ハザ狩猟採集民の超深部配列決定により、消えつつある腸内微生物が復元される

ハザ狩猟採集民の超深部配列決定により、消えつつある腸内微生物が復元される

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00597-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867423005974%3Fshowall%3Dtrue

マシュー・M・カーター 5
マシュー・R・オルム 5
ブライアン・D・メリル 5
アーシーシュ・R・ジャ
エリカ・D・ソネンバーグ
ジャスティン・L・ソネンバーグ 6
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オープンアクセス掲載:2023年6月21日DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.046
PlumXメトリクス
ハイライト

狩猟採集民集団から得られた最大規模の腸内細菌叢シーケンスデータセット

数千の新規ヒト腸内細菌、古細菌、真核生物、ファージのアセンブリー

生活習慣に関連するVANISHおよびBloSSUM分類群における異なる機能の同定

ハッザ族特有の社会構造に関連した非同族株の広範な共有
まとめ
腸内マイクロバイオームは免疫と代謝の健康を調節する。ヒトのマイクロバイオームデータは工業化された集団に偏っており、工業化されていないマイクロバイオームについての理解が制限されている。今回我々は、タンザニアのハザ狩猟採集民とネパールおよびカリフォルニアの比較対象集団から採取した351の糞便サンプルについて、超深度メタゲノムシークエンシングを行った。その結果、細菌、古細菌、バクテリオファージ、真核生物の91,662ゲノムを回収した。工業化された集団で消滅した124種の腸内常在菌を同定し、in situ複製率、淘汰のサイン、株の共有に関連するハザ族の腸内マイクロバイオームの明確な側面を浮き彫りにした。工業化された腸内細菌は酸化ストレスに関連する遺伝子に富んでおり、おそらく炎症プロセスへのマイクロバイオーム適応の結果であることがわかった。ハザ族の腸内細菌叢に関するこの比類ない見解は、貴重なリソースを提供し、ヒトの腸内に定着する微生物についての理解を広げ、工業化されたライフスタイルによって引き起こされた広範な摂動について明らかにするものである。
グラフィカル抄録
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キーワード
ヒト腸内細菌叢
メタゲノム
産業化
メタゲノム解析
メタゲノム解析
トレポネーマ・サクシニファシエンス
菌株共有
狩猟採集民
はじめに
腸内細菌叢はヒトの健康にとって重要な側面であると認識されつつある。マイクロバイオームの構成は世界的なライフスタイルによって大きく異なるが、マイクロバイオーム研究は欧米の先進国集団に大きく偏っている。
1
工業化された集団はマイクロバイオームの多様性が低いという特徴がある。(1)高度に加工された食品の摂取、(2)高率の抗生物質投与、(3)帝王切開による出産と粉ミルクの使用、(4)生活環境の衛生化、(5)動物や土壌との物理的接触の減少、といったライフスタイルの側面が、この多様性の減少を引き起こしているとの仮説が立てられている。
2
狩猟採集民を含む非工業化人類集団のライフスタイルには、このような側面は見られない。狩猟採集民はマイクロバイオームの多様性が極めて高い。
3
工業化されたマイクロバイオームへの移行は、アメリカ合衆国への移民においても観察され、マイクロバイオーム組成の変化におけるライフスタイルの因果的役割を裏付けている。
4
工業化社会および非工業化社会に特異的に関連する微生物分類群は、それぞれBloSSUM（都市化／近代化社会で開花または選択される）分類群およびVANISH（工業化社会で揮発性および／または否定的に関連する）分類群と呼ばれている。
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ヒトのコプロライトの分析から、古代のマイクロバイオームは工業化されたマイクロバイオームよりも現代の非工業化マイクロバイオームに近いという見解が支持されている。
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ヒトに関連する微生物の系統は、進化の過程でヒトの世代を超えて受け継がれてきた、
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ヒトの生物学は、これらのVANISH微生物が提供する機能や手がかりに依存するようになった可能性がある。
17
VANISH分類群に関する我々の現在の理解は、主に16S rRNAの塩基配列決定に基づく粗雑なものである。
2
したがって、系統学的解像度とゲノム／機能的洞察に欠けている。工業化されたライフスタイルによって引き起こされるマイクロバイオームの変化を理解するためには、VANISHの機能的能力、成長ダイナミクス、および分散パターンの理解を含む、より高解像度の見解が必要である。さらに、腸に関連するゲノムや遺伝子の包括的なデータベースを構築しようとする最近の取り組みから、工業化以外のライフスタイルを送る集団では、マイクロバイオームの多様性の程度を把握するのに十分な塩基配列が決定されていないことが明らかになっている。
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メタゲノム配列決定は、培養せずに微生物を理解する我々の能力を一変させた。現代のヒトマイクロバイオーム研究のほとんどは、比較的浅いシーケンシングを用いているが、深いシーケンシングにより、de novoゲノムの回収（微生物真核生物からの回収も含む）が向上している23。
23
)が向上し、最近開発された計算技術を利用できるようになった。例えば、細菌のin situ複製率は、DNAシーケンスのカバレッジのゲノムワイドな変動を通じて測定することができる、
24
これらの複製率は、マウスモデルにおける細菌集団の増殖と強く関連している。
25
このような測定は、細菌量ベースの測定では捉えられない細菌の活動に関する洞察を提供することができ、多くのヒトの健康転帰は、細菌量ではなく細菌複製率と関連している。
25
さらに、非同義（pN）と同義（pS）のヌクレオチド一塩基変異（SNV）の比率を解析することで、DNA配列が選択圧を受けてきたのか、それとも中立的に進化してきたのかを判断することができる。pN/pS比が低く、アミノ酸の変化に偏っている場合は、高度に保存された遺伝子で予想される。一方、pN/pS比が高い場合は、タンパク質配列の変化に偏っていることを示し、これは正の選択または多様化のシグナルである。ゲノム中の遺伝子のpN/pS比を比較することで、遺伝子が直面する選択圧の違いを明らかにすることができる。
26
したがって、産業化されていない生活様式の集団の割合が減少していることを調整するだけでなく、次のようなことも考えられる、
1
これらの集団の複雑で多様なマイクロバイオームをより深く理解するためには、これらの集団のメタゲノム配列決定を行うことが重要である。
ここでは、Hadza狩猟採集民の腸内細菌叢の超深度メタゲノム配列決定と高分解能解析を紹介する。351のハザ族の糞便サンプルから得られた9.39テラ塩基対のメタゲノムシーケンスデータ、高品質のメタゲノムアセンブリー、4つの生命ドメインから得られた83,044のde novoメタゲノムアセンブリーゲノム（MAGs）、数多くの最先端のバイオインフォマティクス技術から得られた結果を報告する。これらのメタゲノムには、これまでで最も深く配列決定されたヒト腸メタゲノム（210ギガ塩基対[Gbp]のフィルターリード）が含まれる。これらのハザ族のサンプルで得られたシーケンスの深さは、これまでの研究で報告されている深さよりもはるかに深いため、配列のレアファクションを行うことなく、ライフスタイルを超えたマイクロバイオーム比較を可能にするために、ネパール人とカリフォルニア人の集団についてもディープシーケンスを行った。このデータから、ハザ族の腸内マイクロバイオームと工業化の影響について、いくつかの重要な洞察を得ることができた。(1)メタゲノムシーケンスリード、アセンブル、MAG、(2)18のグローバルマイクロバイオーム研究（本研究を含む）にわたる5,755種レベルの代表ゲノム（SRG）の有病率データ、(3)分離ゲノムリード、ゲノム、分離-MAG比較、(4)整理されたメタデータ。
成果
Hadzaの腸内マイクロバイオームデータの膨大なリソースの作成
ハザ族はタンザニアの中央リフトバレーのエヤシ湖の近くに居住している。彼らは約5～30人のブッシュキャンプで生活し、約4ヶ月ごとにキャンプ間を移動し、主に湧き水や小川で水を飲み、採食した塊茎、ベリー類、蜂蜜、狩猟した動物を含む食事をとる。
27
彼らはアフリカに残る最後の集団のひとつであり、人類が祖先から受け継いできた採食の伝統を受け継いでいる。
私たちは、ハザ族167人（幼児30人と母親6人を含む）から採取した便サンプルについて、メタゲノム配列決定を行った28。
28
2013年9月から2014年8月の間に
3
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29
(を採集した（図1A；表S1）。このうち101個体は1回サンプリングされ、66個体は縦断的にサンプリングされた（図1A）。DNA抽出は、MoBio PowerSoilキット（n = 313）、フェノールクロロホルム抽出（n = 6）、またはその両方（n = 32）を用いて行い、得られたDNAをペアエンドイルミナショットガンシーケンスにかけた（図1B）。抽出方法は、サンプルあたり検出されたゲノム数に統計的に有意な影響を及ぼさなかった（図S1AおよびS1B）。
図1A ハザ腸内マイクロバイオームデータの膨大なリソース
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図S1図1および図2に関連する抽出方法、分離ゲノム、シーケンス深度の比較
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388のHadzaメタゲノムから合計9,395Gbpのメタゲノムデータが生成された（範囲=0.8-227.6Gbp、平均=24.2Gbp、標準偏差=15.8Gbp）。サンプルあたりの配列決定深度と全体のサンプル数は、これまでに報告されたヒトマイクロバイオームメタゲノム研究と比べても群を抜いている（図1C）。マルチドメインアセンブリー、ビニング、リードマッピング（図1B）を用いて、48,475の細菌および古細菌のMAGを回収した（完全度50%以上、コンタミネーション10%以下。
30
)、17の真核生物MAG(EukCCによる完全度50%以上、汚染度15%以下)
31
)、および34,552のバクテリオファージMAG(CheckV
32
表S2）。これらの回収ゲノムについて、図1Bに概略を示し、後述するように、多くの多様性、分類学的、機能的解析を行った。
Hadzaから回収されたゲノムの多くは、Unified Human Gastrointestinal Genome（UHGG）データベースには存在しない種から得られている。
19
およびMetagenomic Gut Virus (MGV) catalog
33
(それぞれ20.2％と79.9％）であった（図2Aおよび2B）。Hadzaから回収されたMAGはUHGG, v1データベースを拡張する
19
細菌と古細菌の種数はそれぞれ25.5％と14.3％拡大し、MGVカタログ
33
ウイルス種数は23.3％増加した。Hadzaから回収された真核生物ゲノムの大部分は、哺乳類の腸内細菌叢の一般的なメンバーであるBlastocystis属（n = 10）から得られている。
34
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35
ハッザ族の腸から回収された他の7つの真核生物ゲノムのうち、1つは著しく巨大で完全なアシナガバチのゲノム（233メガ塩基対、92.3％が完全）であり、アシナガバチはハチミツと幼虫をハッザ族が食することが知られている、
36
そして4つは未解析のアメーバ（n = 2）とトレポモナス（n = 2）ゲノムである（図2C）。ヒトの腸内に生息することが知られている真核生物については、包括的なゲノムデータベースはまだ存在しないが、これらの種のゲノムはNCBI GenBank（あらゆる環境から配列決定されたゲノムのリポジトリ）には存在しない37。
37
最後に、Hadzaの腸内微生物で発見された840万個のタンパク質ファミリー（95％のアミノ酸同一性でクラスター化されている）の半分以上（59.7％）は、Unified Human Gastrointestinal Protein (UHGP)-95タンパク質データベースには存在しない、
19
UHGP-95タンパク質データベースには存在しない（図2D）。これらのデータは、ディープシーケンスによって解明された種レベルおよび遺伝子レベルの多様性が、この単一の研究において非常に優れていることを強調している。
図2Hadzaの腸内細菌叢には実質的なマルチドメインの新規性が含まれる
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培養を必要としない方法ですべての微生物の研究を可能にする、上述のメタゲノムゲノム回収の取り組みと並行して、同じHadzaの便サンプルで嫌気培養と分離を行った。合計52の細菌株が分離され、全ゲノム配列決定に供された（表S3）。これらのゲノムは31の異なる細菌種に属し、そのうち18は過去に培養された代表的なものがなく、9はUHGG v1には存在しなかった（図S1C）。系統解析の結果、分離によって回収されたゲノムはメタゲノム解析によって回収されたゲノムと高い相関があり、メタゲノムゲノム回収パイプラインの精度を裏付けるとともに、これらの菌株がハザ関連細菌の今後の実験室研究に有用であることが明らかになった。
ディープシーケンスによりマイクロバイオームに関する洞察が深まる
今回明らかになったハザマイクロバイオームにおけるゲノムの新規性の顕著なレベルは、ハザマ人のユニークなライフスタイルや、非常に深く行われたメタゲノム配列決定によるものである可能性がある（図1C）。配列のレアファクションを必要とせず、ハザマイクロバイオームを他の生活様式を送る集団と比較するために、ネパール人とカリフォルニア人の糞便サンプルについて、さらにディープメタゲノムシーケンスを実施した
38
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39
(表S1）。ネパールのサンプルは、ライフスタイル勾配上に住む4つの集団から得られたもので、採集者（Chepang）と農耕民（RauteとRajiは最近の農耕民、Tharuは長年の農耕民
38
). ネパールとカリフォルニアのサンプルはハザサンプルと同じ深さまで配列決定され（図S1D）、データは同一の計算パイプラインを用いて処理された（図1B）。
本研究で新たに回収されたゲノムを考慮して全サンプルのマイクロバイオーム構成を評価するため、メタゲノムリードを、細菌/古細菌（n = 5,755）、バクテリオファージ（n = 68,461）、真核生物（n = 12）ゲノムの種レベルの代表的な全ゲノム配列を含む3つのカスタムデータベースにマッピングした（詳細はSTAR Methodsを参照）。Hadza、Nepali、Californianサンプルのメタゲノミックリードの80%以上がこれらのデータベースにマップされた（図2E）。注目すべきは、Hadzaの細菌、バクテリオファージ、および古細菌の多様性が、ネパールの採集者バクテリオファージを除いて、本研究の他の集団よりも高いことである（図2F）。この多様性の増加は配列決定深度の増加によるものではなかった。in silico rarefaction解析の結果、Hadzaサンプルでは、配列決定深度の範囲にわたって、他の集団と比較してより多くの細菌、古細菌、バクテリオファージの全種および未同定種が明らかになったからである（図2G）。
生活様式における配列決定深度の影響をより理解するために、これまでに公開されているヒト腸内ショットガンメタゲノム配列の中で最も深い配列（210 Gbp）を含むin silico rarefaction解析を追加で行った（図3A）。各集団の全サンプルのレアファクションデータに対して負の指数回帰モデルを指定し、シーケンス深度の増加に対する種の豊かさの漸近値を推定した。解析の結果、平均的なハッザ族の成人腸内細菌叢には730種（標準誤差[SE]は14.5種）が含まれ、平均的なカリフォルニアの成人腸内細菌叢には277種（SEは32種）、ネパールの採集民には317種（SEは32種）、ネパールの農耕民には436種（SEは106種）が含まれることが示唆された。より深いシーケンシングにより、より低存在量のマイクロバイオームメンバーを検出することができるため、異なる存在量レベルで検出された種のマイクロバイオーム組成とゲノム新規性も評価した（図3B）。低存在量の種は、カリフォルニアのコホートにおいても、4つの集団すべてにおいて、これまで解析されていない可能性が高い。低存在量の菌種の大部分はファーミキューテス属で、様々なライフスタイルの健康なヒトの腸内で支配的な2つの門の1つである。これらのデータを総合すると、シークエンシングの深度を深めることで、存在量の少ない生物を研究することの有用性が浮き彫りになった。
図3シーケンス深度の増加により、これまで同定されていなかった系統学的に異なる分類群が検出される
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ハザ族におけるVANISH微生物の定義
ハザ族のマイクロバイオームが他の集団のマイクロバイオームとどの程度異なるかを調べるため、18の研究発表から得られた1,800のヒト腸内メタゲノームのデータセットをキュレーションした。
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(産業型、n = 950; 移行型、n = 583; 本研究のハザ狩猟採集民、n = 135; その他の狩猟採集民、n = 132; 図S2AとS2B; 表S4）。狩猟採集民のサンプルを分析した結果、より深い塩基配列を決定することで実質的な多様性と識別可能な分類群が回復することが明らかになったため、その後の組成分析はより深い塩基配列を決定したHadzaのサンプルに焦点を当てた（図S2CとS2D）。他の研究から得られた狩猟採集民サンプルは、配列決定の深さが浅いため解析に組み込むことが困難であることが判明し（図1C、S2E-S2G）、解析から除外した。今回の研究結果の一般化可能性を判断するためには、さらなる狩猟採集民集団のディープシーケンスが必要である。各サンプルについて、細菌／古細菌ゲノムデータベース内の各菌種の存在を確認し（図4A；表S5）、VANISH（n＝124）およびBloSSUM（n＝63）分類群を、それぞれハザ集団および産業集団で最も有意に濃縮されているものとして定義した（フィッシャーの正確検定；≧95パーセンタイル；図4BおよびS3；表S5）。VANISH分類群とBloSSUM分類群の系統樹を作成したところ（図4C）、系統樹とVANISH/BloSSUMステータスの間に強い相関があることが明らかになった（p < 0.001、デルタ統計量 = 5.04）。
55
属レベルのクレードはVANISHまたはBloSSUMメンバーのみを持ち、両方を持たない傾向があることを示した。
図S2グローバルメタゲノミクスデータセットと一般公開されている狩猟採集民サンプルの解析（図4関連
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図4VANISHとBloSSUMの分類群は、それぞれ異なる世界的有病率、系統、および機能的能力を有する。
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図S3図4に関連する細菌および古細菌分類群のライフスタイル特異的濃縮
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ほとんどのVANISH分類群（n = 120; 96％）とすべてのBloSSUM分類群（n = 63; 100％）は、「移行期」サンプル（狩猟採集／採集生活でも工業化された生活でもないヒト集団由来）から検出される。これらの分類群は一般的に中程度の有病率で見つかっており、マイクロバイオームのシフトの大きさに対応するライフスタイルの変化の程度と一致している。
56
(図4D）。BloSSUMは、工業化集団内で比較した場合でも、ブラストシスチスの存在と負の相関を示した（図S4A-S4C）。移行期のサンプルでは、BloSSUM分類群はVANISH分類群よりもin situ複製率が高い（図S4D）。複製率の差は、BloSSUM分類群が移行期のヒト腸内環境においてVANISH分類群に対して競争優位性を持っている可能性を示している。
図S4最も一般的な2つのBlastocystis MAGの世界的有病率とVANISHおよびBloSSUM分類群との関連（図4に関連
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ライフスタイルの違いによるVANISH分類群とBloSSUM分類群のトレードオフが観察されたことから、ヒトの腸内細菌叢における機能的能力に関してもトレードオフが存在するのではないかという疑問が生じた。機能の違いを定義するために、まず個々のKEGGオーソロジー（KO）に基づき、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）を用いた解析を行った。この機能解析により、VANISH分類群とBloSSUM分類群にそれぞれより多く存在する37個と268個のKOが同定された（p < 0.05；フィッシャーの正確検定、Benjamini-Hochberg p値補正；図4E；表S6）。VANISH分類群に最も関連するKOは、ペプチダーゼと胞子形成遺伝子が比較的多く存在することを示している。BloSSUM分類群に濃縮されたKOは、抗酸化および酸化還元センシング機能と関連しており、おそらく工業化腸における炎症または上皮代謝状態の変化に伴う酸素緊張または活性酸素種の増加を反映している。
2
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この結果が複数の機能データベースに対してロバストであるかどうかを検証するため、Pfams（広範な、進化的に保存された機能単位を表す。
58
を用いて同様の解析を行った。同様の結果が観察され、特にBloSSUM分類群では抗酸化機能と酸化還元センシング機能が濃縮されていた（図S5A）。
図S5図6に関連するハザ人とカリフォルニア人の腸内細菌叢の機能的差異
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次に、これらのKOをパスウェイに集約し、遺伝子セット濃縮解析（GSEA）を行った（図4F）。VANISH分類群はいくつかの中核代謝パスウェイに富んでおり、これはゲノムサイズの縮小を反映していると考えられるが、BloSSUM分類群は非リボソームペプチド合成、細菌分泌、リポ多糖生合成に関連するパスウェイに富んでいる。濃縮されたKOの関連機能とパスウェイの違いは、BloSSUM分類群がVANISH分類群と機能的に冗長ではないことを示している。全メタゲノム機能プロファイリング
59
HadzaとCaliforniaのメタゲノムを比較すると、これらの集団の微生物叢には機能的な違いがあるという考え方がさらに支持された（図S5B）。
トレポネーマ・サクシニファシエンス（Treponema succinifaciens）の拡散はヒトの移動を反映する
本研究では、Spirochaetota門のいくつかの種がVANISH分類群として同定された（表S5）。Spirochaetotaは、工業化されたマイクロバイオームでは減少していることが知られている。
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ここでは、ハザ、ネパール、カリフォルニアのサンプルについて一貫した手法で行ったディープシークエンシングと、本研究で新たに回収した1,047個のSpirochaetota MAGsを活用して、生活様式を横断したSpirochaetotaの存在量と有病率の頑健な解析を行った。本研究で回収されたスピロカエトタMAGは、Treponemataceae、Sphaerochaetaceae、Brachyspiraceaeのいずれかに属し、26種に及ぶ（Treponema perunseの塩基配列が決定された分離株を含む）。
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Spirochaetota種の相対的な存在量は工業化が進むにつれて減少し、カリフォルニアのマイクロバイオームからはSpirochaetotaゲノムは検出されなかった（図5A）。Hadzaの腸内常在菌Spirochaetotaゲノムは、他の集団でも見られる3つの多様なファミリーに分類される（図5Bの色付きボックス）。このことは、Spirochaetotaが非工業化生活様式のマイクロバイオームの中核をなす構成要素であり、生活様式の変化によって失われやすいという考え方を補強している。
図5ハザ族に非常に多く存在するスピロヘータは、工業化サンプルには存在しない。
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Spirochaetotaの中で最も多い種はTreponema succinifaciensである。T. succinifaciensは以前、工業化されていない生活様式と強く関連していた。
54
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このことは、この菌が長い時間スケールで腸内細菌叢のメンバーであったことを示唆している。
12
工業化された個体からはほとんど見つかっていないにもかかわらず、長い時間スケールで腸内細菌叢の一員であったことを示唆している。本研究で回収されたMAGは、公開されているT. succinifaciensゲノムの数を125から346に増加させ（276％増）、この種の確実な系統学的解析を可能にした（図5C）。我々はT. succinifaciensのHadzaに特異的なクレードと世界的に分布するクレードの両方を同定し、系統と原産地大陸との間に有意な関連を観察した（p値 < 0.0001; delta statistic d = 7.79）。
55
ヒト集団間のT. succinifaciensの拡散をモデル化するため、MAGの系統樹に対して確率的キャラクタマッピングを行った。このマッピングでは、各MAGの原産国をゲノムの形質としてコード化し、各集団対間の「移行イベント」の頻度を定量化した
16
(図5D）。個体群間で最も頻度の高い4つの移行事象は、ハザ族とその他の個体群からのもので、全移行事象の46.7％を占めており、T. succinifaciensがアフリカ外へのヒトの拡散ルートに沿って運ばれたことを示唆している。
62
サクシニファシエンス（T. succinifaciens）の系統発生学と過去の人類移動の既知のパターンが一致していることから、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）で説明されているように、その拡散が人との密接な接触（垂直感染、母子感染、世代間感染など）と関連していることが示唆される。
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この解析は、ヒトの移動がT. succinifaciensで観察された地理的系統関係の原因であることを証明するものではなく、データがヒトの移動パターンと一致していることを示すにすぎない。腸内細菌の世界的な拡散パターンとそのメカニズムを調査し、より深く理解するためには、さらなるデータと分析が必要である。
Hadzaの腸内における進化、複製、拡散
本研究で達成された高い配列決定深度とサンプル数は、狩猟採集民集団内でのin situ複製率、微細多様性、株共有を調査する前例のない機会を提供する。ハザマイクロバイオーム内で異なる選択圧を持つ遺伝子を解明するために、ポジティブ選択または多様化選択を示唆する非同義変異への偏りの指標である全遺伝子pN/pS比の解析を行った（図6A；表S6）。pN/pS比が一貫して低い遺伝子上のPfam（p < 0.01; n = 520）は、予想通り、ハウスキーピングアノテーションと関連していることが多い。しかしながら注目すべきは、一貫して高いpN/pS比を持つ遺伝子上のPfam（p < 0.01; n = 693）は、Ig様ひだ、ピリンモチーフ、コラーゲン結合タンパク質などの細胞外または膜結合タンパク質としばしば関連していることである。このデータから、多様化淘汰の徴候が強まったハザ人の腸内機能のリストが示された。おそらく、季節的な食餌の変化や宿主の免疫系を回避するなどのハザ人の腸内動態が原因であろう、
64
ファージによる捕食などである。
65
図6ハドザ人の腸内細菌の多様性、複製率、および菌株共有のパターン
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ハザ族の腸内細菌叢は、炭水化物活性酵素（CAZyme）と菌種構成において季節的な循環があることが以前に示されている、
3
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29
そして今回、より詳細なシーケンスと最新のメタゲノム解析法を用いて、これらの知見を確認した（図S6）。本研究で行われたディープシーケンスにより、ハザ腸内でin situ複製率が季節的な循環を示すかどうかも初めて測定することができた。平均細菌複製率は乾季後期と雨季初期に最も低く、雨季後期と乾季初期に最も高く、2013年と2014年の乾季後期では同等であった（図6B）。このようなハザ腸内細菌の複製率の季節循環パターンは、(1)異なるが安定した複製率を持つ微生物が季節ごとに比例して存在量を変化させる、あるいは(2)食事などの環境要因の変動によって微生物が季節ごとに複製率を変化させる、など複数の要因によって引き起こされている可能性がある。
図S6Hadzaの腸内細菌叢における季節性（図6関連
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家族関係と同居は、産業集団における微生物株の共有と最も強く関連する要因のひとつである、
66
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67
しかし、これらのパターンがハザ族のような狩猟採集民集団にも当てはまるかどうかは不明である。高分解能の菌株追跡解析（同一菌株の閾値＝99.999％popANI）を行ったところ、ハッザ族では家族のメンバーが無関係な個体よりも近縁性の高い菌株を共有していることがわかった（図6C；表S7）。興味深いことに、同じブッシュキャンプのメンバー間の系統共有は、同じ家族のメンバー間のそれに近づいており（図6C）、この効果はいくつかのブッシュキャンプでより強い（図6D）。例えば、Hukamakoキャンプ（ピンク色、プロット右下）の個体同士は、全キャンプの平均で家族間の共有株数よりも多く菌株を共有している。飲料水の水源（湧水、小川、河川敷など）と季節（初期乾季、後期乾季初期湿季、後期湿季）は、以前にも腸内細菌叢の類似性と関連づけられたことがある、
3
,
38
そして今回、これらの要因が同一の微生物株の共有にも関連していることが示された（図6C）。全体として、これらの結果は、狩猟採集民の間での菌株分散を促進する上で、環境要因、親族関係、ブッシュキャンプメンバーシップ（先進国の集団ではこれに相当する社会構造）が重要であることを示している。
考察
本研究で得られたデータは、現存する最後の狩猟採集民集団の1つから得られた、ヒト腸内細菌叢データの唯一無二のコレクションである。ハザ族は、土地の剥奪、飢餓、教育・医療・政治的意思決定へのアクセス不足といった課題に直面している現代人である。
68
したがって、本研究でハザ族の糞便サンプルから作成されたデータ（2013年から2014年にかけて収集）は、マイクロバイオーム研究者にとって、産業化が腸内マイクロバイオームに与える影響を理解するための重要な永久参照点となる可能性がある。
本研究で作成されたすべてのデータ、および本研究で実施されたすべての解析結果は、産業化されていないライフスタイルを送る集団におけるディープメタゲノムシークエンシングを含む、一般的なマイクロバイオームの特徴づけにおける既存の大きなギャップを考慮すると、かなりのリソースを意味する。これらのデータと解析結果は、科学コミュニティが自由に利用できるようになっている。これらのリソースには、匿名化されたメタデータ、生のメタゲノミックシーケンスリード、完全なメタゲノミックアセンブリー、すべてのMAGと分離株のゲノム配列、バクテリオファージの宿主同定、複製率と集団ゲノム情報、UniRef100アノテーションを持つ数百万の遺伝子、様々なライフスタイルにわたる1,800の公開メタゲノムにわたる種レベルの存在量情報が含まれる。メタゲノミクスを実施した同じ糞便サンプルから細菌株を分離し、塩基配列を決定したことは、我々の計算アプローチの正確さと信頼性を浮き彫りにした。本研究で回収されたゲノムは、今後の研究においてより優れたプロファイリングにつながるとともに、より深い塩基配列決定技術の採用をこの分野に促すはずである。
本研究では、特にタンザニアのハザ狩猟採集民の腸内細菌叢におけるライフスタイルの分化のいくつかの側面を解明した。細菌、古細菌、バクテリオファージ、真核生物の多数のクレードの発見は、非工業化ヒトマイクロバイオームの理解における飛躍を浮き彫りにし、一般的に使用されている微生物ゲノム参照データベースの不完全さと偏りを再考するものである。異なるライフスタイルを送るヒトの腸内細菌叢における機能的な違いは、腸内環境の変化に適応した腸内生息生物の結果を浮き彫りにしている。現在のハザ族に見られるVANISH分類群は、採食者としての我々の種の長い歴史の中で、ヒトの発達を形作った微生物の系統を表している可能性がある。常在性スピロヘータであるトレポネーマ・サクシニファシエンス（Treponema succinifaciens）のグローバル系統樹解析では、工業化以前の既知の人類移動パターンと一致する菌株関連性が示された。ディープメタゲノミックシーケンスを、さらに地理的な広がりの中で生活している集団にまで拡大することで、人類が地球上に拡散していく過程で、どの微生物が人類集団とともに移動し、失われ、あるいは獲得されたかをより深く理解することが可能になる。重要な課題は、これらの微生物がヒトの生理機能に与える影響を明らかにし、どのような状況において、微生物の種や機能の欠如や存在が、ヒトの健康に有益なのか有害なのかを判断することである。全体として、我々の結果は、工業化されたマイクロバイオームと工業化されていないマイクロバイオームとの違いは、単純な分類学的構成員や多様性をはるかに超えたものであることを決定的に示している。これらの知見は、工業化社会と非工業化社会の双方の人々の健康増進に向けたマイクロバイオームの調査方法について、大きな示唆を与えるものである。
研究の限界
本研究の重要な限界は、VANISHおよびBloSSUM分類群の解析が、ハザ族という単一の狩猟採集民集団を前提としていることである。他の一般に公開されている狩猟採集民のサンプル（Hadzaの先行研究を含む）の配列決定深度が比較的低いため、狩猟採集民のサンプル間の直接比較は行わないことにした。狩猟採集民やその他の伝統的な集団から得られたサンプルで塩基配列の深いものが少ないことは、現在のマイクロバイオームデータセットの分野におけるギャップであり、これらの集団から得られたMAGの少なさにつながる。そのため、Treponema succinifaciensで行ったような、狩猟採集民のマイクロバイオームデータに焦点を当てた広範な系統学的解析を行うことは困難であり、本研究で得られた伝統的集団からのMAGの数によってのみ可能であった。本研究のもう一つの限界は、VANISHおよびBloSSUM分類群によってコードされる推定機能の解析が困難であることである。VANISH分類群（そしてより広くはハッザ族）には、現在のデータベースでは遠縁のホモログしか存在しないことが多い、未解析の遺伝子が多数存在するため、今回の解析には限界がある。これらの限界に対処するためには、狩猟採集生活を実践しているさらなる集団の詳細な配列決定と解析が必要である。
STAR★方法
主要リソース表
REAGENTまたはRESOURCEIDENTIFI化学物質、ペプチド、 および組換えタンパク質炭水化物含有酵母カシトン脂肪酸寒天培地 - YCFACAnaerobe SystemsCat#AS-675Columbia Blood AgarAnaerobe SystemsCat#AS-895Laked Brucella Blood Agar w/ Kanamycin and Vancomycin - LKVAAnaerobe SystemsCat#AS-675Laked Brucella Blood Agar w/ Kanamycin and Vancomycin - LKVA LKVAnaerobe SystemsCat#AS-112BSM AgarMillipore SigmaCat#88517-250G-FMRS AgarMillipore SigmaCat#69964-500GBrain Heart Infusion (BHI) AgarMillipore SigmaCat#70138- 500GCritical commercial assaysMoBio PowerSoil DNA Extraction KitQiagenCat#12888-100Nextera Flex DNA Library Preparation KitIlluminaCat#FC-121-1030HS Genomic DNA KitAgilentCat#DNF-488-0500AMPure XP KitBeckmanCat# A63882DNeasy Blood & Tissue KitQiagenCat# 69504Deposited dataすべてのメタゲノム解析とリソース本論文https： この論文は、//doi. org/10.5281/zenodo.7782709 Metagenomic reads and de novo assembled genomes本論文NCBI SRA BioProject PRJEB49206ソフトウェアとアルゴリズムR (v4.0.2)R Core Teamhttps://www.r-project.org/RStudio Server2022.07.2 Build 576https://www.rstudio.comPython v3.10.5Python Core Teamhttps://www.python.org/BBTools suiteBushnell et al.
70
https://jgi.doe.gov/data-and-tools/software-tools/bbtools/FastQCAndrews
71
https://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/metaSPAdes v3.13Nurk et al.
72
http://cab.spbu.ru/software/spades/QUAST v5.0Gurevich et al.
73
http://bioinf.spbau.ru/quastProdigal v2.6.3Hyatt et al.
74
http://compbio.ornl.gov/prodigal/CheckM v1.1.2Parks et al.
75
https://ecogenomics.github.io/CheckM/MASHOndov et al.
76
https://github.com/marbl/MashBowtie2Langmead et al.
77
https://github.com/BenLangmead/bowtie2MetaBAT v2.15Kang et al.
78
https://bitbucket.org/berkeleylab/metabatAnvi'o v6.3Eren et al.
79
https://anvio.org/MAGPurify v2Nayfach et al.
22
https://github.com/snayfach/MAGpurifydRep v3.2.2Olm et al.
80
https://github.com/MrOlm/drepGTDBTkParks et al.
81
https://github.com/Ecogenomics/GTDBTkGToTree v1.5.36Lee, M.
82
https://github.com/AstrobioMike/GToTreeiTol v6.7.3Letunic and Bork
83
https://itol.embl.de/EukRep v0.6.6West et al.
84
https://github.com/patrickwest/EukRepEukCC v1.1Saary et al.
31
https://github.com/Finn-Lab/EukCCDIAMONDBuchfink et al.
85
https://github.com/bbuchfink/diamondtRepOlm, M.https://github.com/MrOlm/tRepEukDetectLind et al.
86
https://github.com/allind/EukDetectinStrain v1.2.14Olm et al.
26
https://github.com/MrOlm/inStrainCoverMWood et al.https://github.com/wwood/CoverMCheckV v0.8.1Nayfach et al.
32
https://bitbucket.org/berkeleylab/checkv/src/master/BacphlipHockenberry
87
https://github.com/adamhockenberry/bacphlipPILER-CREdgar
88
https://www.drive5.com/pilercr/CRTBland 他
89
http://www.room220.com/crt/"drc" R packageRitz and Strebighttps://rdrr.io/cran/drc/"vegan" R package v2.5Oksanen et al.https://rdrr.io/cran/vegan/man/vegan-package.html "stats" R package v4.4R Core Teamhttps://stat.ethz.ch/R-manual/R-devel/library/stats/html/00Index.html "seaborn" Python package v0.12.2Waskom
90
https://seaborn.pydata.org/"MASS" R package v7.3Ripley et al.https://rdrr.io/cran/MASS/hmmerEddy
91
https://github.com/EddyRivasLab/hmmerdbCAN2Zhang et al.
92
http://cys.bios.niu.edu/dbCAN2MMSeqs2 v12.113Steinegger et al.
93
https://github.com/soedinglab/MMseqs2IQ-TreeMinh et al.
94
http://www.iqtree.org/KofamScan v1.3.0Aramaki et al.
95
https://github.com/takaram/kofam_scanblitzGSEALachmann et al.
96
https://github.com/MaayanLab/blitzgsea "phytools "RパッケージRevell
97
https://github.com/liamrevell/phytools "scipy" Python packageSciPy Communityhttps://scipy.org/Humann v3.0Beghini et al.
59
https://huttenhower.sph.harvard.edu/humann/
新しいタブで表を開く
リソースの有無
連絡先
詳細情報および資料のリクエストは、リードコンタクトであるJustin Sonnenburg (jsonnenburg@stanford.edu)までお願いします。
材料の入手可能性
本試験では新規の試薬は得られていない。
実験モデルおよび研究参加者の詳細
サンプル収集
タンザニアからのサンプルは2013-2014年のもので、前述の通りである。
3
,
29
国立医学研究所（National Institute of Medical Research）およびタンザニア科学技術委員会（Tanzania Commission for Science and Technology）から許可を得た。縦断的サンプルについては、各個人からの1サンプルを「high_prority」とし（表S1）、同一個体からの複数サンプルにロバストでない統計解析では注記したように使用した。ネパール・サンプルは以前
38
ネパールのサンプルは、ネパール保健研究評議会（NHRC）の倫理審査委員会（Ethical Review Board）およびスタンフォード大学の施設審査委員会（Institutional Review Board：IRB）の承認を得て入手した。米国のサンプルは以前に入手したものである。
39
すべてのヒト試料は非特定化され、参加者からインフォームド・コンセントを得た後に収集された。
方法の詳細
ライブラリーの調製とシーケンス
ショットガンメタゲノムシークエンシングは、MoBio PowerSoilキットを用いて抽出したDNAを用いて実施した（前出
3
,
29
またはフェノール：クロロホルム：イソアミルアルコール（前出
3
). ライブラリーは、増幅バイアスを最小化するために、最低 10 ng の DNA、6 または 8 PCR サイクル、12 塩基対のユニークなデュアルインデッ クスバーコードを用いたハーフリアクション（Nextera Flex）を用いて調製した。ライブラリーは定量され（Agilent Fragment Analyzer）、450bpのフラグメント長（インサートサイズ350bp）をターゲットにサイズ選択された（AMPure XPビーズ、Beckman）。
ペアエンドシーケンス（2x140bp）は、Chan Zuckerberg Biohub（米国カリフォルニア州サンフランシスコ）でS4フローセルを用いてNovaSeq 6000で行った。サンプルはランごとにランダム化され、標的深度に達するまで繰り返しシーケンスされた。各サンプルの最小ターゲット深度は5,000万ペアエンドリード（約14 Gbp）で、サブセットのサンプルは最小ターゲット深度1億ペアエンドリード（約28 Gbp）でシーケンスされた。合計10.4テラ塩基対のメタゲノムデータが作成された。
メタゲノム品質管理およびアセンブリー
生シーケンスリードはデマルチプレックスされ、解析前に同一ライブラリー由来のデータは連結された。生のリードはBBtoolsスイートを用いて処理した。
98
正確な重複リード（subs=0）をマークし（clumpify）、アダプターや低品質塩基をトリミングし（bbduk;trimq=16 minlen=55）、真核生物に広く保存されている領域をマスクして、ヒトゲノム（hg19）に対してトリミングリードをマッピングした（BBmap）。FastQC
71
を使用してリードの品質を確認した。BBMerge を用いて、推奨設定（rem k=62 extend2=50 ecct vstrict）で曖昧さなく結合できたリードをマージした。
99
メタゲノムを個別にアセンブルした（metaSPAdes
72
v3.13)を用いて個別にアセンブルし、エラー訂正を有効にしてマージリード(-k 21,33,55,77)を用いた。アセンブルサイズとコンティグメトリックを評価した(QUAST
73
v5.0)で評価し、以降のすべての解析でコンティグ>=1500 bpにフィルターした。遺伝子コールはすべてのアセンブリーで実施した（Prodigal
74
v2.6.3)をメタゲノムモードで行った。
菌株分離とゲノム配列決定
PBSに懸濁した便をYCFA（Anaerobe Systems）、MRS（Millipore Sigma）、BSM（Millipore Sigma）、Columbia（Anaerobe Systems）、BHI（Millipore Sigma）、LKV（Anaerobe Systems）、Treponema培地（DSM Medium 275）、および牛乳濃縮培地に嫌気条件下でプレーティングした。個々のコロニーを再破砕し、Bruker MALDI-TOFマイクロフレックスでバイオタイピングを行い、分類を決定した。コロニーは、元の寒天培地と同じ種類の液体培地で嫌気条件下で増殖させた。トレポネーマの分離には、プレート作製前に液体培地に0.5％寒天を添加した。トレポネーマ株は寒天の上層を取り除き、寒天内のコロニーを採取した後に分離した。これらの分離株の多くは、現在のところ冷凍保存や液体培養による単離増殖には対応していない。
ゲノムDNAはQiagen DNeasy Blood and Tissueキットを用いて抽出した。ライブラリーは、Nextera Flexキットの半反応、最低10 ngのDNAをインプットとして、PCR増幅バイアスを最小化するために6または8サイクルのPCRを行い、異なる12塩基対のユニークなデュアルインデックスバーコードを用いて調製した。ライブラリーは定量され（Agilent Fragment Analyzer）、450bpの断片長（インサートサイズ350bp）をターゲットにサイズ選択された（AMPure XP beads; Beckman）。ペアエンドシーケンス（2x140bp）は、Chan Zuckerberg BiohubのS4フローセルを用いてNovaSeq 6000で行った。ゲノムのアセンブルは、BBduk (trimq=30) を用いてトリミングし、BBnorm (target=320, min=2) を用いてリード深度を正規化し、SPAdes v3.13.1 (-k 21,33,55,77,99,127)を用いてアセンブルした。
100
ゲノムはCheckM v1.1.2を用いて完全性とコンタミネーションを評価した。
75
細菌および古細菌ゲノムの回収と精密化
複数の近縁サンプルからのコンティグ深さ情報を活用し、単一サンプルアセンブリーからのゲノムビン回収を改善するために、コ・マッピングアプローチを開発した。MASH スケッチ (-s 1000000 -k 32 -m 2)
76
を作成し、ペアワイズで比較した。各アセンブリーについて、そのサンプルとMASH距離で次に近い9つのサンプルからのリードをマッピングした（Bowtie2
77
--very-sensitive -X 1000)し、全10サンプルのコンティグ深度を用いてゲノムビンを作成した(MetaBAT2
78
v2.15, デフォルト設定）。カリフォルニアのサンプルについては、同一個体から得られたサンプルのみをco-mappingした。ゲノムビンの品質はCheckM v1.1.2を用いて評価した。
75
およびanvi'o
79
(v6.3).
ビンの精密化はMAGpurify v2
22
(gc_content、tetra_freq、coverageに重み付けモードを使用)。Nayfach et al.
22
によって使用されたデータベースは、95%以上完全で5%未満汚染されているすべてのビン（CheckMとanvi'o）を追加することによって増強された。種レベルのグループごとに、各個体の最高品質のゲノムビンのみが含まれた。フラグ付きコンティグは削除した。まれに、ビンの長さの25%以上の削除を示唆するモジュールがあり、そのような場合はそのモジュールをオフにした。MIMAGの基準に従い、完全性が50%以上、CheckMによるコンタミネーションが10%未満のゲノムを保持した。
30
分離株ゲノムに対するセルフマッピングとコ・マッピングの評価
Hadza便サンプルの分離株ゲノムをde-replicated（dRep v3.2.2; -s 100000, -sa 0.99）した。同一サンプルから同一二次クラスターから複数の分離株が分離された場合、最もスコアの高い分離株を代表株とした。メタゲノムシークエンシング、アセンブリー、ビニングも行ったサンプルから19の代表分離株を同定した。代表分離株ゲノムとメタゲノムから回収したビン（完全度50%以上、コンタミネーション5%未満）をMASH（-s 100000）を用いて比較した。
細菌／古細菌種レベルゲノムデータベースの作成
細菌ゲノムと古細菌ゲノムの長さの30%以上の平均ヌクレオチド同一性(ANI)が95%以上のゲノムを同一種とみなした。
18
種レベルのグループはdRep（v3.0.0
80
;--S_algorithm fastANI --multiround_primary_clustering --clusterAlg greedy -ms 10000 -pa 0.9 -sa 0.95 -nc 0.30 -cm larger）を用いて、種レベルのグループ内の全ゲノム間のANIに基づいて決定した。各ゲノムは、グループ内の他のすべてのゲノムに対する平均ANIに従って「中心性」スコアを割り当てられた。スコア = (1∗completeness) - (5∗contamination) + (0.5∗log10(ctg_N50)) + (1∗log10(contig_bp)) + (2∗(centrality-0.95)∗100).
中心性は、UHGGゲノムデータベース(v1.0)の全ゲノム間で、species-groupingを用いて計算した、
19
を用いてUHGGゲノムデータベース(v1.0)の全ゲノム間の中心性を計算し、上記のように種の代表を選びました。ここで作成したde novoゲノムとUHGGデータベース（v1.0）の代表ゲノムを比較した（dRep; --S_algorithm fastANI --multiround_primary_clustering --clusterAlg greedy -ms 10000 -pa 0.9 -sa 0.95 -nc 0.30 -cm larger）。各生物種レベルのグループの代表は、score = (1∗completeness) - (5∗contamination) + (0.5∗log10(ctg_N50)) + (1∗log10(contig_bp)) の式で選ばれた。
細菌／古細菌ゲノムの注釈付けとゲノムの新規性の評価
ゲノム分類データベース(GTDB) r95を用いて、すべての種レベルの代表ゲノムの分類を行った。
81
UHGG v1に対する新規性は、上記の種レベルのクラスタリングに基づいて決定されました（すべてのUHGGゲノムに対して95%未満のANIを持つde novoゲノムは、UHGGに存在しないとみなされました）。本研究で使用したMIMAGゲノム標準（完全度50%以上、コンタミネーション10%未満）と、UHGG作成時に使用した標準（完全度-(5∗コンタミネーション)>50）の両方に合格したゲノムのみをUHGGとの比較で考慮した。Hadzaから回収されたゲノムのみを含む種群は、UHGGに対して新規であるとみなした。系統樹を作成した（GtoTree (v1.5.36)
82
細菌遺伝子セット(-H Bacteria)を用いて作成した。他の設定はすべてデフォルト。ツリーはiTol
83
を用いて可視化した。
真核生物ゲノムの回収と解析
EukRep (v0.6.6)
84
EukRep (v0.6.6)を全アセンブリーで使用し（デフォルト設定）、ゲノムビンが5メガ塩基対以上かつEukRepによる真核生物の割合が80%以上の場合、それを真核生物と呼んだ。EukCC (v1.1)
31
データベース eukcc_db_20191023_1 を用いて真核生物ビンで実行した。
EukCCにより同定されたタンパク質をUniRef100
101
(2020/3/5ダウンロード)と比較した。
85
を用い、最大e値0.0001で比較した（blastp -f 6 -e 0.0001 -k 1）。得られた分類法をtRep (https://github.com/MrOlm/tRep/tree/master/bin)で解析した。
102
同じメタゲノムサンプルに由来する同じ種レベルの分類法を持つ真核生物ゲノムは、同じ生物に由来すると推定され、1つのファイルにマージされ、EukCCとtRepを用いて再解析された。
系統樹を作成した (GToTree; v1.5.36)
82
(「GToTree -H Universal_Hug_et_al -j 4 -B -c 1 -t」))、公開参照ゲノムのカスタムセットを用いて系統樹を作成し、iTolを用いてツリーを可視化した。
83
真核生物種レベルのゲノムデータベースの作成
本研究で配列決定されたメタゲノム中に存在する可能性があり、上述のパイプラインを使用してゲノムを回収していない真核生物種を同定するために、プログラムEukDetect
86
を実行した。その結果、"perecent_observed_markers"≧50の5つの種が少なくとも2つのサンプルから検出され、これら5つの種の参照ゲノムが真核生物種レベルのゲノムデータベースに含まれた。これらの5種のゲノムに加え、本研究で回収した7種の真核生物それぞれから、最も高品質な代表ゲノムを真核生物種レベルのゲノムデータベースに含めた。
メタゲノムリードを真核生物種レベルゲノムデータベースにマップした（Bowtie 2
77
)にマッピングし、得られたマッピングを処理した(inStrain quick_profile; v1.2.14
26
およびCoverM v0.4.0 (https://github.com/wwood/CoverM))。inStrainによるカバレッジの幅が0.1を超えた場合、真核生物種は「存在する」とみなされた。
ウイルスゲノムの回収
CheckV
32
(version 0.8.1、end-to-end mode、database v1.0)をアセンブルされたコンティグ≧1500bpに対して実行した。1つ以上のプロウイルスを含むと予測されたコンティグは、残りの領域がウイルス性であるとCheckVが判断するまで、CheckVを繰り返し実行した（最大5ラウンド）。隠れマルコフモデル(HMM)に基づく完全性推定値を得たプロウイルスのみの反復では、最も完全な断片を選択し、親コンティグから切り出した。AAI（Average Amino acid Identity）ベースの完全性予測を伴うプロウイルスの反復では、予想される長さに最も近い長さの断片が選択され、親コンティグから切り出された。ウイルスコンティグはMGVウイルス検出パイプラインに通された。
33
Bacphlip（v0.9.6）を実行し、溶菌スコアと温和性スコアを割り当てた。
87
バクテリオファージ種レベルのゲノムデータベースの作成
本研究で回収された40,171個のウイルスは、前述のように種レベルのグループに分類された
33
(blastn --min_ani 95 --min_qcov 0 --min_tcov 85, https://github.com/snayfach/MGV/tree/master/ani_cluster)、各クラスタ内で最も長いウイルスコンティグを代表として選択した。MGVにおけるプレゼンス・インプレゼンスを測定するために、16,812種の種レベルの代表は、その後、同じ方法で53,629種のMGVクラスター代表と種レベルのグループにクラスタリングされ、MGVゲノムのないクラスターは新規とみなされた。MGVゲノムはバクテリオファージマッピングデータベースには含まれていない。
ウイルス宿主予測
宿主予測は、40,171個のウイルスについて、以前に記載された方法で実施した。
33
簡単に言うと、CRISPRスペーサーを同定した（PILER-CR
88
およびCRT
89
). BLASTN
103
を使用して、ここで報告されたビンおよびUHGG v1 (-dust no -word_size 18)から同定されたCRISPRスペーサーについてウイルスを検索した。CRISPRスペーサーのヒットは、スペーサー長の95％以上に最大1つのミスマッチまたはギャップがある場合に保持された。さらに、hs-blastn
104
を使用して、すべてのUHGGおよび新たに発見されたゲノムとここで報告されたウイルスとの間の>=1kbおよび>=96%のDNA同一性ヒットを同定した。宿主ゲノムへのすべてのウイルス接続を集約し、CRISPRまたはBLASTNで70%以上一致した最も低い宿主分類学的ランクに基づいて宿主分類学を割り当てた。
多様性の解析
ここで作成したすべてのメタゲノムからのリードを、細菌/古細菌、バクテリオファージ、および真核生物の種レベルのゲノムデータベース（Bowtie 2
77
). 得られたマッピングを処理した（inStrain quick_profile; v1.2.14
26
およびCoverM v0.4.0 (https://github.com/wwood/CoverM)。代表ゲノムが0.5以上の幅で検出された（すなわち、塩基の少なくとも半分が少なくとも1リードでカバーされた）原核生物を存在とみなした。バクテリオファージと真核生物の幅の閾値はそれぞれ0.75と0.1であった。
相対存在量（% DNA）は、（ゲノムをマッピングしたリード数/メタゲノム中の全リード数）として計算した。シャノン多様性は相対存在量（% DNA）の値に基づいて計算した（scikit-bio (http://scikit-bio.org)）。
レアファクション解析
InStrain 補助スクリプト "arefaction_curve.py"（v0.3.0）（https://github.com/MrOlm/inStrain/blob/master/auxiliary_scripts/rarefaction_curve.py）を用いて、Bowtie 2でマッピングしたリードの.bamファイルに対してインシリコ希少化解析を行った。
77
その他の希少化曲線（図2）については、別のインシリコ希少化技術を使用した。幅が50%未満のゲノムは解析から除外し、各希少化レベルについて、1)総シーケンス深度に基づいてスケーリング閾値を設定し（スケーリングファクター＝希少化深度／総シーケンス深度）、2)各ゲノムについて、未希少化カバレッジにこのスケーリングファクターを乗じてスケーリングされたゲノムカバレッジを算出し、3)スケーリングされたカバレッジ≧1のゲノムを検出とみなした。
本研究における各集団のシーケンス深度に対する種の回収限界を決定するために、各集団に属する全サンプルの稀釈化曲線データを使用した。次に、Rパッケージ "drc"（v3.0）の "drm "関数を使用し、回収ゲノムを従属変数、（希薄化）配列決定深度を独立変数とした。"DRC.asymReg "は "fct "パラメーターとして指定した。DRC.asymReg」は「fct」パラメータとして指定した。曲線のプラトーのフィット値は、回収された種の数の限界に相当した。
既発表のヒト腸内メタゲノムサンプルの照合
産業界からのサンプルを含む2122のメタゲノームのキュレーションコレクションを使用して、ライフスタイルにおける微生物種の有病率を特徴付けた、
40
,
41
,
42
,
43
,
44
,
49
,
53
,
105
過渡的、
4
,
45
,
46
,
47
,
49
,
50
,
106
,
107
と狩猟採集民の集団である。
21
,
47
,
51
,
52
サンプルは、国連人間開発指数（HDI）を用いてビン分けした。
108
3歳未満のサンプルは除外した。縦断的なサンプルについては、ランダムに1つのサンプルが選択され、137のHadzaサンプルが得られた。リードは上記のように処理された。検出されたゲノム数が60未満のサンプルは除外され、最終的に1800のメタゲノムが収集された。
210Gbpの深さまで配列決定されたHadzaサンプルERR7803603は、検索語「(txid408170[Organism:noexp]) AND WGS[Strategy]」でNCBI SRAから全サマリーメタデータをダウンロードし、配列決定された塩基対の数が少ない順にソートすることで、2022年2月28日時点で最も深く配列決定されたヒト腸メタゲノムと判定された。
定量化と統計解析
本文中の統計的詳細の位置
統計解析の結果は、本文の結果セクションおよび図の凡例に記載されている。
種の有病率解析
ここで作成され、公開されているすべてのリードは、細菌/古細菌種レベルのゲノムデータベース（Bowtie2
77
)にマッピングし、結果のマッピングはinStrain quick_profile (v1.2.14)
26
およびCoverM v0.4.0（https://github.com/wwood/CoverM））を用いて処理した。0.5以上の幅で検出された種は存在するとみなされ、有病率はその種が存在するメタゲノムの割合として計算された。
ゲノムのVANISHまたはBloSSUMへの割り当ては、以下の分割表でフィッシャーの正確検定から得られたp値を用いて行った： [ゲノムが見つかったHadzaサンプル、ゲノムが見つかった産業サンプル）、（ゲノムが見つからなかったHadzaサンプル、ゲノムが見つからなかった産業サンプル）］。すべてのp値はランク付けされ、パーセンタイルスコアが割り当てられた。Hadzaの有病率が高い95パーセンタイル以上のゲノムは "VANISH "分類群とした。産業別有病率が高い95パーセンタイル以上のものは "BloSSUM "とした。
種の有病率データを表示するヒートマップはRパッケージ "pheatmap"（v1.0.12）を用いて作成した。主座標分析は、パッケージ "vegan "のvegdist関数を用いて、種の有病率データに対して行った。
109
" (v2.5-6)のvegdist関数と "stats" (v4.0.4)パッケージのcmdscale関数を用いて行った。
複製率解析
InStrain profile（v1.2.14）（26）を、「種の流行解析」のセクションで説明したように作成したすべての.bamファイルに対して実行した。ゲノムの幅が50%以上で、値が5未満のゲノムのiRep値はすべて有効とみなされた。iRep値の季節性はseaborn v0.11.1を用いてプロットした。
90
「lineplot "を用い、デフォルトの推定値（平均値）と95%信頼区間をエラーバーとしてプロットした。
ブラストシスチス分析
各Blastocystis MAGの有無を上記のように決定した。最も流行している上位2つのBlastocystis MAGは、それぞれBlastocystis ST1およびBlastocystis ST4に最も近縁であった（tRep; https://github.com/MrOlm/tRep/tree/master/bin）。
102
Wilcoxon順位和検定は、Blastocystisゲノムの存在がVANISH分類群およびBloSSUM分類群の総相対存在量と相関しているかどうかを別々に判定するために使用した。MASSパッケージ（v7.3）の "lda "関数を用いて線形判別分析を行い、各関連性のエフェクトサイズを決定した。
季節性分析
主座標分析は本研究の全ハザサンプル間のBray-Curtis距離で行った。相対的存在量はSmits et al.
3
季節による有意性の検定にはRパッケージ "vegan "のadonis関数を使用した。サブストラタムとして被験者IDを使用した。ウィルコクソン順位和検定は、季節ごとに集計された変動の長軸に沿って、サンプルが組成にばらつきがあるかどうかを判定するために使用された。
細菌／古細菌種レベルゲノムデータベースにおける各種レベルグループの平均相対存在量を、各サブシーズンについて計算した。また、1年を通して周期的な存在量が観察された分類群を決定した（Kruskal-Wallis検定；p値は多重仮説検定をコントロールするためにBonferroni調整）。
糖鎖活性酵素（CAZyme）のアノテーションはdbCAN_v9 HMMを用いて行った。
92
(http://bcb.unl.edu/dbCAN2/download/Databases/V9/dbCAN-HMMdb-V9.txt）を用いて行った。タンパク質のHMMコレクションに対する検索はhmmscan
91
を用い、dbCAN2とともに提供される "hmmscan-parser.sh "スクリプトを用いてフィルタリングした。季節的なCAZyme解析は、以前に記述した季節区分を用いて行った。
3
タンパク質のクラスタリング
予測されたタンパク質は95%の同一性でクラスタ化された（MMseqs2
93
easy-linclust --cov-mode 1 -c 0.8 --kmer-per-seq 80 --min-seq-id 0.95 --compressed 1）。UHGP-95 (v1.0)からの欠失
19
は、UHGP-95と我々のde novo代表タンパク質（MMseqs2）をクラスタリングし、最初のde novoクラスタリングにバックプロパゲートして、各ライフスタイルからアセンブルされたタンパク質クラスタの数を計算することによって決定された。また、DIAMONDを用いて代表タンパク質をUniRef100と比較した。
85
新規タンパク質は、代表タンパク質がUniRef100データベースのどのタンパク質ともアミノ酸同一性が95%以上の関連性がない場合に定義された。
VANISH/BloSSUM系統解析
VANISHおよびBloSSUM分類群の系統樹をGToTree (v1.5.36)を用いて作成した。
74
,
82
,
91
,
110
,
111
,
112
IQツリー使用
94
細菌（-H Bacteria）遺伝子セット（"-G 0.75 "で完全性閾値75％）から。各ゲノムの特徴としてVANISH/BloSSUM状態を用い、MAGの地理的広がりにおける系統的シグナルの程度を測定した（"delta "関数はBorges et al.
55
). デルタ統計量のP値は、ランダムに並べ替えられたツリー先端のラベルを用いて100回の計算を行った。
タンパク質のアノテーション
KofamScan (v1.3.0)と KOfam HMMs (v103)を用い、デフォルト設定でタンパク質を KEGG KO 番号でアノテーションした。
95
HMMスコアがHMM閾値を超えた場合のみアノテーションを保持した。タンパク質はPfam（Pfam (v32)
113
)でアノテーションした、
91
(コマンド hmmsearch-cut_ga-domtblout)を用いてフィルタリングし、cath-resolve-hits.ubuntu14.04 を用いて Pfam タンパク質ドメインの重複を解決した。
114
(入力形式 hmmer_domtblout-hits-text-to-file）．
KOとPfamの濃縮解析と遺伝子セットの濃縮解析
各KOについて、少なくとも1つの遺伝子がKOを含むVANISHゲノムとBloSSUMゲノムの数をそれぞれ "c1 "と "c2 "として記録した。一方のゲノムセットまたは他方のゲノムセットでより頻繁に見つかったPfamは、以下の分割表でフィッシャーの正確検定を使用して検出した： [c1, (# VANISH genomes) - c1], [c2, (# BloSSUM genomes) - c2]]。少なくとも10ゲノムに存在するKOのみを評価した。多重仮説補正はFDR法を用いた
115
). KO差分有病率は、（c2 /（# BloSSUMゲノム））-（c1 /（# VANISHゲノム））として計算した。同じ手順を各 Pfam について繰り返した。遺伝子セット濃縮解析（GSEA）はblitzgsea
96
および公式 KEGG パスウェイマップ (https://rest.kegg.jp/list/pathway; accessed 10/18/2022) を用いて行った。
スピロヘータ解析
細菌/古細菌の種レベルのゲノムデータベースとNCBIから得られたSpirochaetotaゲノムを種レベルで複製除去し（dRep; --S_algorithm fastANI -ms 10000 -pa 0.9 -sa 0.95）、系統樹を作成した（GtoTree;v1.5.36）。
74
,
82
,
91
,
110
,
111
,
112
)をバクテリア(-H Bacteria)遺伝子セットから選択した。その他の設定はすべてデフォルト。ツリーはiTol
83
を用いて可視化し、GTDBによって提供された分類によって色付けした。
Treponema succinifaciensの細菌/古細菌種レベルゲノムデータベースの系統樹をGToTree; v1.5.36を用いて作成した。
74
,
82
,
91
,
110
,
111
,
112
IQツリー使用
94
細菌（-H Bacteria）遺伝子セット（完全性閾値75%、"-G 0.75"）。各ゲノムの特徴として、原産国情報（原産大陸として再コード化）を用いて、MAGの地理的広がりにおける系統学的シグナルの程度を測定した（"delta "関数はBorges et al.
55
). デルタ統計量のP値は、ランダムに並べ替えられたツリー先端のラベルを用いて100回の計算を行った。
Treponema succinifaciensの確率的キャラクタマッピング
確率的キャラクタマッピングは、"make.simmap "関数("phytools" R package
97
). T.succinifaciensのマーカーに基づくツリーGToTreeで生成されたMAG（上述）に文字マッピングを適用した。各MAGの "原産国 "を形質とし、系統上で祖先の形質状態を推定した（等率モデル、100回繰り返し、形質変化の平均数と宿主移動イベントの方向を計算）。
Pfam pN/pS解析
inStrain(v1.2.14)を用いてpN/pSを算出した(inStrain profile --database_mode)
26
pN/pSは、予測された遺伝子を用いて、細菌/古細菌種レベルのゲノムデータベースとのマッピングに基づいて計算された。80%未満の幅で検出されたゲノムはすべて解析から除外した。残りのゲノムについては、"SNV_count" < 5の遺伝子を除外した。10個未満の遺伝子がこの基準に当てはまる場合、そのゲノムは除外された。SNV_count "が5以上で、"pNpS_variants "の値が空白の遺伝子は、"pNpS_variants "を100とした。pNpS_variants "に従って遺伝子をソートし、"pNpS_variants "の上位10%と下位10%の遺伝子を記録した。各Pfamが上記のフィルターを通過した遺伝子上で何回検出されたか（"trial_count"）と、そのPfamが "pNpS_variants "に基づいて遺伝子の上位10％と下位10％の遺伝子で何回検出されたか（"top_success_count"、"bottom_success_count"）を記録した。
pNpS_variants "の上位10%または下位10%に偶然より多く含まれるPfamを決定するために、5サンプル未満で検出された遺伝子を除外し、遺伝子が上位10%、下位10%、および見た合計に含まれる回数をスケーリングし（"trial_count"/5）、スケーリングされた "top_success_count"、"bottom_success_count"、および "trail_count "の値を合計した。top_success_count "または "bottom_success_count "がランダムな偶然によるものである確率は、二項統計を使って計算した（Python Scipy
116
). 0と報告されたP値は1E-300とし、多重仮説補正を行った（FDR
115
). 平均Pfam pN/pSは、80%以上の幅を持ち、"pNpS_variants "の値がブランクでないゲノム上の全遺伝子の平均 "pNpS_variants "として計算した。
pNpS_variants "の代わりに "coverage "を用いて上述の手順を繰り返し、他の遺伝子よりも高いまたは低いcoverageを持つ遺伝子に関連するPfamを検出した。ミスマッピング（他の集団からの遺伝子のリクルート）を避けるため、補正前のp値＜0.01のPfamはすべて「pNpS_variants」解析から除外した。
HadzaおよびCaliforniaメタゲノムのパスウェイ解析
FASTQファイルをseqtk (v1.3)を用いて5Gbpの深さにサブサンプリングした。その後、各メタゲノムについて、フォワードリードとリバースリードを1つのFASTQファイルに連結した。Humann3
59
をデフォルト設定で使用し、MetaCyc代謝パスウェイの相対存在量を解析した。
117
検出された各パスウェイについて、Studentのt検定を用いて、HadzaまたはCaliforniaコホートにおけるパスウェイの濃縮の有意性を決定した。
系統共有解析
ゲノムの検出は、"inStrain profile "を用いて測定したminCov breadth≧0.5（すなわち、塩基の少なくとも半分が少なくとも5リードでカバーされている）と定義した。複数の個体で検出された各生物種は、inStrain compareを用いて比較した。120を超えるサンプルからゲノムが検出された場合、120を超えるサンプルが存在しないように、サンプルを等しいサイズのグループに分け、各グループに対して "inStrain compare "を実行した。得られたpopANI値に基づいて各生物種の距離行列を作成し、99.999%のpopANIを閾値とする「平均」階層クラスタリング（Scipy cluster）を用いて、各生物種を個々の系統にクラスタリングした。サンプルペア間で共有される株はこの株の定義に基づいて計算され、P値は両方のサンプルがHadza成体からのものであるサンプルペアのみを考慮して計算された。
データおよびコードの利用可能性
●
著者らは、本研究の結果を裏付けるデータが論文およびその補足情報ファイル内で利用可能であることを宣言する。メタゲノミックリードおよびde novoゲノムは、BioProject PRJEB49206のもと、short read archive（SRA）およびGenBankで公開されている。本原稿の結果を裏付ける追加データは、Zenodo: 7782709で公開されている。
●
本論文ではオリジナルコードは報告していない。
●
本論文で報告されたデータの再解析に必要な追加情報は、要求があれば主担当者から入手可能である。
謝辞
本研究の参加者に感謝する。Dorobo Safaris、Human Food Project、John Changalucha、Alphaxard Manjurano、Maria Gloria Domiguez-Bello、Michelle St. Onge、Allison Weakley、Samuel Smits、Gabriela Fragiadakis、Hannah Wastyk、Yoshina Gautam、Dinesh Bhandari、Sarmila Tandukar、Katharine Ng、Guru Prasad Gautam、Jeevan B. Sherchand、スタンフォード大学のGardner研究室のメンバーなど。この研究におけるシーケンスの深さと広さは、Chan Zuckerberg Biohubによって可能となった。J.L.S.はChan Zuckerberg Biohub Investigator。支援： National Institutes of Health助成金DP1-AT009892およびR01-DK085025（J.L.S.）、National Institutes of Health助成金F32DK128865（M.R.O.）、NSF Graduate Research Fellowship助成金DGE-1656518（D.D.）、NSF Graduate Research Fellowship助成金DGE-114747（B.D.）。 M.）、Stanford Graduate Smith Fellowship（D.D.およびM.M.C.）、National Institutes of Health training grant 4 T32 AI007328-30（M.R.O.）、National Institutes of Health grants 5T32DK007056および1K08DK134856（S.P.S.）、NYUAD Faculty Research Fund（A.R.J.）。内容はあくまでも著者らの責任によるものであり、必ずしも米国国立衛生研究所の公式見解を表すものではない。
先住民コミュニティが関与する研究は、科学的発見と理解がすべての集団を適切に代表し、先進国に住む人々だけに利益をもたらすことのないようにするためなど、さまざまな理由から必要とされている。
1
,
69
この研究が倫理的かつ非搾取的な方法で行われるよう、特別な配慮が必要である。本研究では、2013/2014年にHadza狩猟採集民から採取された匿名化された糞便サンプルについて、ディープメタゲノムシーケンスを実施した。
3
,
29
サンプルは、タンザニア政府の同意を得て、タンザニアのフィールドガイドと協議の上、合法的かつ倫理的に収集された。タンザニア国立医学研究所との材料譲渡契約では、採取した便サンプルは学術目的のみに使用されることが明記されており、国立医学研究所（MR/53i 100/83、NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/1542）およびタンザニア科学技術委員会から研究の許可を得ており、ハザ族からは通訳の助けを借りて研究の意図と範囲を説明した後に口頭で同意を得た。これらのサンプルを最初に紹介した出版物には、サンプル採取において重要な役割を果たした科学者数名とタンザニア人およびネパール人のフィールドガイドが共著者として含まれているが、本研究では新たなサンプル採取は行わず、タンザニアでは現地調査プログラムも行っていないため、本書ではここに記載した分析に貢献した科学者のみを共著者とした。2022年7月、共同研究チームは現地の書き言葉で翻訳した教育資料を作成し、有資格の学術研究者とともにハザランドに送り、研究結果を説明した。
著者の貢献
概念化、B.D.M.、M.M.C.、M.R.O.、D.D.、A.R.J.、E.D.S.、J.L.S.、方法論、B.D.M.、M.M.C.、M.R.O.、D.D.、S.J.、J.L.S.、ソフトウェア、B.D.M.、 M.M.C.、M.R.O.、D.D.、S.J.、調査、B.D.M.、M.M.C.、M.R.O.、D.D.、資料、F.B.Y.、N.N.、A.R.J.、執筆-原案、B.D.M、 M.M.C.、M.R.O.、D.D.、E.D.S.、J.L.S.；執筆-校閲・編集、B.D.M.、M.M.C.、M.R.O.、D.D.、A.R.J.、E.D.S.、J.L.S.；視覚化、B.D.M、 M.M.C.、M.R.O.、資金獲得、J.L.S.、E.D.S.、M.R.O.、D.D.、監督、E.D.S.、J.L.S.、プロジェクト管理、J.L.S.
利益申告
著者らは、競合する利益はないと宣言している。
インクルージョンと多様性
私たちは、包括的で多様性があり、公平な研究実施を支持する。
補足情報
.csvをダウンロードする (.13 MB)
csvファイルのヘルプ
表S1. 図1に関連するハザ、ネパール、カリフォルニアのコホートの説明
zipファイルをダウンロード (51.89 MB)
zipファイルのヘルプ
表S2. 図2に関連する包括的ゲノム情報（代表ゲノムとその他のゲノムを含む
ダウンロード .csv (.02 MB)
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表S3. 図2に関連するHadzaの便から分離された菌株の名簿（培養情報を含む
ダウンロード .xlsx (.2 MB)
xlsxファイルのヘルプ
表S4. 図4に関連する、サンプルごとに分類されたグローバルメタゲノミクスデータセット
ダウンロード .xlsx (14.28 MB)
xlsxファイルのヘルプ
表S5. 図5に関連する、細菌／古細菌種レベルゲノムデータベースの各種レベル代表ゲノムの有病率／存在量データ
ダウンロード .xlsx (1.26 MB)
xlsxファイルのヘルプ
表S6. 図6に関連するKOおよびPfam情報（生活様式濃縮およびpN/pSデータ
ダウンロード.csv (7.32 MB)
csvファイルのヘルプ
表S7. 図6に関連するHadza成人サンプル間の系統共有データ
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Microbiome. 2019; 7: 26
論文で見る
スコープス (28)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ブラウン C.T.
オルム M.R.
トーマス B.C.
バンフィールド J.F.
微生物群集における細菌の複製速度の測定。
Nat. Biotechnol. 2016; 34: 1256-1263
論文で見る
スコープス (198)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
コレムT.
ゼビ D.
スエズJ.
ワインバーガー A.
アヴニット＝サギT.
ポンパン・ロタン M.
マトット E.
ジョナ G.
ハーメリンA.
コーエンN.
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健康および疾患における腸内細菌叢の増殖動態を単一メタゲノムサンプルから推定。
Science. 2015; 349: 1101-1106
論文で見る
スコープス (268)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
オルム M.R.
クリッツ-クリストフA.
ブーマ-グレグソンK.
ファイアークB.A.
モロウィッツ M.J.
バンフィールド J.F.
inStrainはメタゲノムデータから集団の微細多様性をプロファイリングし、共有微生物株を高感度に検出する。
Nat. Biotechnol. 2021; 39: 727-736https://doi.org/10.1038/s41587-020-00797-0
論文で見る
スコープス(100)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
マーロウ F.
ハザ族： タンザニアの狩猟採集民。
カリフォルニア大学出版、2010年
論文で見る
クロスリファレンス
グーグル・スカラー
オルム M.R.
ダハン・D.
カーター M.M.
メリル・B.D.
ユー F.B.
ジェイン S．
メン X.
トリパティ S．
Wastyk H.
ネフ N.
他。
乳幼児の腸内細菌叢は、様々な生活習慣によって頑健に変化する。
Science. 2022; 376: 1220-1223
論文で見る
スコープス (16)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
フラギアダキス G.K.
スミッツS.A.
ソネンバーグE.D.
Van Treuren W.
リードG.
ナイト R．
マンジュラーノ A.
チャンガルチャ J.
ドミンゲスベロ M.G.
リーチJ.
他
環境、食事、狩猟採集民のマイクロバイオームの関連性。
腸内微生物。2019; 10: 216-227
論文で見る
スコープス (70)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
バワーズ R.M.
キルピデスN.C.
ステパナウスカスR.
ハーモン-スミスM.
ダウド D.
レディ・T.B.K.
シュルツ F．
ジャレット J．
リバーズ A.R.
エロエ・ファドロシュ E.A.
他
細菌と古細菌の単一増幅ゲノム（MISAG）とメタゲノム集合ゲノム（MIMAG）に関する最小情報。
Nat. Biotechnol. 2017; 35: 725-731
論文で見る
スコープス (775)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
サーリーP.
ミッチェル A.L.
フィン R.D.
EukCCによるメタゲノム解析から回収した真核生物ゲノムの品質評価。
ゲノム生物学（Genome Biol.
論文で見る
論文リスト(28)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
ネイファック S.
カマルゴ A.P.
シュルツF.
エロエ・ファドロシュ E.
ルー S.
Kyrpides N.C.
CheckVはメタゲノムから構築されたウイルスゲノムの品質と完全性を評価する。
Nat. Biotechnol. 2021; 39: 578-585
論文で見る
スコープス(238)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ネイファック S.
パエス-エスピノD.
コールL.
ロー S.J.
スベロ H.
イワノバ N.N.
プロアル A.D.
フィッシュバッハM.A.
バット A.S.
ヒューゲンホルツP.
他。
ヒト腸内細菌叢由来の189,680個のDNAウイルスのメタゲノム大要。
Nat. Microbiol. 2021; 6: 960-970
論文で見る
スコープス (99)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
クラーク C.G.
ファン・デル・ギーゼンM.
アルフェラーニ M.A.
ステンスボルド C.R.
ブラストシスチス研究の最近の進展。
Adv. Parasitol. 2013; 82: 1-32
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スコープス (206)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ベギーニ F．
パゾッリ E.
チュオン T.D.
プティニャーニ L.
カッチョ S.M.
セガタ N.
ヒト腸内細菌叢の共通メンバーであるブラストシスチスの大規模比較メタゲノミクス。
ISME J. 2017; 11: 2848-2863
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スコープス (108)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
マーロウ F.W.
ベルベスクJ.C.
ウッドB.
クリッテンデンA.
ポーター C.
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ハチミツ、ハザ族、狩猟採集民、そして人類の進化。
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(英語) (0)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
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米国国立生物工学情報センターのデータベースリソース。
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スコープス (0)
PubMed
Crossref
グーグル奨学生
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ダベンポートE.R.
ゴータム Y.
バンダリ D.
タンドゥカー S.
ン K.M.
フラギアダキス G.K.
ホームズ S．
ゴータム G.P.
リーチJ．
他。
ヒマラヤにおけるライフスタイル勾配を越えた腸内細菌叢の変遷。
PLoS Biol.
論文で見る
スコープス (81)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ワスティクH.C.
フラギアダキスG.K.
ペレルマンD.
ダハン D.
メリル・B.D.
ユー F.B.
トップフ M．
ゴンザレス C.G.
ヴァン・トレレン W．
ハン・S．
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腸内細菌叢を標的とした食事はヒトの免疫状態を調節する。
Cell. 2021; 184: 4137-4153.e14
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PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Qin J.
Li Y.
Cai Z.
Li S.
Zhu J.
Zhang F.
Liang S.
Zhang W.
Guan Y.
Shen D.
et al.
2型糖尿病における腸内細菌叢のメタゲノムワイド関連研究。
Nature. 2012; 490: 55-60
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日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Qin J.
Li R.
レーズ J.
アルムガム M.
ブルグドルフ K.S.
マニチャン C.
ニールセン T.
ポンズ N.
Levenez F.
Yamada T.
他。
メタゲノムシークエンシングにより確立されたヒト腸内細菌遺伝子カタログ。
Nature. 2010; 464: 59-65
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ゼービ D．
コレムT.
ズモラ N.
イスラエルD.
ロスチャイルドD.
ワインバーガー A.
ベン・ヤコブ O.
ラドール D.
アヴニット＝サギ T.
ロタン-ポンパンM。
他。
血糖反応の予測による個別化栄養。
Cell. 2015; 163: 1079-1094
論文で見る
スコープス (1443)
PubMed
アブストラクト
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ベングトソン-パルメJ.
アンジェリン M.
フス M.
Kjellqvist S.
クリスチャンソン E.
パルムグレン H．
ラーション D.G.J.
ヨハンソンA.
抗生物質耐性遺伝子の大陸間トランスポーターとしてのヒト腸内細菌叢。
Antimicrob. Agents Chemother. 2015; 59: 6551-6560
論文で見る
スコープス (126)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヒトマイクロバイオームプロジェクトコンソーシアム
健康なヒトのマイクロバイオームの構造、機能、多様性。
Nature. 2012; 486: 207-214
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
コステア P.I.
コエリョ L.P.
砂川 聡
ムンク R.
Huerta-Cepas J.
フォルスランド K.
ヒルデブランド F.
クシュグロワ A.
ツェラー G.
ボーク P.
グローバルなヒト腸内細菌叢における亜種。
Mol. Syst. Biol.
論文で見る
スコープス (65)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ブリトー I.L.
イルマズ S.
Huang K.
Xu L.
ジュピター S.D.
ジェンキンス A.P.
ナイシリシリ W.
タミネン・M.
スミリー C.S.
ウォートマンJ.R.
他
ヒトマイクロバイオームにおける可動遺伝子は、グローバルスケールから個体スケールまで構造化されている。
Nature. 2016; 535: 435-439https://doi.org/10.1038/nature18927
記事で見る
スコープス (142)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ロクマー A．
シアンA.
フロメントA.
ガントワN.
ヴィスコリオージ E.
シャベ M.
Ségurel L.
様々な工業化レベルの世界的集団の健常人の腸内細菌叢における原虫の同定にショットガンメタゲノミクスを使用。
PLoS One. 2019; 14e0211139
論文で見る
スコープス（30）
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Liu W.
Zhang J.
ウー C.
Cai S.
Huang W.
Chen J.
Xi X.
Liang Z.
Hou Q.
Zhou B.
et al.
メタゲノム解析から明らかになったモンゴル民族腸内細菌叢の特異的特徴。
Sci. Rep. 2016; 6: 34826
論文で見る
スコープス (58)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ペールソン E.C.
津嘉山P.
パテル S.
メヒア＝バウティスタ M.
ソサ-ソトG.
ナバレテ K.M.
カルデロン M.
カブレラ L.
ホヨス・アランゴ W.
ベルトーリ M.T.
他。
低所得者層の居住環境における相互に関連したマイクロバイオームとレジストーム。
Nature. 2016; 533: 212-216
論文で見る
スコープス (330)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ローザ B.A.
スパリ T.
ガンクパラL.
Djuardi Y.
サルトノ E.
周 Y.
フィッシャー K.
マーティン J.
Tyagi R.
ボレイ F.K.
他。
インドネシアとリベリアにおける土壌伝染性蠕虫感染時のヒト腸内細菌叢の相違。
Microbiome. 2018; 6: 33
論文で見る
スコープス (55)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
コンテヴィル L.C.
オリベイラ-フェレイラJ.
ビセンテA.C.P.
アマゾンの半遊牧狩猟採集民グループにおける腸内マイクロバイオームバイオマーカーと機能的多様性。
フロント。Microbiol. 2019; 10: 1743https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.01743
記事で見る
スコープス (18)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ランペリ S．
シュナーS.L.
コンソランディC.
トゥローニ S.
セヴェルニーニ M.
ピーノ C.
ブリギディ P.
クリッテンデン A.N.
ヘンリー A.G.
カンデラ M.
Hadza狩猟採集民の腸内細菌叢のメタゲノム配列決定。
Curr. Biol. 2015; 25: 1682-1693
論文で見る
スコープス (231)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ロイド-プライスJ.
マフルカー A.
ラーナバードG.
クラブツリーJ.
オービスJ.
ホール A.B.
ブレイディ A．
クリーシー H.H.
マクラッケン C．
ギリオ M.G.
他。
拡大ヒトマイクロバイオームプロジェクトにおける菌株、機能、動態。
Nature. 2017; 550: 61-66https://doi.org/10.1038/nature23889
記事で見る
スコープス (648)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
オブレゴン・ティト A.J.
ティト R.Y.
メトカーフJ.
サンカラナラヤナンK.
クレメンテ J.C.
ウルセル・L.K.
ゼック・シュウ・Z.
ヴァン・トレレンW.
ナイト R.
ガフニー P.M.
ほか
伝統的社会における自給自足戦略は腸内細菌叢を区別する。
Nat. Commun. 2015; 6: 6505
論文で見る
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
ボルヘス R．
マチャド J.P.
ゴメス C.
ロシャ A.P.
アントゥネス A.
カテゴリー形質と系統間の系統シグナルを測定。
Bioinformatics. 2019; 35: 1862-1869
論文で見る
スコープス (44)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
タンブリーニF.B.
マギーニD.
オドゥアラン O.H.
ブリュースター R.
ハリー M.R.
サヒブディーン V．
ノリス S.A.
トールマン S．
カーン K.
ワグナー R.G.
他
南アフリカの都市部と農村部の腸内細菌叢の短時間および長時間メタゲノム解析から、過渡的な組成と未記載の分類群が明らかになった。
Nat. Commun. 2022; 13: 926
論文で見る
スコープス (11)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
リトバク Y.
バインドロスM.X.
バウムラーA.J.
大腸細胞の代謝は腸内細菌叢を形成する。
サイエンス。2018; 362eaat9076https://doi.org/10.1126/science.aat9076
論文で見る
スコープス（302）
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Mistry J.
チュグランスキー S.
ウィリアムズL.
Qureshi M.
サラザール G.A.
ソンハマー E.L.L.
トサット S.C.E.
パラディン L．
ラジ S．
リチャードソンL.J.
他
Pfam：2021年のタンパク質ファミリーデータベース。
核酸研究 2021; 49: D412-D419
論文で見る
スコープス (1559)
PubMed
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ベギーニ F.
マカイバーL.J.
ブランコ-ミゲスA.
デュボアL.
アスニカー F.
マハルジャン S.
メイリヤンA.
マンギ P.
ショルツ M.
トーマスA.M.
他
多様な微生物群集の分類学的、機能的、株レベルのプロファイリングをbioBakery 3で統合。
eLife. 2021; 10e65088https://doi.org/10.7554/eLife.65088
論文で見る
スコープス(322)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ベルクーC.
タデオ R.T.
バシガルペR.
バジェス・コロマーM.
シャフロン S.
ヨッセンス M.
オブレゴン A.
マリーン・レイエス L.
トルヒーヨ O.
ユイスG.R.B.
他
ヒト糞便から分離された常在性スピロヘータTreponema peruense sp.
Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2021; 71005050https://doi.org/10.1099/ijsem.0.005050
論文で見る
スコープス(1)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
アンゲラキス・E.
バチャー D.
ヤシル M.
ムッソ D.
Djossou F.
ガボリット B．
ブラ S.
ディアロ A.
ンドンベ G.M.
メディアンニコフO.
他
トレポネーマ属は伝統的な農村集団の腸内細菌叢を豊かにするが、都市部の個体には存在しない。
New Microbes New Infect. 2019; 27: 14-21https://doi.org/10.1016/j.nmni.2018.10.009
論文で見る
スコパス (39)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リュー H.
プルグノールF.
マニカ A.
バルー F.
世界人類定住史の地理的に明示的な遺伝モデル。
Am. J. Hum. Genet. 2006; 79: 230-237
論文で見る
スコープス (275)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ファルシュD.
ヴィルト T.
リンツB.
プリチャード J.K.
スティーブンス M.
キッド M．
ブレーザー M.J.
グラハム D.Y.
ヴァッチャー S．
ペレス-ペレスG.I.
他。
ヘリコバクター・ピロリ集団におけるヒトの移動の痕跡。
Science. 2003; 299: 1582-1585
論文で見る
スコープス (770)
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クロス
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リザーノ S.
ルオ F.
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表在性皮膚感染症における連鎖球菌T抗原の役割。
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スコパス(52)
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クロス
グーグル奨学生
ロドリゲス-バレラF.
マーティン-クアドラードA.-B.
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ファージ捕食による微生物集団ゲノミクスの説明。
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スコパス(447)
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クロス
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スブラマニアン S.
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ビエイラ-シルバS.
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全メタゲノムショットガンシーケンスからの微生物真核生物の正確かつ高感度な検出。
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日本学術振興会特別研究員
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ホッケンベリーA.J.
ウィルケ C.O.
BACPHLIP：保存されたタンパク質ドメインからバクテリオファージの生活様式を予測する。
PeerJ. 2021; 9e11396
論文で見る
スコープス(48)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
エドガー R.C.
PILER-CR：CRISPRリピートの高速かつ正確な同定。
BMC Bioinformatics. 2007; 8: 18
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ブランド C.
ラムゼイ T.L.
サブリーF.
ロウ M.
ブラウン K.
キルピデス N.C.
ヒューゲンホルツ P.
CRISPR認識ツール（CRT）：クラスター化された規則的間隔回文反復の自動検出ツール。
BMC Bioinformatics. 2007; 8: 209
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Waskom M.
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記事で見る
クロス
グーグル・スカラー
エディ S.R.
プロファイルHMM検索の高速化。
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スコープス (3302)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
Zhang H.
ヨーエ T.
黄 L.
エントウィッスル S.
ウー P.
ヤン Z.
Busk P.K.
Xu Y.
Yin Y.
dbCAN2: a meta server for automated carbohydrate-active enzyme annotation.
Nucleic Acids Res. 2018; 46: W95-W101
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スコープス (1009)
PubMed
Crossref
グーグル奨学生
シュタイネガーM.
Söding J.
MMseqs2により、膨大なデータセットの解析のための高感度なタンパク質配列検索が可能になった。
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スコープス (723)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ミン B.Q.
シュミットH.A.
チェルノモールO.
シュレンプフD.
ウッドハムズM.D.
フォン・ヘーゼラー A．
Lanfear R.
IQ-TREE 2：ゲノム時代における系統推定のための新しいモデルと効率的な手法。
Mol. Biol. Evol. 2020; 37: 1530-1534
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スコープス (2861)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
荒巻 毅
ブラン＝マチューR.
遠藤英明
大久保和彦
金久 美紀子
後藤慎一郎
緒方英明
KofamKOALA：プロファイルHMMと適応的スコア閾値に基づくKEGGオルソログの割り当て.
バイオインフォマティクス. 2020; 36: 2251-2252
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スコープス (433)
PubMed
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Lachmann A.
謝 Z.
Ma'ayan A.
blitzGSEA: ガンマ分布近似による遺伝子セット濃縮解析の効率的計算。
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論文リスト(1)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
レヴェル L.J.
系統的比較生物学（その他）のためのRパッケージ。
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スコープス (5326)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Bushnell B.
BBToolsソフトウェアパッケージ。
http://sourceforge.net/projects/bbmap
日付：2014年
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グーグル・スカラー
ブッシュネル B.
ルッドJ.
シンガー E.
BBMerge--オーバーラップによる正確なペアショットガンリードのマージ。
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スコープス (507)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Prjibelski A.
アンティポフD.
メレシュコD.
ラピスA.
コロベイニコフ A.
SPAdes de novoアセンブラの使用。
Curr. Protoc. Bioinformatics. 2020; 70: e102
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スコープス (445)
PubMed
クロスリファレンス
グーグル奨学生
スゼックB.E.
ホアン・エイチ
マクガーベイP.
Mazumder R.
Wu C.H.
UniRef：包括的で冗長性のないUniProt参照クラスタ。
Bioinformatics. 2007; 23: 1282-1288
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筑波大学
PubMed
クロスリファレンス
グーグル奨学生
オルム M.R.
バタチャリヤN.
クリッツ-クリストフA.
ファイヤーク B.A.
ベイカー R．
ソン Y.S.
モロウィッツ M.J.
バンフィールドJ.F.
壊死性腸炎は、腸内細菌の複製、クレブシエラ、およびフィンブリアエをコードする細菌の増加によって先行する。
Sci. Adv. 2019; 5: eaax5727
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スコープス (80)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
カマーチョC.
クーロリスG.
アバギャンV.
マー N.
パパドプロスJ.
ビーラー K.
マデン T.L.
BLAST+：アーキテクチャとアプリケーション。
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筑波大学
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クロスリファレンス
グーグル奨学生
Chen Y.
Ye W.
Zhang Y.
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高速BLASTN：高速化されたMegaBLAST検索ツール。
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スコープス (202)
PubMed
Crossref
グーグル奨学生
ベッケド F．
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Peng Y.
Feng Q.
Jia H.
Kovatcheva-Datchary P.
Li Y.
Xia Y.
Xie H.
Zhong H.
他。
生後1年間のヒト腸内細菌叢の動態と安定化。
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スコープス (1681)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Liu W.
Zhang J.
ウー C.
Cai S.
Huang W.
Chen J.
Xi X.
Liang Z.
Hou Q.
Zhou B.
et al.
モンゴル民族の腸内細菌叢のユニークな特徴をメタゲノム解析で明らかにした。
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スコープス (0)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
テット A.
黄 K.D.
アスニカーF.
フェールナー・ピーチ・H.
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カーチャー N.
アルマニーニ F．
マンギ P.
ボナム K.
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他。
プレボテラ・コプリ（Prevotella copri）複合体は、欧米化した集団では代表的でない4つの異なるクレードから構成される。
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スコープス (187)
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要旨
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全文PDF
グーグル奨学生
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工業化されたヒトのマイクロバイオームにおける遺伝子の水平伝播率の上昇。
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スコープス (81)
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全文PDF
グーグル奨学生
Dixon P.
群集生態学のためのR関数パッケージ、VEGAN。
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スコパス (2811)
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グーグル奨学生
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MUSCLE v5により、アンサンブルブートストラップによる系統樹信頼度の推定が改善された。
2021https://doi.org/10.1101/2021.06.20.449169
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TrimAl：自動アライメントトリミングツール。
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グーグル奨学生
丹下 O.
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スコープス (2747)
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グーグル奨学生
ルイス T.E.
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cath-resolve-hits：疑わしいドメインマッチを素早く解決する新しいツール。
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スコープス (13)
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グーグル奨学生
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グーグル・スカラー
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スコープス (796)
PubMed
クロスリファレンス
グーグル奨学生
論文情報
出版履歴
出版 2023年6月21日
受理 受理：2023年5月26日
改訂版受理 2023年2月12日
受理：2023年2月12日 2022年8月8日受理
出版段階
インプレス、ジャーナル予稿集
識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.046
著作権
© 2023 The Authors. 発行：エルゼビア社
サイエンスダイレクト
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図表
グラフィカルアブストラクト
図1Hadza腸内細菌叢データの膨大なリソース
図S1図1および図2に関連する抽出方法、分離ゲノム、配列決定深度の比較
図2Hadzaの腸内細菌叢にはかなりのマルチドメイン新規性が含まれる
図3シーケンス深度の増加により、これまで同定されていなかった系統学的に異なる分類群が検出された
図S2グローバルメタゲノミクスデータセットと一般公開されている狩猟採集民サンプルの解析（図4に関連
図4VANISHおよびBloSSUM分類群は、世界的な有病率、系統、および機能的能力が異なる
図S3図4に関連する細菌および古細菌分類群のライフスタイル特異的濃縮
図S4最も一般的な2つのBlastocystis MAGの世界的有病率とVANISHおよびBloSSUM分類群との関連（図4に関連
図S5図6に関連するハザ人とカリフォルニア人の腸内細菌叢の機能的差異
図5ハッザ人に非常に多く存在するスピロヘータは、工業用サンプルには存在しない。
図6ハッザ人の腸内細菌における微量多様性、複製率、および菌株共有のパターン
図S6図6に関連するハザ人の腸内細菌叢における季節性
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