.
1 μM CRFをウッシング チャンバーの漿膜コンパートメントへ投与 ラット, Wistar系雄 / 6
肥満細胞安定剤またはビヒクルで前処理
ウッシングチャンバー Isc、G、45kDa HRPおよび 51chromium-EDTAフラックス
遠位濾胞関連回腸と絨毛関連回腸
CRFは両領域でIscを増加させ、絨毛関連上皮でのみGを増加させたが、肥満細胞安定化剤による前処理はCRFの影響を減少させた
HRPフラックスはCRFにより増加した
慶田ら（2010）
1μMのCRFをウッシングチャンバーの漿膜コンパートメントに投与 豚、ヨークシャー交雑種 雄雌／5、9ウッシングチャンバー Isc、3H-マンニトールフラックス 中腸CRFはIscおよび3H-マンニトールフラックスを増加させた。これらの影響は、マスト細胞安定化剤クロモリンおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルの前処理により軽減された Smith et al.
10 μg/kg コルタギン（CRF1R アゴニスト）腹腔内注射 ラット、Sprague-Dawley 雄 / 7 エバンスブルー色素の大腸内注入；血漿評価 大腸 コルタギンは大腸透過性を上昇させたが、CRF1R アンタゴニストによりブロック可能 Larauche, Gourcerol et al.
0.01～1μMのCRFまたは0.1～10nMのソ ウバジンをウッシングチャンバーの漿膜コンパートメントに 投与 ラット, Wistar-Kyoto Male / 8 ウッシングチャンバー： Isc、G、44kDa HRP フラックス 遠位結腸 1 μM CRF およびすべての用量のソ ウバジンにより、Isc および HRP フラックスが増加 Santos et al.
浸透圧ミニポンプによる CRF の 12 日間慢性投与 ラット、Ws/Ws オス / 10 Ussing チャンバー： Isc、G、44kDa HRP フラックス 遠位結腸 CRF 投与により、野生型ラットの Isc、G、HRP フラックスが増加 Teitelbaum et al.
1 mg/rat デキサメタゾンを毎日腹腔内注射、4日間 ラット、Wistar系雄性／7Usingチャンバー： TEER, 100kDa FITC デキストランフラックス 近位結腸 FITC フラックスに対するデキサメタゾンの影響なし Róka et al.
あまり一般的でないストレスモデル
ジアミン、オキシダーゼ、d-乳酸および細菌性エンドトキシンの血漿レベル 腸全体 ストレス曝露により、循環d-乳酸および細菌性エンドトキシンが増加 Sunら (2023)
冷水浸漬拘束、1時間（胸骨剣状突起まで10℃の水に垂直に浸漬、拘束管に入れたまま） マウス、C57BL/6雄／8-12 4kDa FITCデキストラン経口投与、血漿評価 全腸 ストレスにより消化管全体の透過性が上昇 Zhang, Duanら（2022年）
マウス, C57BL/6 オス / 8-10 4kDa FITC デキストラン経口投与; 血漿評価 全腸 ストレスにより消化管全体の透過性が増加 Zhang, Wu et al.
拘束および82dB音響ストレス, 2時間, 1回 マウス, スイス オス / 8
51CR-EDTAの直腸注入；結腸および全身評価
ウジングチャンバー Isc、TEER、4kDa FITCデキストランフラックス
結腸
ストレスは51CR-EDTAに対する大腸透過性を増加させた。
ストレスマウスの結腸上清はナイーブ結腸組織のFITC透過性を増加させた。
Demaude et al.
母子分離、毎日3時間、PND4-19
成体期 30分間の水回避ストレス
ラット Sprague-Dawley 雄雌 / 3 (PND20), 10 Ussing チャンバー： Isc、44kDa HRPフラックス 遠位結腸
母子分離は3週目にIscとHRPフラックスを増加させた。
成人期のストレスは母体分離ラットのIscとHRPフラックスを増加させた。
Gareau、Jury、MacQueenら (2007)
拘束および 82dB 音響ストレス、1 回 2 時間 マウス、Swiss 3T3 雄 / 8 51CR-EDTA の直腸注入；結腸および全身評価 結腸ストレスにより、ストレス後 2 時間および 3 日目に結腸透過性が増加 Demaude et al.
ラット、Wistar オス / 16 51CR-EDTA の直腸注入；尿評価 Colon 大腸透過性に対するストレスの影響なし Milde et al.
空腹のネコと毎日10分間、15日間同居させた マウス, 詳細不明 雄 / 詳細不明 d-キシロース経口投与; 血漿含量 腸全体 ストレスが消化管全体の透過性を増加させた Wang & Wu (2005)
拘束および 82dB 音響ストレス、1 日 2 時間、4 日間 マウス、Swiss 3T3 および C57Bl/6J 雌 / 7 51CR-EDTA の直腸注入；結腸および全身評価 結腸ストレスは 4 日後に結腸透過性を増加させたが、1～3 日のストレスでは増加しなかった Ferrier et al.
過去20年間に行われた、急性、長期または慢性のストレスが腸管バリア機能に及ぼす影響を検討したげっ歯類の研究。51CR-EDTA：クロム51標識エチレンジアミン四酢酸、FITC：フルオレセインイソチオシアネート、G：コンダクタンス、HRP：西洋ワサビペルオキシダーゼ、Isc：短絡電流、PD：電位差、PND：出生後日数、TEER：経上皮電気抵抗。
腸内マイクロバイオームと微生物内分泌学
消化管には、細菌、古細菌、真菌、真核生物の複雑な群集が生息しており、総称して腸内細菌叢と呼ばれている。これらの微生物は宿主種と共進化し、精巧な共生関係を生み出してきた（Thursby & Juge, 2017）。腸内細菌叢は宿主に対して、エネルギー収穫と栄養吸収の改善（Krajmalnik-Brownら、2012年）、腸の完全性とバリア機能の維持（Takiishiら、2017年）、感染症からの保護、免疫調節（Sekirovら、2010年）、内臓刺激の感知（Luczynskiら、2017年）など、幅広い利益をもたらす。決定的に重要なのは、宿主のストレス応答は腸内細菌叢と宿主の相互作用によって形成されるということである。腸内細菌叢は、HPA軸シグナル伝達（Clarkeら、2013；Sudoら、2004）と交感神経-副腎髄質軸シグナル伝達（van de Wouwら、2020；Xiangら、2021）の発達と維持に重要である。プロバイオティクス（Papalini et al., 2019）またはポストバイオティクス（Dalile et al., 2020）による腸内細菌叢の改変が、急性ストレスプロトコール中の健常人参加者のストレスの生理学的および主観的尺度を改善することを示す新たな証拠が得られているが、プレバイオティクスには同様の効果はないようである（Dalile et al., 2022）。しかし、現在では実現可能になってきているリアルタイムのマイクロバイオームサンプルへのアクセスに限界があるため、健康な腸内細菌叢の組成と機能に対する急性ストレスの直接的な影響を調べた研究はほとんどない（De la Paz et al, 2022; Nguyen, Mai et al.）
それにもかかわらず、in vitro研究では、腸内細菌が哺乳類のストレスホルモンと相互作用し、多種多様な神経活性化合物を産生することが実証されている（Lyte, 2014）。2つの細菌受容体、QseCおよびQseSセンサーキナーゼは、アドレナリンおよびノルアドレナリンによって活性化される。これらの受容体が活性化されると、細菌の運動性と走化性が変化し、病原性（Hughes et al., 2009）、エネルギー産生（Weigel & Demuth, 2016）、宿主上皮細胞へのエフェクタータンパク質の移動が増加し、細菌をカップに入れるための台座のような構造が形成される（Reading et al.） ノルアドレナリンに反応して腸間膜リンパ節、脾臓、肝臓への細菌の移動が増加することも、in vivoのマウスで報告されており（Meng et al. ノルアドレナリンとアドレナリンはまた、いくつかの病原性細菌株においてバイオフィルムの形成と接着を促進する（Cambronel et al.） さらに、ノルアドレナリンおよび微生物由来のノルアドレナリン代謝産物である3,4-ジヒドロキシマンデル酸は、広範な常在細菌および病原性細菌の化学誘引物質である（Bansalら、2007；Suleら、2017）。さらに、一部の腸内細菌はグルココルチコイドを含むステロイドホルモンを代謝することができる（Lyら、2021；Ridlonら、2013）。グルココルチコイド代謝の細菌産物は、門脈肝系を介して再吸収され、宿主の生理機能に影響を及ぼす可能性がある（Morris & Ridlon, 2017）。現在のところ、腸管内腔における哺乳類ストレスホルモンの急性ストレス誘発性変化の全容はわかっておらず、これらのシグナル伝達経路は慢性的な上昇の場合に関連性が高くなる可能性がある。
長期ストレスの消化管生理・機能への影響
研究の大半は慢性ストレスに焦点が当てられているが、1回の長時間ストレス曝露（ここでは1時間以上と定義）が腸の生理機能と機能に及ぼす影響を検討する研究が増えており、心的外傷後ストレス障害を有する人に観察される腸の変化に関するより良い理解に寄与する可能性がある（Hemmingsら、2017；Malan-Mullerら、2022）。
慢性ストレスと同様に、長期にわたるストレス要因への曝露は、消化管生理の変化を伴う。外傷性脳損傷、火傷、寒冷曝露などの生理的ストレス要因とは対照的に、長時間の心理的ストレス要因への曝露がENSシグナル伝達、ひいては腸管収縮力にどのような影響を及ぼすかを詳細に分析した研究はほとんどない。長時間のストレスという文脈で考慮すべき重要なパラメーターのひとつは、腸管通過が微生物叢組成に及ぼす乖離効果である。長時間のストレスは、感受性と抵抗性で異なる腸管運動と分泌を変化させるため、腸内環境の変化が微生物叢組成の変化に寄与する可能性がある（Procházkováら、2023）。上皮機能障害、免疫活性化、内臓過敏症が起こる時間経過については、驚くほど研究が進んでおらず、さらなる注意が必要である。急性ストレスは腸管からの塩化物分泌を増加させるので、この経路の活性化が長期化すると、水様性下痢を引き起こすと考えられる（Liu, Karo et al.） 逆に、腸管運動抑制が長期化すると便秘を誘発する可能性もあり、1つのストレス因子に長期間さらされた場合の機能的転帰は、急性ストレス因子に対する感受性と動物の対処能力に依存することが示唆される。実際、ある研究では、感受性の高いラットだけが、ストレッサー暴露後に結腸の長さが短くなることがわかった（Tanelianら、2022年）。このようなサブグループ解析は、長期にわたる単一のストレス因子への曝露と消化管生理の変化との関連をよりよく理解することを目的とした今後の研究にとって重要であると思われる。
短期ストレスが内臓感受性に及ぼす影響を評価するほとんどの前臨床研究では、1～2時間の曝露時間が用いられている。これらのパラダイムで最も一般的なストレスの形態は拘束ストレスであり、ストレッサー曝露直後に大腸拡張に対する内臓過敏性が増加することが示されている（Agostiniら、2012；Giletら、2014；Zhaoら、2011）。この変化は腸透過性の亢進を伴うが、マイクロバイオームや大腸プロテアーゼを標的とした介入によって回復させることができる（Agostiniら、2012；Zhaoら、2011）。この証拠は因果関係を示すものではないが、1回の長時間のストレッサーが、細菌や炎症性刺激の粘膜への通過を増加させる結果、神経末端を刺激することを示唆している（Vicario et al.、2012）。ラットに1時間の水回避ストレスを与えた最近の研究では、同様の内臓知覚過敏の亢進がみられた。この研究では、動物の疼痛反応の増加は、侵害受容性DRGニューロンにおけるTRPM8チャネルの発現の増加と関連づけられ、これは膜結合型グルココルチコイド受容体の非ゲノム的作用によって促進された（Luoら、2020年）。拘束ストレス2時間、強制水泳20分、その後の麻酔に動物をさらし、動物が目覚めた後に電気足ショックを1回与えるというものである（Chen, Chenら, 2022; Heら, 2013; He, Langら, 2017）。この実験パラダイムでは、1日目に内臓知覚過敏が低下する。しかし、長期ストレス暴露の7日後には、動物は最大28日間持続する痛覚過敏を示す（Chen, Chen et al., 2022; He et al., 2013; He, Lang et al., 2017）。このことは、ストレスによる内臓感覚への影響の長期化は、評価の時間性によって異なる可能性があることを示しており、縦断的かつ反復的な評価の重要性を強調している。疼痛知覚の亢進は、主にグルタミン酸作動性シナプスにおいて、プロテインキナーゼCγ（Heら、2013；Premkumar & Ahern、2000）やエフリン（Chen、Chenら、2022）など、脊髄のシグナル伝達に関与する酵素によって、部分的に媒介される。DRGにおけるイオノトロピックプリン作動性受容体の役割も示唆されており、疼痛処理の文脈で長い間研究されてきた（He, Lang et al.）
1回の長時間のストレス暴露は、慢性ストレスと同様の方法で腸管バリア機能を障害するようであるが、ストレッサーの種類については顕著な違いがある（前臨床試験については表2を参照）。長時間の拘束（1～24時間）は一貫して、慢性暴露と同程度に腸管バリア機能を障害し、長時間の水回避ストレスは、直接比較した場合、通常、慢性水回避ストレスよりもバリア障害の程度が低い（Boudry, Cheeseman et al.） CRFR1誘導性肥満細胞脱顆粒の役割は、1時間および3時間の拘束ストレスにおける腸管バリア機能不全のメディエーターとして注目されている(Ayyadurai et al., 2017)。動物モデルでは、1時間の急性ストレスが小腸の組織像を変化させ、副細胞透過性を増加させた（Zhang, Wu et al., 2021）。これらの変化は、腸の炎症の増加、杯細胞の減少、タイトジャンクションタンパク質であるオクルジンの発現の減少を伴っている（Zhang, Wu et al., 2021）。長時間の拘束ストレス（24時間）と慢性的な混雑ストレス（14日間）の影響を比較すると、どちらのストレスによっても空腸で経上皮抵抗の変化が誘導されたが、両方のストレス因子を組み合わせることによってのみ大腸の経上皮抵抗が変化した（Lauffer et al.） この研究結果は、バリア破壊を引き起こすにはより大きな刺激が必要とされる大腸よりも、小腸の方が単一のストレス因子に対して感受性が高い可能性を示している。また、長時間の単一ストレッサーがマスト細胞上のCRFR1受容体を誘発し、回腸透過性の変化（傍細胞抵抗性および経上皮抵抗性）を誘導することも示された（Ayyaduraiら、2017）。興味深いことに、マスト細胞上のCRFR2受容体では、CRFR2が欠損するとストレスに応答してマスト細胞の脱顆粒が亢進するという逆の作用が見出されている。これは、血中ヒスタミン濃度の上昇とストレス後の細胞間透過性の悪化によって特徴づけられる（D'Costaら、2019年）。これに反して、ある研究では、慢性ストレスではなく、長時間のストレスに反応して大腸の多形核浸潤、肥満細胞、杯細胞、抗炎症性Th2細胞、リンパ球が増加することが示された（Arciniega-Martínez et al.）
長時間のストレスが腸内細菌叢の組成と機能に及ぼす影響について調べた研究はほとんどないが、これまでに行われた研究から、長時間の拘束ストレスはげっ歯類における慢性ストレス暴露と同様の影響を引き起こすことが示唆されている（表3に要約）。我々の知る限りでは、心的外傷後ストレス障害のモデルであるラットにおいて、1回の長期ストレスの影響を調べた研究が2件ある。このモデルでは、1回のセッションで3つの深刻な急性ストレス因子を組み込んでおり、ストレス前の微生物叢組成の違いから、ストレスに対する感受性と回復力が予測された（Tanelianら、2022, 2023）。1回の長時間のストレス暴露では微生物の変動性の増加は誘導されなかったが（Tanelianら、2022、2023）、この指標はストレッサー暴露によって誘導される行動障害と正の相関があった（Tanelianら、2022）。
表3. 腸内細菌叢に対する慢性ストレスまたは単回長期ストレスの影響
ストレッサーの詳細 生物種、株 性別／年齢（週） マイクロバイオーム評価 アルファ多様性 ベータ多様性 分類学（科／属） 予測される機能 研究内容
予測不可能な軽度の慢性ストレス
4週間、毎日異なる ストレス要因 ラット、Wistar雄 / 3
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便
Sobs、ACE、Chao1、Shannon index、Pd indexの減少 有意なクラスタリング
乳酸桿菌、ルミノコッカス、ラクノスピラ科、バラ科の減少
プレボテラ、ブラチアの増加
Chengら（2023）
8週間、毎日異なるストレス要因
うつ傾向マウスを選択
マウス, C57BL/6J 雄 / 6
16S
エンドポイント
大腸内容物
乳酸菌の減少 Dongら (2022)
4週間, 毎日異なるストレス要因 マウス, Balb/c雄 / 6-8
16s
エンドポイント
糞便
シャノン指数の低下 著しいクラスター化
乳酸桿菌、Ruminococcaceae、Lachnospiraの増加
ムリバキュラ科の減少
Gao, Farziら (2022)
8 週間、毎日 2 種類のストレス要因 マウス、C57BL/6J 雄 / 8
16S
エンドポイント
大腸内容物
有意なクラスタリング Desulfovibrionaceae の増加 - Ma et al.
6週間, 毎日異なる ストレス要因 マウス, C57BL/6J 雄 / 6
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便内容物
Chao1, ACE, Simpson index, Shannon index に差異なし 有意なクラスタリング スチレン分解の減少 Xie et al.
8 週間、毎日異なる ストレス要因 マウス、C57BL/6 オス / 4-6
16S (V3-V4)
縦断的-毎週4週間
糞便
OTU数とChao1には終始 差異なし 1～4週目に有意なクラスター化
バクテロイデス科、ヘリコバクター科、リケネラ科の増加
EggerthellaceaeとBifidobacteriaceaeが減少。
Duanら（2021）
4週間、毎日異なるストレス要因 ラット、Sprague-Dawley 雄 / 5
16S (V3-V4)
ストレス後
糞便
Chao1, ACE, Shannon indexの減少 有意なクラスタリング
乳酸桿菌科、プレボテラ科、ルミノコッカス科、ラクノスピラ科の減少
ムリバキュラ科、バクテロイド科の増加
Li, Xiangら（2021年）
4週間、毎日2種類のストレス要因 マウス、C57BL/6J雄/4匹
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便
Chao1, ACE, Simpson index, Shannon indexに差はなかった。
乳酸菌科、バチルス科、ルミノコッカス科の増加
減少 Muribaculaceae, Prevotellaceae, Lachnospiraceae, Oscillospiraceae
脂質代謝、糖鎖生合成と代謝、糖質代謝 Liu, Teng et al.
4週間, 毎日1-2種類のストレッサー マウス, ICR雄 / 5
16S (V3-V4)
ストレス後
糞便
シャノン指数、シンプソン指数、 Chao1、OTU数に差はない 有意なクラスタリング
ルミノコッカス、ヘリコバクター、デスルホビブリオナ科、フレキシスピラの増加
減少 乳酸桿菌、バクテロイデス、ラクノスピラ科、プレボテラ、オシロピラ、パラバクテロイデス
Songら（2021）
5週間, 毎日異なるストレッサー マウス, C57BL/6 雌 / 4-6
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便
シャノン指数、シンプソン指数が上昇 著しいクラスター化
Prevotellaceae、Alloprevotella、 Oscillibacter、Desulfovibrionaceae、Mucispirillum、 Olsenella、Allobaculum、Candidatus Saccharibacteria、 Saccharibacteria属の増加。
減少 Bacilli属、Lachnospiracea incertae sedis属、Neissaeria属、 Eurbacterium属、Butyrucucoccus属、Staphylococcus属、 Bacillales属
Wuら (2021)
3週間、毎日異なるストレッサー ラット、Sprague-Dawley Male / 6
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便内容物
Chao1、Simpson indexが減少。
乳酸桿菌およびラクノスピラ科細菌の増加
Prevotella、Roseburia、Blautiaの減少
差は報告されていない Yueら (2021)
4週間、毎日異なるストレッサー ラット、Sprague-Dawley雄 / 5
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便
ACEとShannon indexの減少 有意なクラスタリング
Ruminococcus, Lactobacillus, Blautia, Alloprevotella, Phascolarctobacterium, Clostridium sensu stricto, Romboutsia, Lachnoclostridium, Bacteroides, Coprococcusが増加。
還元ムリバクテリウム科、ラクノスピラ科、アッケマンシア属、ヘリコバクター属、デスルホビブリオ属
Zhang、Huangら (2021)
8週間、毎日異なるストレッサー ラット、Sprague-Dawley 雄 / 6
16S (V4-V5)
エンドポイント
糞便
OTU数、シャノン指数に差はない 有意なクラスター形成が見られた ルミノコックス科の増加 - Zhang, Quang et al.
3 週間、毎日 3 種類のストレス要因 マウス, C57BL/6J 雄 / 8
16S (V4-V6)
エンドポイント
糞便内容物
細菌量、OUT数、均等性、シンプソン指数、シャノン指数に差なし 有意なクラスタリング
Anaerotruncus、Gemmiger、Sporobacter、Coprococcus、Coldibacillusの増加
減少 Odoribacter, Dysgonomonas, Candidatus Armantifilum, Parasutterella, Bilophila, Parabacteroides, Pricia, Porphyromonas, Akkermansia, Coprobacter, Prevotella, Barnesiella。
Alauzetら（2020）
7週間, 毎日異なるストレッサー マウス, C57BL/6J 雄 / 8
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便
Chao1、ACE、Shannon indexの減少 著しいクラスター化
バクテロイデス、カプロイシプロデュセンス、クロストリジウム、デスルホビブリオ、ツリシバクター、腸球菌、ヘリコバクターの増加
乳酸菌と腸内細菌が減少
Ohら（2020）
4週間, 毎日異なるストレッサー ラット, Wistar 雄 / ∼8
16S (V4)
エンドポイント
大腸内容物
シャノン指数の上昇 - ストレスによる変化は報告されていない - Li et al.
4 週間, 毎日異なるストレッサー ラット, スプラグ・ドーリー 雄 / 8
16S
エンドポイント
糞便
hao1、Shannon indexの減少 顕著なクラスター化
増加 酪酸菌、クロストリジウム、オシロスピラ、デハロバクテリウム、 ファスコラクトバクテリウム、ルミノコッカス
減少 ラクトバチルス属、ブラウティア属、ミクロコッカス属 ロチア属、ビフィドバクテリウム属、コプロバチルス属、アグレガティバクター属
Lvら（2019）
14週間, 毎日異なるストレッサー ラット, スプラグ・ドーリー 雄 / ∼8
16S (V4-V5)
ショットガンメタゲノミクス（サブセット）
9週および15週
糞便
Sobs指数、Shannon指数に差異なし 9週目と15週目に有意なクラスター形成
Lactobacillus、Ruminococcus、Clostridium sensu strictoが増加。
Enterorhabdus属、Roseburia属、Lachnospiraceae属の減少
タンパク質輸出の増加、カチオン性抗菌ペプチド耐性、ストレプトマイシン生合成、アカルボースおよびバリダマイシン生合成
細菌分泌系の減少、ヌクレオチド除去修復、硫黄リレー系、NOD様受容体シグナル伝達経路、プロパノエート代謝、アンサマイシン生合成、ニトロトルエン分解
Quら（2019）
5週間、毎日1～2種類のストレッサー マウス、C57BL/6J 雄 / 6
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便
チャオ1、シャノン指数に差はない 有意なクラスタリング
Rikenellaceae、Lachnospiraceaeの減少
Veillonellaceae、Desulfovibrio、Lactobacillusが増加。
アルギニンとプロリン代謝、糖鎖分解、胞子形成、ポルフィリンとクロロフィル代謝、ペントースとグルクロン酸の相互変換の減少
リボソーム生合成、DNE修復・組換えタンパク質、プリン代謝、アミノアシルtRNA生合成、アミノ糖・ヌクレオチド糖代謝、アミノ酸関連酵素、解糖、グルコネシン生成の増加
Tianら（2019）
拘束ストレス
毎日1時間、28日間 マウス、C57BL/6J 雄 / 8
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便内容物
OTU数、Chao1、シャノン指数に差なし -アッケマンソウ科の減少 - Hatton-Jones et al.
毎日 4 時間 28 日間 マウス, C57BL/6J 雄 / 6
16S
エンドポイント
糞便内容物
シャノン指数に差異なし 有意なクラスター形成 乳酸菌の減少 - Zhuang ら (2022)
毎日 3 時間 30 日間 マウス, C57BL/6N 雄 / 6
16S (V3-V4)
糞便内容物
シャノン指数に差なし 有意なクラスター形成
オドリバクターの増加
AkkermansiaとDesulfovibrioの減少
Chenら (2021)
毎日 3-4 時間、14 日間 マウス、C57BL/6J 雄 / 8
16S
エンドポイント
糞便
ACEおよびSimpson指数に差なし 有意なクラスタリング
AkkermansiaとAnaerofustisが増加
Parabacteroides、LachnospiraceaeおよびRuminococcusの減少
Deng ら (2021)
毎日12時間、2日間 マウス、C57BL/6雄/6匹
16S (V4)
糞便
シャノン指数の減少 有意なクラスター形成 乳酸菌科とPrevotellaceaeの減少、Desulfovibrionaceaeの増加 - Han et al.
毎日 12 時間、2 日間 マウス、C57BL/6N 雄 / 6
16S (V4)
エンドポイント
糞便
OTU数に差なし 有意なクラスタリング 記載なし - Kim et al.
休息期に 1 回 10 時間 マウス, ICR 雄 / 48
16S(V3-V4)
エンドポイント
大腸内容物
OTU数, Chao1, ACE, Shannon index, Simpson indexに差はなかった。
減少 Cornyebacterium, Facklamia, Ruminococcaceae, Staphylococcus, Candidatus Arthromitus, Ruminoclostridium, Jeotgalicoccus, Bacillus, Enteractinococcus, Enterorhabdus, Pseudogracilibacillus, Sporosarcina, Atopostipes, Desulfovbrio, Ruminococcus。
増加 Ruminiclostridium, Oscillibacter, Butyricmonas, Bacteroides, Alistipes, Tyzzerella
ストレスの影響なし Lin et al.
活動期に1回16時間 マウス, C57BL/6N 雄 / 6-8
16S (V3-V4)
エンドポイント
回腸、盲腸、結腸の 内腔内容物
シャノン指数の低下（回腸のみ） 著しいクラスター化
Escherichia-Shigella、Enterococcus、Proteus、Mucispirillumの増加。
Bifidobacterium、Lachnospiraceae、Faecalibaculum、Muribaculumの減少。
Shaler ら (2021)
毎日3時間、28日間 マウス, C57BL/6J 雄 / 6
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便
Chao1 および Shannon 指数の低下 - - Sun, Zhang 他 (2021)
毎日 4 時間 35 日間 マウス, C57BL/6J 雄 / 7
16s (V3-V4)
エンドポイント
糞便
Chao1およびShannon指数に差なし 有意なクラスタリングなし
Helicobacter、Lactobacillus、Oscillibacter、Pseudoflavonifractorの増加
パラバクテロイデス、ルミノコッカス、プレボテラが減少
ヤンら（2021）
毎日2時間、7日間 マウス, C57BL/6J 雌雄 / 6-10
16S
エンドポイント
糞便
Chao1の減少 有意なクラスタリング IgAに富むOTUSの増加： Lachnospiraceae, Bacteroides acidifaciens and Akkermansia muciniphila - Rengarajan et al.
毎日 6 時間、28 日間 マウス、C57BL/6J 雄 / 6
16S(V3-V4)
エンドポイント
糞便内容物
パラバクテロイデス属、ポルフィロモナド科、 カンピロバクター属、ブルクホルデリア属、 βプロテオバクテリア属、εプロテオバクテリア属、 スッテレラ属、アルカリゲネス属、リケネラ属、 アドレルクレウチア属、パラプレボテラ属、 クロストリジウム属の増加 - Xiao et al.
毎日 4 時間、21 日間 マウス、ICR 雄 / 6
16S (V1-V3)
エンドポイント
糞便内容物
シャノン指数の増加 著しいクラスター形成 乳酸菌の減少とバクテロイデスの増加 - Guo et al.
マウス, C57BL/6J 雄 / - 1ヶ月間毎日3時間
16S
エンドポイント
大腸内容物
有意なクラスタリング
ヘリコバクター、レンサ球菌、腸球菌の増加
Rikenella、Roseburia、Lachnospiraceaeの減少
Gaoら（2018）
活動期に1回14時間 マウス, CD-1 雄 / 6-8
16S (V3-V4)
エンドポイント
大腸内容物
Chao1、Shannon indexの減少 著しいクラスター化
コリネバクテリウム、ヨトウガリコッカス、スタフィロコッカスの増加
乳酸菌の減少
Maltzら（2018）
慢性的な心理社会的ストレス
社会的敗北、10日間毎日2分間の相互作用、加害者（セパレーター）と同居 マウス、C57BL/6J OlaHsd雄/4匹
細菌CFU定量、選択細菌のPCR、
エンドポイント
総CFU数に差なし
バクテロイデス増加、乳酸菌/腸球菌比減少
感受性マウスはバクテロイデス属/ファーミキューテス属比の減少を示した。
Dos Santos Guilhermeら（2022年）
社会的不安定性 （4匹/ケージ、週2回シャッフ ル、7週間） マウス, C57BL/6J OlaHsd 雌 / - - - - - マウス, C57BL/6J OlaHsd 雌
細菌CFU定量、選択細菌のPCR、
エンドポイント
総CFU数に差なし - バクテロイデスの増加 - Dos Santos Guilhermeら（2022）。
社会的敗北、10日間毎日最大5分間の相互作用、加害者（セパレーター）と同居 マウス、C57BL/6J雄／7
16S (V3-V4)
プレストレス
終点
糞
有意なクラスタリング 統計的解析なし - Suzuki et al.
社会的敗北ストレス; 10日間、10分間のインタラクション、加害者（セパレーター）と同居 マウス, C57BL/6 オス / 10
16S (V3-V4)
慢性社会的ストレス終了
糞
有意なクラスター形成 クロストリジウムXIVa、コプロコッカス、クロストリジウムIV、ルミノコッカス、シュードフラボニフラクター、うどんこ病、アリスティペス科の増加 - Qu et al.
社会的混乱ストレス; 2時間攻撃的オスをホームケージに導入 マウス, C57BL/6 オス / 6-8
16S (V3-V4)
エンドポイント
大腸内容物
Chao1、Shannon indexに差なし 有意なクラスター形成
オドリバクター、スッテレラ、AF12、ヘリコバクター、プレボテラの増加
減少 Akkermansia, Anaerostipes, Butyricicoccus, Coprococcus, Parabacteroides, SMB53
Maltzら（2019）
社会的敗北、1週間毎日5分間の相互作用、加害者（セパレーター）と同居 マウス、C57BL/6J 雄 / 8
16S (V3-V4)
プレストレス、エンドポイント
糞便
Chao1、OTU数の減少
シャノン指数に差なし
有意なクラスタリング
影響を受けやすいマウスと受けにくいマウスは別々にクラスタリングされた
オシロスピラ、バクテロイデス、フレキシスピラの増加
Akkermansia、Ruminococcus、Paraprevotella、Doreaが減少。
感受性マウスは回復性マウスに比べてプレボテラとパラバクテロイデスが増加した。
Gタンパク質共役型受容体、ステロイド生合成、フルオロ安息香酸分解が減少。
α-リノレン酸代謝、電子伝達担体、フラボンおよびフラボノール生合成、細菌運動性タンパク質および走化性が増加。
McGaugheyら（2019年）
あまり一般的でないストレスモデル
長時間の単一ストレッサー：2時間の固定（金属板にテープで固定）、20分間の強制水泳、エーテルによる意識喪失 ラット, スプラグドーレー 雌 / ∼7
16S (V3-V4)
ストレス前、ストレス後13日
糞便
ストレスを受けやすいラットは、ストレス後に濃度と均一性が増加した。
回復力のあるラットは、ストレスにさらされる前にChao1、Shannon index、evennessの増加を示した。
有意なクラスタリングなし
ストレッサー暴露後、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）、クロストリジウム（Clostridium sensu stricto）、クロストリジウムXI（Clostridium XI）、ツリシバクター（Turicibacter）、バルネシエラ（Barnesiella）が減少し、アナエロボラックス（Anaerovorax）とフラボニフラクター（Flavonifractor）が回復力のあるラットと対照ラットに比べて増加した。
ストレッサー暴露前、レジリエントラットではRoseburia、Oscillibacter、Lachnospiraceae incertaeが濃縮されていた。
ストレッサー暴露後、レジリエントラットでは、感受性ラットと対照ラットの両方に対して、アミノ酸経路と代謝物経路が濃縮された。ストレス暴露後、対照ラットおよびレジリエントラットに対して、感受性の高いラットでは、生体外物質、補酵素およびビタミンの代謝経路が減少した。
レジリエントラットでは、遺伝情報処理、炭水化物、テルペノイド、ポリケチドの代謝が減少し、ストレス前の細胞プロセスに関与する経路が増加した。
Tanelianら（2023年）
水回避ストレス, 毎日1時間, 10日間 ラット, Wistar 雄 / ∼8
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便
Faith_pd指数の減少 著しいクラスター化
AllobaculumおよびSuboligranulumの増加
Turicibacterの減少
Liu 他 (2022)
毎日交互に 30 分拘束または 15 分間強制水泳 マウス, CR-1 雄雌 / 7
16S (V4)
エンドポイント
糞便内容物または糞便
Chao1、Simpson指数、Shannon指数に差なし 食餌、性、ストレスの間に有意な交互作用 ストレスの影響は報告されていない - Lyteら（2022）
マウス, C57BL/6N 雄 / 6匹
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便内容物
シャノン指数の減少 著しいクラスター化
乳酸菌の減少
Anaerostipesの増加
島田ら (2022)
2時間の固定（金属板にテープで固定）、20分間の強制水泳、エーテルによる意識喪失 ラット, スプラグ・ドーリー 雄 / ∼6
16S (V3-V4)
ストレス前、ストレス後15日
糞便
逆シンプソン指数に差なし
回復力のあるラットはベースライン時にα多様性の減少を示した
有意なクラスタリングなし
回復力のあるラットと感受性のあるラットでは、ストレス前のクラスター形成が異なる
Coprobacillusが増加（感受性ラットで最も高い）。
ストレス前、回復力のあるラットは、Lactobacillus、Vampirovibrio、 Barnesiellaが増加し、Lachnospirace incertae sedis、Asaccharobacter、 Butyricicoccus、Clostridium IV、Streptococcusが減少した。
ストレス後、感受性ラットはアネロプラズマ、バルネシエラ、クロストリジウムIVが増加した。
ストレス後、回復力のあるラットはバクテロイデス、アサッカロバクター、ブチリコッカス、ムシスピリルムの増加を示した。
回復力のあるラットは、アミノ酸代謝の減少、異種物質の生分解と代謝、糖質代謝、遺伝情報経路の増加を示した。
感受性ラットは糖質、糖鎖、脂質代謝の増加を示した。
Tanelianら（2022年）
デキサメタゾン (2 mg/kg) 1日2回経口投与 マウス, C57BL/6 雌 / 4-6
16S(V3-V4)
エンドポイント
糞便
シャノン指数、シンプソン指数に差はなかった。
増加 Eschercihia Shigella, Anaerofustic および Erysipelotrichaceae incertae sedis
クロストリジウムXVIIIの減少
Wuら（2021）
一晩絶食、10℃の水に剣状 胸骨まで浸漬し1時間拘束 マウス, C57BL/6 オス / 8-10
16S (V3-V4)
エンドポイント
糞便
Chao1、Sob、Shannon index、Simpson indexの減少 顕著なクラスター化
Lactobacillus, Adlercreutzia, Dubosiella, Akkermansiaの増加
減少 クロノバクター、ツリシバクター、ストレプトコッカス、サッカリモナス、 ラクノスピラ科、バクテロイデス、アシネトバクター、アロプレボテラ、 ルミノクロストリディウム、プレボテラ、ゴルドニバクター、デスルホビブリオ、 パラスッテレラ、エンテロラブドゥス、ビブリオ
糖代謝の低下、補酵素とビタミン代謝、アミノ酸代謝、テルペノイドとポリケチド代謝、エネルギー代謝、転写、細胞運動 Zhang, Wu et al.
学習性無力感; 30回の逃避不能な足衝撃を2日間 ラット, スプラグ・ドーリー 雄 / 7
16S (V3-V4)
逃避不能フットショック 2日目
糞便
感受性の高いラットでのみシャノン指数が低下 コントロール群および回復力の高いグループと比較して、感受性の高いラットは有意なクラスター化を示した 感受性の高いラットは乳酸桿菌、Clostridium Cluster IIIおよびAnaerofustisが増加し、コリネバクテリウムが減少した - Zhang et al.
慢性または長期のストレスが腸内マイクロバイオームの組成および推定機能に及ぼす影響を調べた過去5年間のげっ歯類の研究。
慢性ストレスが消化管の生理学および機能に及ぼす影響
腸神経系
慢性ストレスが腸管神経系機能に及ぼす影響は、一般に、腸管運動および腸管透過性の変化から推測されます。ヒトでは、慢性ストレスは便秘または下痢と関連するが（Konturek et al. 例えば、マウスでは、代償的慢性社会的敗北ストレス（10日間）が腸管通過を増加させること（Yoshiokaら、2022）、慢性拘束ストレス（2時間、7日間）が糞便水分量と糞便ペレット量を増加させること（Rengarajanら、2020）、慢性予測不能軽度ストレス（49日間）が糞便水分量を増加させること（Li, Liuら、2021）が示されている。マウスの慢性的な水分回避を用いた最近の研究では、ストレスによる大腸運動性の亢進はグルココルチコイド受容体シグナルに依存することが示された（Blinら、2023）。一方、最近の研究では、マウスの慢性的な心理社会的ストレス（社会的敗北と過密飼育、19日間）により、全腸通過が遅延し、糞便ペレット量が減少することが判明した（Loboら、2023年）。しかし、糞便中の水分量は、ストレスパラダイムの初期には、ストレスを受けていない動物に比べて増加していた。
神経筋器官の根底にある分子的・神経化学的変化に関しては、マウスを用いた研究で、慢性的な水浸ストレス（3時間、7日間、13日間）が大腸および回腸の収縮を抑制することが示されている（Azumaら、2021；Onoら、2022）。さらに、慢性的な水回避ストレス（1時間、9日間）は、結腸の自発性および抑制性接合電位を増加させ（Reedら、2016）、それによって抑制性神経筋伝達を増加させた。慢性ストレスに対するENS神経化学の変化は、主にラットで報告されている。Liら（2016）は、予測不可能な軽度の慢性ストレスに暴露されたラットにおいて、回腸粘膜下神経叢の腸管ニューロン（特にコリン作動性ニューロンとVIP分泌運動ニューロン）およびグリア細胞の増加が観察され、これは腸管通過の増加と関連していた（Li et al.） 慢性身体拘束ストレスモデル（2時間、28日間）では、サブスタンスP陽性およびコリン作動性大腸腸管筋ニューロンの増加が認められ、腸管通過の増加と関連していた（Chen, Liao et al.） 慢性的な水回避ストレス後のENSの表現型を調べたあるマウス研究では、慢性的なストレスによりアセチルコリンを発現するニューロンや大腸内の含有量が増加することが示された（Blinら、2023）。これらの知見は、多様な慢性ストレス因子がENSへの影響を通じて腸の機能を調節するという仮説を支持するものである。
内臓感覚
げっ歯類を用いた多くの前臨床モデルから、慢性ストレスが内臓感覚に関与して慢性内臓痛につながるという証拠が得られている。母体との分離や巣作りの制限といった形で生後早期にストレスを受けると、成体動物において、HPA軸生理の変化、痛みに対する閾値の低下、大腸膨張に反応した痛み知覚の亢進といった長期的な影響が引き起こされ、血漿中コルチコステロン濃度の上昇を伴うことが示されている（Guo et al.） このような行動やホルモンの変化は、結腸、腸神経、DRGニューロンのレベルでの形態的・機能的変化も伴い、これらはしばしば炎症と関連している。
例えば、神経栄養因子はDRGニューロンの興奮性を変化させ、慢性的なストレス暴露によって変化することが知られている。Tsangら（2012年）は、神経成長因子のシグナル伝達を阻害することで、母子分離によって誘発された成人期の内臓過敏症を緩和することができた。さらなる研究により、この経路が生後早期の内臓知覚過敏に重要であることが同定され、離乳後に正常化した（Juif et al.） 同じ研究から、生後早期のストレスが感覚求心性の短期的な興奮低下を誘導することも示された。この神経細胞シグナルの機能不全は、成人期まで持続するナトリウムチャネルのアップレギュレーションをもたらす（Juif et al.） さらに、チロシンプロテインキナーゼ受容体であるTrkBの脊髄抑制は、母子分離動物の疼痛表現型を改善した（Fan et al.） TrkB受容体の内因性リガンドである脊髄脳由来神経栄養因子は、母体分離によって誘発された内臓知覚過敏に関連しており、その一部はプリン作動性受容体の活性化の増加によって媒介されていた（Tangら、2022）。
成体動物における慢性ストレスモデルも内臓過敏症を誘発する。最大10日間の水回避ストレスは、大腸拡張時の疼痛閾値を低下させる（Bradesiら、2005；Hongら、2015；Tranら、2013）。水回避ストレスにさらされた動物もまた、内臓痛の媒介におけるTRPチャネルの役割を示した。ストレス動物から単離したDRGニューロンを用いた実験では、グルココルチコイド受容体とTRPチャネルの発現増加とエピジェネティック修飾が内臓痛に関与している証拠が得られた（Hongら、2015；Yuら、2010）。これを裏付けるように、培養DRGニューロンを用いた別の研究では、ニューロンの興奮亢進はアドレナリンとコルチコステロンの両方に依存することが示された（Ochoa-Cortesら、2014）。慢性ストレスによる内臓過敏症は、腸管バリアの完全性が損なわれることによって引き起こされる可能性がある。例えば、水回避ストレスはコルチコステロン依存的に腸透過性を亢進させ、これが内臓感覚と関連している（Creekmoreら、2018；Zhengら、2013）。また、上皮タイトジャンクションタンパク質であるオクルディンをノックダウンすると、ラットの内臓痛が同様に増加することが示された（Creekmore et al.）
水回避ストレスや、過密飼育などの慢性ストレスの他のげっ歯類モデルも、CRFR1の役割を示唆している（Laraucheら、2008；Vicarioら、2012）。2000年代初頭の多くの研究により、内臓知覚過敏におけるCRFR1シグナルの役割が薬理学的に証明された。CRFR1とCRFR2は大腸に広く発現しており、異なるCRFR1アンタゴニストを中枢および末梢に投与すると、遺伝的およびストレス誘発動物モデルにおいて内臓痛が消失する（Greenwood-Van Meerveldら、2005；Millionら、2003；Saito-Nakayaら、2008）。内臓痛におけるCRFR1の役割は、CRFR1ノックアウトマウスにおける内臓感受性の低下によってさらに強調されている（Trimble et al.） メカニズム的には、CRFが大腸の神経終末に向かう肥満細胞の脱顆粒と遊走を媒介し、神経細胞の活性化と潜在的な感作を誘導することが示唆されている（Nozu, Miyagishi, Nozu et al.） 重要なことは、CRFR1によって誘導される大腸痛覚過敏は、CRFR2の活性化によって抑制されることである（D'Costaら、2019；Nozuら、2014）。しかし、胃におけるCRFR2活性化は胃痛覚過敏に関与していることから、この効果は大腸とは異なる（Kozakai et al.）
最後に、性別、特にエストラジオールは、慢性ストレス誘発性内臓過敏症における重要な因子であるようだ。雌性マウスは、強制水泳（20分、3日間）を繰り返すことで誘発されるストレス誘発性内臓知覚過敏に対する感受性が亢進し、これは卵巣摘出によって阻止され、エストラジオール投与によって回復する（Ji et al.） この効果は、結腸と脊髄の両方におけるエストロゲン依存的な神経栄養因子の増加によって一部媒介される（Chen, Sun et al.） さらに、これらの効果は腸内細菌叢に依存しているようである（Pujoら、2023；Tramullasら、2021）。最近、内臓痛におけるこのような性差は、メスマウスで同調的に活性化され、微生物由来の短鎖脂肪酸イソバレレートに感受性があることが判明した腸エンテロクロマフィン細胞によって媒介されている可能性が示された（Bayrerら、2023）。重要なことは、腸のエンテロクロマフィン細胞を長期間活性化すると、たとえ炎症刺激がなくても、内臓知覚過敏が持続することであった（Bayrerら、2023年）。腸内細菌叢と性差がストレス暴露後の内臓痛をどのように形成するかを探るため、さらなる研究が必要である。
腸管バリアと上皮細胞機能
ヒト（Liら、2013；Vanuytselら、2014）および動物実験は、慢性的な心理的ストレスが腸管透過性を増加させることを示している。これは、グルココルチコイドの慢性投与（Meenaら、2023；Shuklaら、2021；Zhengら、2013）やCRF（Teitelbaumら、2008）が腸管バリア機能障害を引き起こすことを示した薬理学的研究と一致している（表2）。実際、24時間の社会的隔離や慢性的な社会的ストレスは、電気抵抗やタイトジャンクションタンパク質の遺伝子発現に影響を与える（Laufferら、2016）。慢性ストレスやCRF投与は、タイトジャンクションタンパク質の破壊（Machorro-Rojas et al、 2019）、炎症性サイトカインの増加（Machorro-Rojasら、2019；Nozuら、2017）、肥満細胞（Laufferら、2016）および単核球浸潤の増加（Vicarioら、2012）、TLR4発現の増加（Yuら、2013）。全体として、慢性的な心理的ストレスは、CRFR1の活性化を介した腸管細胞上のTLR4の過剰発現を誘導し、空腸、回腸、結腸における炎症性サイトカインの分泌増加、タイトジャンクションの破壊、透過性の亢進を引き起こすようである。マウスでもヒトでも、これらの変化は局所的・全身的な炎症（Li et al. 実際、ヒトの小腸（Vanuytselら、2014年）および大腸（Wallonら、2008年）におけるストレス誘発性の透過性亢進は、少なくとも部分的には肥満細胞によって媒介されるようである。
マウスの心理的ストレス（数日間）が腸管バリア透過性に影響を与えるメカニズムとしてよく知られているのは、CRFR1の活性化である（Nozu et al.） 実際、CRFの腹腔内注射は腸透過性を増加させる。この作用は、非選択的CRF受容体拮抗薬で阻害できるが、特異的CRFR2拮抗薬では阻害できない（野津、宮岸、野津ら、2018）。CRFは、サイトカイン産生につながるTLR4活性化を介して間接的に変化を誘導し（Nozu, Miyagishi, Nozu et al. 対照的に、CRFR2は、in vitroでCRF誘導性のTLR4発現を消失させることができるが（Yuら、2013）、ストレスによる腸管透過性の変化のほとんどを媒介しないようである（Nozuら、2017；Vicarioら、2012）。TLR4およびNFkBの阻害は腸粘膜の微細構造を改善することが示されており（He, Cui et al. 興味深いことに、ブタの回腸では、生体外でCRFを投与すると、電気伝導度には影響を与えずに、傍細胞流束を増加させることができることが示されている（Overman et al.） このCRFによる細胞間透過性の増加は、非選択的CRF受容体アンタゴニストまたは肥満細胞安定化剤の存在下で抑制されたことから、回腸ストレス誘発性細胞間透過性亢進における肥満細胞の重要な役割が再び示唆された（Overman et al.） この研究は、肥満細胞がストレス誘発性のバリア機能障害に重要であることを示す多くのげっ歯類およびヒトの研究と一致している（D'Costaら、2019；Demaudeら、2006；Demaudeら、2009；Keitaら、2010；Santosら、2001；Söderholm, Yangら、2002）。重要なことは、神経細胞活性がCRF誘発性の腸管バリア機能障害に必要であり、肥満細胞の脱顆粒を誘発するのに不可欠であるように思われることである（Overmanら、2012年）。比較的未解明である小腸のもう一つの関連する領域差は、パイエルリンパ濾胞を覆う上皮がストレスにどのように応答するかである。Zhangら（2017）は、ラットの回腸と結腸において、濾胞関連上皮が慢性ストレスと生体外CRFの両方に対してより感受性が高く、同じ肥満細胞依存性機序を介して副細胞透過性の亢進を示すことを示した。さらに、HPA軸の活性化に反応するグルココルチコイドの分泌も、ストレスによる腸管透過性変化の主役の1つである可能性がある（Tena-Garitaonaindia et al.
慢性ストレスは粘液分泌を調節することも示されている。腸全体にわたって研究されている透過性とは対照的に、粘液分泌への影響は通常、ムチンを分泌する特殊な上皮細胞である杯細胞を調べることによって、大腸について最もよく立証されている。これらの研究は、杯細胞の肥大（Machorro-Rojasら、2019年）、杯細胞数に対する一貫性のない影響（Arciniega-Martínezら、2022年；Machorro-Rojasら、2019年）、および結腸粘液層の厚さの減少（Allenら、2022年；Chenら、2021年；Da Silvaら、2014年；Jaggersら、2022年）を示している。杯細胞に関連する細胞間結合の調節不全が、ストレス誘発性の腸管バリア機能不全の影響のいくつかの根底にある可能性がある。Rengarajanら（2020）は、通常、杯細胞内在性の腸内微生物の感知（Knoopら、2015）によって抑制される大腸杯細胞関連通路が、近位結腸の慢性ストレス曝露によって増加し、それによって細菌の移動と宿主産生抗菌IgAが増加することを示した（Rengarajanら、2020）。
粘膜部位における重要な抗体であるIgAの分泌も、ストレスによる腸管透過性の障害において考慮すべき重要なメカニズムである。例えば、強制水泳を繰り返したマウスでは、回腸ではなく十二指腸のIgAが増加した（Lara-Padillaら、2015）。急性、亜急性、慢性のストレスに対するIgA分泌については、Campos-Rodriguezら（2013）が総説しており、ストレスへの曝露の強さと期間に応じて、ストレスに応答して炎症と透過性を調節するこの免疫グロブリンの役割を強調している。
腸内細菌叢
慢性ストレスが、ヒト（Almandら、2022；Knowlesら、2008）および慢性ストレス曝露の前臨床モデル（Cruz-Pereiraら、2020；Fosterら、2017）における腸内細菌叢組成の変化と関連していることはよく知られている。健康なボランティアを対象とした研究から得られた新たなエビデンスによると、プロバイオティクス（Maら、2021年；Moloneyら、2021年；Wautersら、2022年）、シンバイオティクス（Lalitsuradejら、2022年）、および標的を絞った食事介入（プレバイオティクスまたは発酵食品の補充）（Berdingら、2023年）によってマイクロバイオータが改変されると、慢性ストレスの主観的尺度が改善される。さらに、腸内細菌叢は大うつ病性障害（Bastiaanssenら、2020；McGuinnessら、2022；Nikolovaら、2021）にも関与しており、この障害は慢性的なストレスにさらされると発症しやすくなる。
慢性ストレスが腸内細菌叢に及ぼす影響を表3にまとめた。全体として、慢性ストレスがアルファ多様性に及ぼす影響は一貫していない。このような違いの根底にある重要な要因として、ストレス感受性が挙げられる。ラットを用いた最近の研究から、ストレス感受性はα多様性のベースラインの違い（Tanelianら、2022、2023）、あるいは慢性ストレス曝露後の違い（Zhangら、2019）と関連している可能性が示されている。対照的に、マイクロバイオーム組成は慢性ストレスによってより一貫して変化する（表3）。腸内マイクロバイオームに対するストレスの影響を評価するもう1つの方法は、微生物ボラティリティ（経時的な組成変化の程度を示す、我々のグループが開発した指標）を用いることである（Bastiaanssenら、2021）。ストレスが腸内細菌叢に及ぼす影響を調べた初期の研究の中には、ストレス暴露がマイクロバイオームの不安定性を誘発するという仮説を立てたものがあり（Lizko, 1987）、マウス（Bastiaanssen et al. 最近の研究では、マウスにおいてストレス感受性が微生物の変動性と正の相関がある可能性が示唆されている（Laudaniら、2023年）。なお、慢性拘束（1日2.5時間、13日間）にさらされたラットを用いた最近の研究（Seewooら、2022）では、ストレスに対する揮発性の変化は観察されなかったことから、ストレスによる微生物の揮発性は、ストレス因子の種類に依存するか、一部のげっ歯類でのみ観察される可能性が示唆される。
ストレスによって誘発されるグローバルな微生物叢の変化とは対照的に、慢性的なストレス暴露後に報告される特定の分類学的変化にはかなりのばらつきがあるが、これはベースラインの微生物叢組成に種内および種間でばらつきがあることに加え、文献全体で採用されているストレス因子の種類と強度が幅広いためと考えられる（表3参照）。最も一貫して報告されているのは、ヒト（Knowlesら、2008年）とげっ歯類の両方で、ストレス後に乳酸産生菌が変化することである。さらに、慢性ストレスに反応して、ビフィドバクテリウム（Shalerら、2021年）およびアッケマンシア（Chenら、2021年；Zhang, Wuら、2021年）の減少がげっ歯類で観察されている。これらの分類群の大部分はプロバイオティクス効果で知られる種で構成されているため、これらの減少が慢性ストレス後の腸内生理機能の低下に寄与している可能性がある。実際、ストレスによって誘発される腸生理学的変化の一部は、げっ歯類において乳酸桿菌属（Huangら、2022年；Jangら、2018年；Liら、2019年；Zareieら、2006年）またはビフィドバクテリウム属（Huangら、2022年；Liら、2019年；Tian, O'Riordanら、2020年）の投与によって予防または逆転している。さらに、新たな前臨床エビデンスによれば、ストレス曝露は大腸菌（Escherichia-Shigella）など病原性細菌を増加させる（Jangら、2018；Shalerら、2021）。大腸菌の増加は、慢性ストレスにおけるノルアドレナリン代謝産物の管腔利用可能性の増加に起因する可能性がある（Freestoneら、2002年）。大腸菌を単独で投与すると、腸における慢性ストレスの炎症作用が再現されることから（Jangら、2018；Shalerら、2021）、ストレス誘発性の大腸菌のブルームが、慢性または長期のストレス後の腸における炎症プロセスの亢進に寄与している可能性が示された。
微生物叢-腸-脳軸と消化管ストレス応答
要約すると、ストレスは消化管の生理機能と機能を調節するが（図2参照）、急性ストレス暴露と長期ストレス暴露と慢性ストレス暴露の複雑さを調べるには、さらなる研究が必要である。本総説の範囲外ではあるが、こうしたストレスによる消化管の変化は、消化管疾患や精神神経疾患に対する個人の感受性に関与している可能性があり、消化管、HPA軸、脳の相互依存性の高さを示している。このようなストレスに関連した微生物叢-腸-脳の相互作用の根底にあると考えられる主なメカニズムは、ストレスに伴う消化管肥満細胞数の変化と脱顆粒、微生物代謝産物の利用可能性、および迷走神経シグナル伝達である（図3）。マスト細胞は結合組織に常在する自然免疫細胞で、さまざまな受容体を持ち、免疫、代謝、神経、微生物の刺激に対して、CRF、ヒスタミン、サブスタンスP、複数のサイトカインなどの因子を放出する脱顆粒によって反応する。マスト細胞は、in vivo、ex vivo、in vitroにおいて、心理的ストレスやCRF治療との関連で広範に研究されており、上記で詳述した齧歯類およびヒトの研究の両方において、慢性ストレス誘発性GI機能障害に関与している。
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図2. 微生物叢-腸-脳軸の柱に対する急性、長期および慢性ストレスの影響
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図3. ストレスが腸脳軸に及ぼす影響の根底にある微生物叢を介したメカニズムの可能性
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ストレスに関連した微生物叢の乱れが、ストレスによって誘発される腸の生理学的変化の一部を支えている可能性がある。このことは、おそらく糞便微生物叢移植実験が最もよく証明していると思われる。この実験は、ストレスによって誘発された行動変化の側面を、ストレスを受けていない受け手に移すことに成功している（Gheorgheら、2021年）。ストレスを受けたげっ歯類からナイーブなげっ歯類への糞便微生物叢移植は、炎症性サイトカイン発現の増加（Delaroqueら、2021；Raoら、2021）、腸内セロトニン含量の増加、杯細胞数の減少、タイトジャンクション遺伝子発現の減少（Raoら、2021）など、消化管で観察される生理学的変化の一部を移植することができる。さらに、腸内細菌叢を枯渇させるように設計された抗生物質カクテルで処理すると、慢性的な社会的ストレスが腸の炎症プロセスに及ぼす影響（Delaroqueら、2021年）や、対照条件下では酸化促進および抗菌応答を促進する腸上皮細胞の遺伝子発現変化（Allenら、2022年）を防ぐことができる。さらに、従来の飼育動物とは対照的に、無菌マウスでは、急性拘束ストレスが結腸セロトニン含量を増加させたり（Lyteら、2020年）、循環骨髄系細胞の組成を変化させたりすることはない（van de Wouwら、2020年）。このように、要約すると、腸内細菌叢は、急性および慢性ストレスの両方において、腸内のストレスに対する免疫およびセロトニン作動性反応を開始するのに重要である。
表3に示すように、また前のセクションで述べたように、どの微生物分類群が長期または慢性のストレスによって変化するかについては、現在のところコンセンサスが得られていない。しかし、現在に至るまで、分類学的変化の特定が多くの研究の焦点となっている。この方法は、代替あるいは削減アプローチの対象となる細菌種を同定したり、特定の状況下における微生物叢と腸-脳とのコミュニケーションのメカニズムを調べたりするのには有用かもしれないが、分類群内および分類群間の機能的な冗長性や差異が存在することは考慮されていない。実際、一般化可能な治療標的を同定するためには、微生物叢全体の機能的変化を決定する方が適している可能性がますます明らかになってきている（Tian, Wang et al.） マイクロバイオームの機能を評価するために、現在の文献の大部分は、ゲノムデータから機能を推測するバイオインフォマティック・パイプラインを利用している。これにより、ストレスにおける多くの微生物代謝経路が示唆されているが、やはり研究間の整合性は限られている（Lin et al.） これまで、マイクロバイオームの機能を評価するために、慢性ストレス曝露後の腸内容物のメタボロミクスを実施した研究は、我々の知る限り2件のみである。Allenら（2019）は、マウスの慢性的な社会的ストレスが、結腸内容物中のトリプトファン代謝産物（5-ヒドロキシインドール酢酸塩、インドール酢酸塩、キノリン酸塩）とビタミンB群（B1、B3、B5、B6）の利用率を有意に低下させることを観察し、一方、Xuら（2022）は、ラットの慢性的な予測不能な軽度ストレスがエネルギー代謝を変化させ、空腸内容物中の5-ヒドロキシインドール酢酸塩を低下させることを示した。5-ヒドロキシインドールアセテートはセロトニン分解産物であり、IBSにおけるストレスと疾患プロセスの相互作用に関与している（Mujagicら、2022）。この代謝産物が、ストレスによって誘発される腸内生理の変化と因果関係があるのか、あるいはバイオマーカーとして作用するのかについては、さらなる研究が必要である。これとは対照的に、最近の別の研究では、無菌マウスにインドール産生菌をコロニー形成させると、関連するトリプトファン代謝産物であるインドール産生菌がストレスに対する心理的脆弱性を増大させることが示された（Mir et al. 短鎖脂肪酸産生は、急性（Dalileら、2020）および慢性（van de Wouwら、2018）ストレスと関連している腸内細菌叢のもう一つの機能である。マウスに酪酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩を組み合わせて補充すると、in vivoでの消化管透過性だけでなく結腸のタイトジャンクション遺伝子発現に対する慢性的な心理社会的ストレスの影響が逆転し（van de Wouwら、2018）、ブチル化デンプン（デンプンが細菌によって分解されると遠位腸で利用可能になる酪酸塩）は、慢性的な拘束ストレス後のマウスにおいて透過性を低下させ、タイトジャンクション遺伝子発現を増加させた（Tianら、2021）。全体として、微生物産物がストレス誘発性の消化管機能障害に関与している可能性を示す予備的証拠がある。ストレス因子の種類や期間によって微生物の代謝産物がどのように変化するのか、またこれらの変化がストレスによる消化管生理の変化と因果関係があるのかどうかについては、さらなる研究が必要である。
微生物叢の組成と機能の変化が急性および慢性のストレス応答をどのように制御するのかに関しては、迷走神経が重要な役割を果たしていることが示唆されている（図3）（Fülling et al.） 迷走神経は、副交感神経系の一部としての機能を通じて、ストレス反応を調節していると考えられる。迷走神経は、アセチルコリンの放出を通じて、交感神経の活性化によって誘発される「闘争か逃走か」反応に対抗する。微生物叢や微生物叢由来の代謝産物が迷走神経にシグナルを送る正確なメカニズムはまだ解明されていないが、迷走神経はストレスにおける微生物叢-腸-脳のコミュニケーションに不可欠であることが示されている。最近の研究で、ストレスによる行動や脳化学の変化は、迷走神経が無傷の場合に限り、ナイーブな動物からのFMTによって緩和されることが示された（Marcondes Ávila et al.） 迷走神経を外科的に破壊すると、特定のストレス関連行動に対するプロバイオティクスの効果も阻害された（Bravo et al.、2011）。さらに、迷走神経知覚ニューロンへの細菌代謝産物のin vitro投与は、その興奮性を調節することから、細菌代謝産物によって迷走神経線維が直接活性化される可能性が示唆される（Pradhananga et al.） 迷走神経の末梢活性化は、コリン作動性抗炎症経路を活性化する（Bonazら、2018）。このことは、迷走神経刺激が、少なくとも免疫活性化の亢進が特徴であると思われる慢性ストレスへの対処という文脈で持つ多くの利点の根底にあると考えられている。さらに、Mogilevskiら（2022）は最近、迷走神経刺激が健常成人のCRF誘発性バリア機能障害を軽減することを実証した。迷走神経刺激が透過性亢進を防ぐメカニズムに関する現在の仮説には、ENS、グリア細胞、組織マクロファージの活性化が含まれる（Bonaz, 2022）。
神経消化器病学およびそれ以外への臨床的影響
現在、前臨床および臨床のエビデンスから、ストレスは健康な人の腸機能の一過性の変化だけでなく、器質性消化器疾患および機能性消化器疾患の病因、進行、管理にも関与していることが明らかになっている。GI疾患と精神神経疾患の両方における微生物叢-腸-脳軸の役割に対する評価が高まっていること、およびGI疾患と精神神経疾患との間に実質的なクラスターが存在することを考慮すると（Bernsteinら、2019；Ludvigssonら、2021）、GI疾患の予防および管理において、より全体的なアプローチが有益である可能性がある。ここでは、腸脳相互作用障害（DGBI）、炎症性腸疾患（IBD）、感染症リスクに焦点を当てるが、他の病態もストレスの影響を受ける可能性がある（Mayer, 2000）。
IBSを含む腸脳相互作用障害
DGBIの多くは、以前は機能性消化管障害の傘下にあり(Vanuytsel et al., 2023)、世界中で40%以上の人が経験している(Asnicar et al., 2021)。機能性GI障害は、運動障害、内臓過敏症、粘膜および免疫機能の変化、腸内細菌叢および/または中枢神経系処理の組み合わせとして現れるGI症状によって特徴づけられる(Schmulson & Drossman, 2017)。注目すべきは、これらすべてがストレス暴露によって影響を受ける可能性があることである。これらの疾患の病因や病態生理を説明できる科学的根拠が限られていたため、当初は機能性疾患に分類されていましたが（Drossmanら、1990年）、現在ではこれらの疾患はDGBIとして認識されています。特に、DGBIはQOLの低下（Knowlesら、2022年）、受診回数と費用の増加（Sperberら、2021年）と関連している。
IBSと機能性ディスペプシアはDGBIの中で最も有病率が高く、ストレスとの関連性が高い。さらに、DGBIの初期診断に先立ち、患者の60%までがストレス関連精神疾患と診断される（Koloski et al.） さらに、HPA軸反応性の変化は疾患の重症度に対応している（Videlockら、2009）。また、IBS患者では健常対照群に比べてストレス回復力が低いことも実証されている（Parkら、2018）。症状増悪における行動、ストレス、心理学的合併症の役割に対する評価が高まっているため、DGBIの標準的な管理は、ストレスと精神衛生を管理するための心理学的治療と、症状を管理し基礎となる病態生理学を治療するための薬物療法に加え、生活習慣と食生活の改善を含む生物心理社会的アプローチで構成される（Black et al.） 複数のメタアナリシスにより、心理学的介入または抗うつ薬投与がIBSの症状の重症度を軽減することが確認されている（Ford et al.） さらに、菌株特異的なプロバイオティクスの補充がIBSの症状重症度を軽減できるというエビデンスが増えている（Fordら、2018；Wenら、2020）。しかし、ストレス反応に影響を与える特定の菌株がさらなる利益をもたらすかどうかを特定するためには、さらなる研究が必要である。
炎症性腸疾患
クローン病や潰瘍性大腸炎を含むIBDは、消化管の粘膜免疫系の障害である。これらは、主に慢性的なT細胞の活性化によって引き起こされる寛解および再発性の疾患で、炎症組織、疼痛、吸収不良をもたらす。ストレスはそれ自体は疾患の病因に関与していないと考えられているが、知覚されたストレスはこれらの患者におけるその後の炎症の程度を予測する因子であり（Sextonら、2017）、ストレッサー曝露の増加または知覚されたストレスは疾患の再発リスクを増加させる（Bernsteinら、2010；Blackら、2022；Jaghultら、2013）。同様に、成人および小児のIBD患者を対象とした最近の研究では、症状の重篤度は、よりストレスの多いライフイベントまたはより高い知覚ストレスと関連していた(Araki et al., 2020; Bednarikova et al., 2021; Mackner et al., 2020)。これは、慢性拘束ストレスがマウスのデキストラン硫酸ナトリウムによって誘発される大腸炎を悪化させることを示す前臨床研究（Chenら、2021；Gaoら、2018）と一致している。重要なことは、IBD患者の内臓痛を媒介する一般的な機序は免疫活性化に関連すると考えられているが、IBD患者の62%までが、病状が寛解期であろうと再発期であろうと痛みに苦しんでいることである(Lönnfors et al., 2014)。このことは、IBDの腹痛には、活性炎症経路以外のメカニズムが関与していることを示している。現在、IBDの管理は、疾患の病態生理を標的とした薬物療法と手術が主体となっている（Lamb et al.） 疾患もその管理も患者のQOLに大きな影響を及ぼし、心理的、社会的、経済的負担が大きい(Popov et al., 2021)。前臨床エビデンスは、IBDのモデルにおける疾患の重症度におけるストレスや生活習慣因子の役割を強く支持しており、利用可能な臨床エビデンスは、生活習慣の介入が活動性疾患の患者に何らかの利益をもたらす可能性を示しているため、疾患の重症度や寛解に対するストレスやその他の生活習慣因子をより適切に管理することの治療的可能性をよりよく理解するために、さらなる研究が必要である。
消化管感染のリスク
食品および水を媒介とする疾患は、主要な感染症に匹敵する世界的な疾病負担をもたらし、2010年には3,300万人の障害調整生存年数を占め、主に中低所得国が罹患している（Havelaar et al.） 慢性的なストレス暴露は腸のバリア機能を低下させ、免疫機能を変化させるため、ストレスがどのように消化管感染症の感受性を高めるかを検討することは重要である。この疑問に取り組む限られた前臨床研究では、慢性ストレスがCitrobacter rodentium（Galleyら、2017）および腸管毒素原性大腸菌（Mackosら、2016）の増殖および感染に対する感受性を高めることが示されている。このことは、カテコールアミンが細菌の増殖とバイオフィルム形成を刺激することを示すin vitro研究と一致している（Lyte, 2016）。食品や水を媒介とする疾病は、低・中所得国への旅行者にとって最も一般的な健康被害であり、典型的には腸内毒素原性大腸菌による汚染の結果である（Cartwright, 1993）。ストレスが食中毒や水媒介性疾患に対する脆弱性をどのように誘発するかを理解することは、派遣された軍人（Walters et al., 2020）、自然災害や紛争の影響を受けた人々、人道支援活動家（Costa et al.
研究ギャップ
ストレスが微生物叢-腸-脳軸にどのような影響を及ぼすかについての理解を深めるための研究が数多く実施されている一方で、私たちの知識には重大なギャップが残っています。これまでの研究のほとんどは、オスのC57Bl/6マウスを用いた慢性拘束ストレスまたは心理社会的ストレスを用いて行われてきた。ストレスが脳や微生物叢に系統や種に特異的な影響を及ぼすことがわかっているため、系統や種によって消化管生理や機能に異なる影響を及ぼす可能性が高く、これは問題である。さらに、ストレス関連障害（Gao, Guo et al., 2022）、DGBI（Dodiya et al., 2020）およびIBD（Rustgi et al. さらに、研究者が複数の種類のストレスを調査したところ、ストレス因子が腸機能に及ぼす影響や化学物質誘発性大腸炎に対する感受性に違いがあることが観察された（Mildeら、2022年）。このことは、すべてのストレス因子が微生物叢-腸-脳軸に等しい影響を及ぼすわけではなく、理解を深めるためには、異なるストレス暴露を正面から比較することが必要であることを示している。急性ストレスに対する微生物叢-腸-脳軸反応の構成要素は適応的である可能性があるが、急性ストレスから慢性ストレスへの移行を理解するためにはさらなる研究が必要である。従って、様々な生物種のオスとメスで、異なる種類と強度のストレス暴露を考慮した研究をさらに実施し、可能であればヒトでの研究をさらに進めることが重要である。
ストレスが微生物叢-腸-脳軸に及ぼす影響を検討する前臨床研究では、主に生後間もない時期および若年期のストレス暴露に焦点が当てられてきた。しかし、新たに明らかになってきた証拠によると、微生物叢-腸-脳軸は、青年期（Leung & Weiss、2021年）、中年期（Boehmeら、2020年）、加齢期（Boehmeら、2021年；Cruz-Pereiraら、2022年；Mossadら、2022年）など、生涯にわたる他の重要な時期においてもストレス反応に関与している。重要なことは、前臨床試験やヒトを対象とした研究から、妊娠中に遭遇したストレス因子が、免疫機能（Chen, Bischoff et al、 2009）、腸内細菌叢組成（Galleyら、2021；Golubevaら、2015；Gurら、2019；Jašarevićら、2017；Zijlmansら、2015）、HPA軸機能（Golubevaら、2015；Kapoorら、2006）、行動（Chen, Bischoffら、2022；Gurら、2019）に変化が見られる。げっ歯類の腸では、出生前のストレスが腸上皮細胞の増殖と分化を障害し（Bergerら、2022；Sun, Xieら、2021）、トリプトファン代謝に関連する宿主遺伝子の発現を変化させ（Galleyら、2021）、遠位結腸の神経支配を低下させる（Golubevaら、2015）。新たなデータは、出生前ストレスが神経精神医学的および消化器系に及ぼす影響の両方に腸内細菌叢が関与していることを示唆している。マウスでは、ストレスを受けたダムからナイーブな仔マウスへの母親の膣内微生物叢の移行（Jašarevićら、2018）、または出生前ストレスを受けた仔マウスからナイーブな仔マウスへの移行（Sun, Xieら、2021）は、出生前ストレスの表現型の一部を再現する。決定的に重要なのは、前者は成人期の慢性ストレスが雄の子孫の消化管透過性に及ぼす影響を悪化させ（Jašarevićら、2018）、後者は出生前ストレスによって誘導された腸管バリア機能障害を移したことである（Sun, Xieら、2021）。さらに、時間帯はストレスに対する中枢神経系の反応を研究する上で重要な要素であり（Agorastos & Chrousos, 2022）、宿主の腸生理学（Voigt et al., 2019）や微生物叢組成（Thaiss et al.） 1日および寿命にわたる潜在的なクリティカルウィンドウを調査する追加研究が必要であり、ストレス曝露が腸内の（病的）生理学的変化にどのようにつながるかをさらに明らかにする可能性がある。
さらに、ストレスが微生物叢-腸-脳軸に及ぼす影響は、経口投与薬剤の薬物動態学的および薬力学的動態に影響を及ぼす可能性がある。この分野での研究は限られているが、急性および慢性の心理社会的ストレスは肝チトクロームP発現に影響を与え（Houら、2021年）、慢性ストレスはマウスにおけるプロトンポンプ阻害薬の副作用プロファイルを悪化させる（Takashimaら、2020年）。微生物叢が薬物の薬物動態学的、薬力学的、毒性プロファイルにどのような影響を与えるかを研究するファーマコマイクロバイオミクスの新分野（Walsh et al.
まとめ、結論および今後の方向性
実質的な前臨床研究および新たな臨床研究は、慢性ストレスが微生物叢-腸-脳軸全体に長期にわたる影響を及ぼすことを示している。慢性ストレスは、ENSの調節障害および腸管運動障害と関連している。このような自律神経への影響に加え、慢性ストレスや外傷性ストレスは消化管関連の感覚系を感作し、内臓過敏症を誘発する。このような変化は、腸管バリア機能の低下や炎症性シグナルの増加と関連している。さらに、慢性ストレスは腸内細菌叢の分類学的および機能的変化と関連しており、ストレスが誘発する腸生理学的変化の根底にあるものもある。
微生物叢-腸-脳軸に対する急性ストレスと長期ストレスの影響は、慢性ストレスの影響を完全に理解するためにはどちらも不可欠であるにもかかわらず、あまりよく明らかにされていない。自律神経系の構成要素であるENSは、急性ストレス反応に直接関与し、腸の運動を抑制する。さらに、前臨床データから、急性ストレスが腸透過性、循環免疫細胞集団、腸セロトニン含量の変化を誘発することが示されているが、これらが適応的なものなのか、不適応なものなのか、あるいはストレス対処とは無関係なものなのかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。現時点では、急性ストレスによって微生物叢-腸-脳軸で観察される変化が、慢性ストレス暴露に伴うより確立された変化とどのように関連しているのかはわかっていない。根本的には、宿主の健康とフィットネスにおける急性ストレス誘発性腸機能変化の役割や、誘発されるストレス誘発性表現型にストレッサーの種類、持続時間、強度がどのように関与しているのかが分かっていない。ストレス感受性とレジリエンスという観点から文献を検討することは、ヒトの状態をよりよく反映する可能性が高いため有益であろうが、ストレッサー曝露に対する腸管反応の個人差を検討した研究は限られており、現時点ではこのアプローチは実行不可能である。複数の腸管部位を評価した限られた研究では、ストレス反応に地域差があることが示されており、慢性的なストレス誘発性機能障害に対して、消化管の異なる部位がどのような感受性や回復力を示すかを理解するためには、さらなる研究が必要であることが示されている。
このようなことから、この分野では、自然主義的な急性ストレス因子を用い、縦断的および生物地理学的なサンプリングを組み込んだ研究をさらに進めることで、これらの曝露が時間とともに微生物叢-腸-脳軸機能をどのように形成するかをよりよく理解することができると考えられる。ヒトの消化管におけるリアルタイムサンプリングが可能になってきており（De la Paz et al. このような研究により、研究者は、急性ストレス反応と知覚されるストレス対処の両方に関連する、既存の差異とストレス誘発性の差異を解析できるようになる。
腸内細菌叢が、特に慢性的なストレス暴露によって障害されることは明らかであるが、こうした影響は、実験方法やデザインが類似していても、研究によって大きく異なる。ストレスやその他の疾患プロセスにおけるマイクロバイオームの役割を理解するためのアプローチを改善するためには、マイクロバイオームに関するいくつかの基本的な疑問を解決する必要がある。すなわち、「典型的な」あるいは健康なマイクロバイオームを定義して、対照をより正確にし、因果関係をよりよく評価するために、より縦断的な研究に取り組む必要がある（Cryan & Mazmanian, 2022）。腸内細菌叢は、ストレスによって誘発される消化管機能障害や神経精神機能障害に介入するための有望なターゲットであるが、このようなエキサイティングな前臨床の知見を臨床に生かすためには、さらなる研究が必要である。
マイクロバイオーム科学の進歩により、消化管におけるさまざまな種類や期間のストレス曝露に対する宿主と微生物の反応、およびそれに関連する微生物叢-腸-脳軸のシグナル伝達ランドスケープへの影響について、より完全に理解できるようになった。ストレス脆弱性とレジリエンスというレンズを通して、これらの特徴の空間的・時間的ダイナミクスを統合することは、新しく登場した技術によって容易になり、急速に発展している宿主-マイクロバイオーム相互作用の分野における診断と治療の可能性を十分に活用できるようになる。
バイオグラフィー
画像
サラ＝ジェーン・リーは、コーク大学のAPCマイクロバイオーム・アイルランドで、ジェラルド・クラーク教授とジョン・F・クライアン教授の指導の下、ポスドク研究員として働いている。彼女の研究は、脳の健康と機能における微生物叢-脳軸の役割に焦点を当てている。具体的には、不摂生な食生活、ストレス、がん治療など、全身性の慢性的な低悪性度炎症を誘発する侮辱に身体がさらされたときに、認知機能を維持するために微生物叢をどのように活用できるかを研究している。
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利害関係
J.F.C.は、ミード・ジョンソン、アルケルメス、ヤンセン、オルデサ、ヤクルト主催の学会で招待講演を行い、ミード・ジョンソン、クレモ・ニュートリシア、ファーマバイト、デュポン、4Dファーマから研究助成を受けている。G.C.は、招待講演者としてヤンセン、プロビ、アプセンから謝礼を受け取り、ファーマバイト、レキット、テート・アンド・ライル、ネスレ・フォンテラから研究資金を受領し、ヤクルト、ゼンティバ、ヒール・ファーマシューティカルズからコンサルタントとして支払いを受けている。APCマイクロバイオーム・アイルランドはミード・ジョンソン、クレモ、4Dファーマ、サントリーウエルネス、ニュートリシアから研究支援を受けている。この支援は本論文の内容に影響も制約も与えていない。S.J.L.、C.E.G.、P.S.、M.S.G.、N.K.L.は、競合する利益はないと宣言している。表明された見解は著者らのものであり、米国政府、国防総省、または米国空軍の公式な指導や立場を反映するものではない。
著者貢献
S.J.L.：本著作物の構想または設計；本著作物の草稿執筆または重要な知的内容の批判的修正；出版版の最終承認；本著作物の全側面に関する説明責任への同意。F.U： 著作物の構想または設計、著作物の草稿作成または重要な知的内容の批判的修正、出版される版の最終承認、著作物の全側面に対する説明責任を負うことへの同意。L.W.：著作物の構想または設計；著作物の草稿作成または重要な知的内容の批判的修正；出版される版の最終承認；著作物のすべての側面について責任を負うことに同意する。P.S.D： 著作物の構想または設計、著作物の草稿作成または重要な知的内容の批判的修正、出版される版の最終承認、著作物のすべての側面について責任を負うことへの同意。C.G.：著作物の構想または設計；著作物の草稿作成または重要な知的内容の批判的修正；出版される版の最終承認；著作物のすべての側面について責任を負うことに同意する。M.G.：著作物の構想または設計；著作物の草稿作成または重要な知的内容の批判的修正；出版される版の最終承認；著作物のすべての側面について責任を負うことに同意する。N.K.-L.：著作物の構想または設計；著作物の草稿作成または重要な知的内容の批判的修正；出版される版の最終承認；著作物のすべての側面について責任を負うことに同意する。N.H.：著作物の構想または設計、著作物の草稿作成または重要な知的内容の批判的修正、出版される版の最終承認、著作物のすべての側面について責任を負うことに同意。J.C.：著作物の構想または設計、著作物の草稿作成または重要な知的内容の批判的修正、出版される版の最終承認、著作物のすべての側面について責任を負うことに同意する。G.C.：本著作物の構想またはデザイン；本著作物の草稿執筆または重要な知的内容の批判的修正；出版版の最終承認；本著作物の全側面について説明責任を負うことに同意。
資金提供
このプロジェクトの一部は、欧州航空宇宙研究開発局（European Office of Aerospace Research and Development）、空軍科学研究局（Air Force Office of Scientific Research）、空軍研究所（Air Force Research Laboratory）711ヒューマンパフォーマンス航空団（711 Human Performance Wing）から資金提供を受けた共同研究契約（FA9550-17-1-0016）である。APCマイクロバイオーム・アイルランドはアイルランド科学財団（SFI/12/RC/2273_P2）の助成を受けた研究センターである。S.J.L.はアイルランド研究評議会博士研究員奨学金（GOPID/2021/298）を受けている。L.W.はアイルランド研究評議会大学院奨学金（GOIPG/2021/786）を受けている。C.E.G.とP.S.は欧州神経科学振興財団（スイス、ジュネーブ）の助成を受けている。F.U.は、Marie Skłodowska-Curieの無償資金協力No.754 535の下、Marie Skłodowska-Curie Action (MSCA) COFUNDプログラムによるAPEXポスドクフェローシップを受けている。このプロジェクトは、欧州連合（EU）のHorizon 2020 Research and Innovation Programme（ホライズン2020研究・イノベーション計画）より、助成金協定番号848228（G.C., J.F.C.）の助成を受けている。本文書の内容は、著者の見解のみを表すものであり、著者が単独で責任を負うものである。欧州委員会は、この文書に含まれる情報の利用に関して、いかなる責任も負わない。資金提供者は原稿執筆に影響を与えたり、制約を与えたりすることはなかった。
謝辞
著者らは、総説の構成と範囲を最初に計画する際に有益な議論をしてくれたSonia Martinez-Herrero博士とJoshua Lyte博士に感謝し、齧歯類の外傷モデルとしての単回長期ストレスについて専門的な助言をしてくれたAdam Lannon氏とRachel Moloney博士に感謝する。図はJournal of Physiologyのライセンスを使用し、Biorender.comで作成した。
オープンアクセスの資金はIReLより提供された。
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