妊娠中および乳児期における健全なマイクロバイオームの重要性と、健康増進のための微生物叢治療によるディスバイオシスの回復

2023年11月25日 09:28

MDPIオープンアクセスジャーナル
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雑誌抗生物質第12巻第11号 10.3390/antibiotics12111617
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オープンアクセス総説
妊娠中および乳児期における健全なマイクロバイオームの重要性と、健康増進のための微生物叢治療によるディスバイオシスの回復
https://www.mdpi.com/2079-6382/12/11/1617

ハーバート・L・デュポン1,2,3,4,*ORCIDおよびマドレーヌ・メアリー・ハインズ・サルジ3著
1
テキサス大学公衆衛生学部疫学・人類遺伝学・環境科学部門、ヒューストン、テキサス州、77030、USA
2
テキサス大学マクガバン医学部内科、ヒューストン、TX 77030、USA
3
ベイラー医科大学医学部、ヒューストン、TX 77030、USA
4
ケルシー研究財団、ヒューストン、TX 77005、USA
*
著者宛
Antibiotics 2023, 12(11), 1617; https://doi.org/10.3390/antibiotics12111617
受理：2023年10月21日受理：2023年10月21日／改訂：2023年11月5日／受理：2023年11月9日／発行：2023年11月11日： 2023年11月9日 / 公開：2023年11月11日
(本稿は、特集「腸内細菌叢の制御」に属する：抗生物質代替療法と糞便微生物叢移植)
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要旨
背景新生児の最初の1000日間のマイクロバイオームは、母親のマイクロバイオームの健康状態、分娩様式、母乳育児に早い時期から影響を受け、乳児の免疫系の教育とプログラミングを指揮し、数年にわたる乳児の全般的な健康の大部分を決定する。方法 PubMedにおいて、母親の乳児マイクロバイオームの健康と、このような環境におけるプレバイオティクス、プロバイオティクス、膣内播種、糞便微生物叢移植（FMT）によるマイクロバイオータ療法についてレビューした。結果健康な非肥満の母親、経膣分娩、厳格な母乳哺育は、新生児および若年乳児のマイクロバイオームの健康に寄与する。妊娠中のマイクロバイオームの多様性の低下（dysbiosis）により、帝王切開分娩、未熟児、粉ミルク栄養が新生児のdysbiosisに寄与する。微生物叢療法は、妊婦とその乳児のディスバイオーシスを修復するための重要なアプローチである。現在入手可能なプロバイオティクスは、母親と乳児に良好な代謝効果をもたらすが、その効果にはばらつきがある。研究環境では、膣内播種やFMTによって乳児のディスバイオシスを回復させることができる。開発中の次世代プロバイオティクスは、現行のプロバイオティクスやFMTに取って代わるべきである。結論ヒトのマイクロバイオームの発達において最も重要な段階は、生後2～3年である。妊娠中や生後間もない時期にマイクロバイオーム異常を予防・治療することは、乳児のその後の健康に多大な影響を及ぼす可能性がある。
キーワード：妊娠中のマイクロバイオーム；乳児のマイクロバイオーム；プレバイオティクス；プロバイオティクス；膣播種；糞便微生物叢移植；衛生理論

はじめに
経膣で生まれた乳児が最初に微生物の世界に触れるのは、母親の食事、ストレスの度合い、喫煙歴、生活環境などの影響を受けた母親のマイクロバイオータからである［1］。生後2～3年の腸内細菌叢は、腸管免疫系のプログラミングと発達に関与しており [2] 、免疫反応性や一般的な健康状態、また感染症やワクチンに対する反応に重要な影響を及ぼし、結果として防御免疫をもたらす [3] 。生後早期の腸内マイクロバイオームと免疫系は、乳幼児を長期的に健康な状態に導くこともあれば、成人期まで持続する内科的疾患やアレルギー疾患を引き起こすこともある [4] 。
妊娠中や乳児期に多様性が低下したマイクロバイオームを回復させるために、プレバイオティクス、プロバイオティクス、糞便または膣内細菌叢の投与が試みられている。プロバイオティクスは一般の人々にとって魅力的であり、それはプロバイオティクスの世界市場（2013年には360億ドル）から明らかである[5]。プロバイオティクスは、米国では栄養補助食品として規制されており、販売前に政府の承認は必要ない。プロバイオティクスのメカニズムとしては、細菌付着の抑制、腸管バリア機能の改善、抗菌作用、他の細菌との競合抑制、神経伝達物質の放出、炎症の抑制、バイオフィルム産生、免疫調節などが示されている[6,7,8]。
排泄物由来の微生物叢を利用して、腸内細菌叢異常症を回復させ、マイクロバイオームの多様性を改善することは、多くの疾患に対して試みられている [9] 。
本総説では、著者らが微生物叢が新生児にアクセスする経路や方法について述べ、初期免疫系のプログラミングに関与するマイクロバイオームパターンを形成することで、将来の健康や疾患への道筋を設定する。さらに、プレバイオティクスやプロバイオティクスの投与、あるいは膣や糞便からのマイクロバイオータ移植によって、母体と乳児のマイクロバイオームの健康を改善する機会についても議論する。次世代プロバイオティクスの開発におけるアプローチについても議論する。
方法
2023年8月23日、妊娠中のマイクロバイオーム、乳児期のマイクロバイオーム、プレバイオティクス、プロバイオティクス、膣内播種、糞便微生物叢移植についてPubMedをレビューした。すべての抄録に目を通し、220の論文に目を通した。論文レビュー後、追加の参考文献を入手した。レビューの焦点は一次データであり、レビュー論文は選択しなかった。
妊娠中のマイクロバイオーム
妊娠中のマイクロバイオームの健康は、健康な新生児を無事に出産するために重要である。妊娠第3期には、マイクロバイオームの多様性と酪酸産生フェカリバクテリウムが減少し、炎症性プロテオバクテリアとアクチノバクテリア属が増加することが示されている [10] 。妊婦のマイクロバイオームの異常な変化に関連する妊娠合併症には、子癇前症 [11] や妊娠糖尿病 [12] がある。過体重や明らかな肥満は、妊娠中の腸内細菌叢に悪影響を及ぼす [13] 。妊娠中の高脂肪食は、生後早期の健康な乳児のマイクロバイオームの重要な構成要素であるバクテロイデス属の割合を減少させることが示された [14] 。
膣マイクロバイオームは妊娠中に変化する。妊娠前に膣分泌液で同定される主な分類群は、ラクトバチルス属1属の複数種である［15］。分娩時には、膣マイクロバイオームはより複雑になり、ラクトバチルス属だけでなく、ファーミキューテス門、プロテオバクテリア門、バクテロイデーテス門、放線菌門 [16] の種が含まれる [17,18] 。主にアフリカ系の女性に見られる早産の膣マイクロバイオームでは、ラクトバチルス属のレベルが低く、細菌性膣炎関連細菌1（BVAB1）、スネアシア・アムニー、プレボテラ属、および他の様々な種のレベルが高いことが示された [19] 。
妊娠中の抗生物質の使用
妊婦における抗生物質の使用頻度は、近年、世界的に着実に上昇しており [20] 、20～40％が、予防から文書化された感染症またはその疑いのある感染症の治療まで、さまざまな理由で抗生物質を投与されている [21,22] 。デンマーク登録の妊娠を対象とした大規模研究では、妊娠中の抗生物質への曝露は、小児期の感染症関連入院のリスクを増加させた [23] 。妊娠中の抗菌薬の使用は、経験的な使用ではなく、治療可能な病原体（B群レンサ球菌など）が存在するという培養可能な強い証拠に基づいて行われるべきである。
抗生物質は母親の腸内および膣内のマイクロバイオームを著しく変化させるだけでなく、さらに重要なことに、妊婦の腸内および膣内のα多様性（平均細菌種密度）を低下させ、新生児において最も重要な分類群であるビフィドバクテリウム属とバクテロイデーテス属の存在量を持続的に低下させる [24] 。
新生児のマイクロバイオームと免疫系の形成に重要な要素
新生児が最初に重要な微生物学的曝露を受けるのは分娩時であり、乳児内および乳児上での微生物の増殖は免疫寛容によって促進される [25] 。
4.1. 自然分娩、経膣分娩
分娩経路は、生後早期の腸内細菌叢の構成に大きな持続的影響を及ぼす [26] 。生後6ヵ月の乳児の腸内細菌叢を調べた研究では、経膣分娩の乳児は帝王切開で出産した乳児よりも健康的で多様なビフィズス菌叢を有しており（表1）、呼吸器感染症に多く罹患することが示された［27］。
マウスモデルを用いた研究でも、乳児のマイクロバイオームの初期形成には、環境への曝露よりも経膣分娩の方が重要であることが判明している［28］。出生後、腸内細菌のコロニー形成のタイミングは、健康と発育に不可欠である一方、時間依存性であり、乳児ごとに異なることが示された [29]。
膣からの微生物叢が、膣分娩時に新生児のマイクロバイオーム形成を助ける重要な初期株であると仮定するのは論理的であるが、母親の微生物叢が新生児に到達する経路は他にもあり、皮膚、舌、糞便である。母親の直腸や糞便で汚染された会陰表面からの分類群が、経膣分娩時に新生児の腸に生着する細菌として、膣よりも重要な供給源であるという証拠が増えつつある [30,31] 。支援研究において、帝王切開で生まれたそれぞれの乳児に経口投与された母親の膣内細菌は、プラセボ群と比較して乳児の腸内細菌叢の変化を示さなかった [32]。2つ目の研究では、クロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）を再発した妊婦に糞便微生物叢移植（FMT）を行ったところ、母親のFMTドナー微生物叢が生着し、後に経膣分娩で乳児に移植された。
表1. 妊娠中の膣内および腸内マイクロバイオームの変化と新生児の腸内マイクロバイオーム。

4.2. 帝王切開分娩
米国では、帝王切開率は2016年から2019年まで22％で推移し、2019年から2021年までさらに4％上昇した[56]。2001年に実施された9350件の分娩に関する研究では、11.6％が医学的適応のない帝王切開分娩を受けており、多くの帝王切開分娩が医学的に不必要であるという間接的な証拠が示されている [57] 。
帝王切開分娩では、新生児が膣や骨盤内の微生物叢から排除されるため、腸内微生物叢の多様性が低下し [58] 、帝王切開で出生した新生児の腸内微生物叢が経膣で出生した新生児と比較して母親の腸内微生物叢と類似していないことが説明できる [59] 。ある研究では、帝王切開分娩時に獲得された微生物叢は、病院内の一般的な環境から獲得されたものであった [60] 。乳児を対象とした系統的レビューでは、生後3ヵ月間の腸内細菌叢は分娩様式によって影響を受け [61] 、帝王切開で生まれた新生児では、環境から獲得された生物が腸内細菌叢の一般的な構成要素となっていた [62] 。帝王切開で生まれた新生児のマイクロバイオームは、生後4ヶ月から12ヶ月の間に母乳栄養の新生児と類似し始めるが [59] 、それまでには、生後早期の多様なマイクロバイオームがもたらす健康上の利点は失われている。帝王切開で生まれた赤ちゃんは、経膣分娩で生まれた赤ちゃんに比べて、喘息 [63,64,65] 、炎症性腸疾患、セリアック病、肥満 [64] 、1型糖尿病 [66] などの免疫介在性疾患やアレルギー性疾患にかかる頻度が高い。
感染症を減らすために帝王切開を受ける母親に抗生物質を投与する習慣は、母親と新生児のマイクロバイオームをさらに悪化させる。帝王切開分娩を対象としたある研究では、帝王切開分娩後12ヵ月の時点で、プロテオバクテリア/バクテロイデーテスの比率の上昇とC.ディフィシルの糞便コロニー形成が認められ、不健康なマイクロバイオームのマーカーとなり、後の小児肥満とアトピーの予測因子となった [67] 。
4.3. 乳児マイクロバイオームの形成における宿主遺伝の役割
一卵性双生児と二卵性双生児を対象とした研究が、初期マイクロバイオームの形成における遺伝要因と環境要因の相対的重要性を明らかにするために実施された [68] 。一卵性双生児のペアは、1ヶ月目には二卵性の兄弟とは明らかに異なる糞便マイクロバイオームの共通パターンを示したが、1歳になる頃には同様のマイクロバイオームパターンを示した。著者らは、乳児期の初期には遺伝的要因が重要であるという仮説を立てている。生後早期に獲得される2つの中核生物、ビフィドバクテリウムとルミノコッカス[69]の存在量は、2つのヒト遺伝子の存在に依存していることが示された[70]。年長児や成人のマイクロバイオームの構成要素に影響を及ぼす遺伝的要因は、それほど重要ではない。
4.4. 乳児免疫系の形成
新生児の免疫寛容は、母親からの制御性Tリンパ球に対する反応として起こり [62] 、生後早期に遭遇した生物によるコロニー形成を可能にする。無菌マウスモデルを用いた実験的研究では、微生物への曝露は免疫系の完全な機能の発達に不可欠であったが、その曝露は幼少期に起こる必要があった。マイクロバイオームは、免疫系の炎症反応と制御反応の両方に関与している。ほとんどの幼児のマイクロバイオームの多様性パターンは、2～3歳以降に年長児や成人に見られるように成熟するが [75]、5歳まで、あるいはそれ以上かかる場合もある [76]。乳児のマイクロバイオームは、腸管上皮内リンパ球や腸管免疫系との相互作用を介して免疫機能の制御に関与し始める [77] 、数週間後には、乳児自身の免疫系から [79] 、マイクロバイオームが健全な状態であればホメオスタシス（恒常性維持）効果をもたらし、マイクロバイオームが異常な状態であれば、微生物の病原性を減弱させるために炎症性細菌をコーティングする [80] 。
健康的で多様な微生物叢の移植は、乳幼児期の健康発達に重要であり、その不在は、マイクロバイオームの多様性の低下（dysbiosis）とともに、免疫系の変化やアトピー性疾患や食物アレルギーの発症につながる可能性がある [81,82] 。乳児期の免疫トレーニングと成熟は、後の免疫学的障害を予防することができる [83] 。病原体を持たないマウスと細菌を持たないマウスを用いた研究では、小児期に微生物に年齢特異的に暴露されると、喘息や炎症性腸疾患に罹患しやすくなるナチュラルキラーT細胞の減少を介して、免疫関連疾患から保護されることが実証されている。健康なマイクロバイオームは、感染生物に対する免疫反応、ワクチンに対する反応 [3] 、小児のがん化学療法に対する反応 [84] において重要である。
4.5. マイクロバイオームの発達における母乳哺育と乳児の食事
母乳哺育は、西洋文化圏ではほとんどの妊婦に受け入れられている。米国の様々な民族を対象とした非常に大規模な調査では、乳児を出産した母親の88％が母乳哺育を開始することを決定した [85] 。母乳育児を始めなかった理由には、「母乳育児をしたくなかった」、「母乳育児が嫌だった」、「他の子供の世話をしていた」などがあった。10週目では、70％がまだ母乳を与えていた。中止した母親は、「赤ちゃんがつかまりにくい」、「母乳が足りない」、「乳首が痛い」と回答した。
将来の母親が新生児に母乳を与えることを奨励すべき理由は複数ある。107組の母親と乳児のペアを対象とした研究では、母親の母乳に含まれる細菌が乳児の大腸に生着し、乳児のマイクロバイオームの重要な源となることが判明した [86] 。母乳は、ホルモン [88]などの免疫調節作用 [87]を発揮する数多くの有効成分を含む複雑な生体液であり、ヒトの母乳に含まれるさまざまな難消化性オリゴ糖 [89]が腸内細菌叢に及ぼす主な影響であろう。最後に、母乳は乳児に優れた栄養を与える。母乳哺育は、大栄養素、微量栄養素、その他の明確な因子を乳児にもたらし、これらの因子は新生児のマイクロバイオーム形成に寄与するが、さらに母親の食事の影響も受ける [90,91] 。過体重の母親の食事は乳児の体重に影響を及ぼし、代謝機能不全を引き起こす可能性があり、乳児の肥満や2型糖尿病につながるいくつかの要因のひとつである [92] 。幼少期の低栄養が生体機能不全を引き起こすと、後に冠動脈疾患を発症するリスクが高まることが、ある研究で示されている [93] 。
補完食は、乳児のマイクロバイオームが母親のマイクロバイオームと大きな違いを示す生後4ヵ月頃から乳児の食事に加えることができ [59] 、乳児のマイクロバイオームの拡大と複雑化に寄与する。スウェーデンの研究では、生後6ヶ月頃に母乳育児を中止することが、固形食の導入よりも成人型マイクロバイオームの確立と相関することが示されている [59] 。開発途上国の農村部では、汚染された食品からの腸内感染を防ぐために、食卓からの授乳を遅らせることが特に重要である [94] 。
4.6. 衛生と環境
乳児のマイクロバイオームの早期発達に最も寄与するのは母親と乳児の間の物理的相互作用であるが、衛生的要因や土壌、動物、他の人々への暴露などの特異的な環境によるマイクロバイオータへの直接的暴露は、すべてマイクロバイオームの進化と幼児の一般的な健康に寄与する [95] 。
環境汚染がマイクロバイオームの多様性を確立し、免疫系のプログラミングがその後の健康改善につながる可能性がある環境は、動物に暴露される農場である。農場で育った子供たちは、後に喘息 [96]、その他のアレルギー、炎症性腸疾患の頻度が減少している [97,98]。82人の母親を対象とした研究では、22人の農家の母親から得られた臍帯血は、非農家の母親よりもT制御細胞のレベルが高く、サイトカインレベルとリンパ球増殖が低いことが示され、2つの研究グループにおける免疫発達の違いを示している [99]。別の研究では、乳幼児が農耕や犬猫との接触で見られる微生物の世界に早期にさらされることで、生後3ヶ月の間にIFN-γ免疫応答が発達することが示された。
幼児を収容するデイケアセンター（DCC）では、一般的に生後約3ヵ月から、トイレトレーニングを受けていない乳児と一緒になるため、環境の糞便汚染が助長される [101] 。大規模なデイケアセンターに通い始めた初期の数週間は、子どもたちはしばしば上気道感染症や感染性下痢の発生率が高くなり、その頻度は施設に通い続けるにつれて高くなる [102,103]。4つのDCCのうち1つに通う小児では、年齢をマッチさせた家庭で暮らす小児と比較して、ユニークなマイクロバイオームの生着がみられた [55] 。子どものマイクロバイオームに対するDCCの効果は、施設の規模や、糞便汚染の可能性が高いDCC内のエリアにさらされることと関連している可能性がある [104] 。
ある研究では、幼少期にデイケアセンターに通う頻度や他の子どもたちと密接な交流を持つ頻度は、糖尿病の頻度と逆相関することが示された［105,106］。大家族では、小家族の幼児と比較して、幼い兄弟姉妹のアトピー性疾患の発症率が低いことが示された [107,108]。
早期の環境からの微生物暴露は、免疫系が免疫刺激に過剰反応しないように訓練すると仮定されている [55] 。乳幼児期や小児期におけるマイクロバイオーム発達のための重要な経路を示すものであるため、健康増進のために微生物の世界にさらされることの重要性に焦点を当てた「衛生仮説」を放棄すべきではない [109] 。マイクロバイオームの多様性に寄与する、幼児期における微生物叢の2つの重要な環境的供給源は、汚れへの暴露と、衛生基準に欠ける他の子供たちである。土壌とヒトの腸内マイクロバイオームには、同程度の濃度のマイクロバイオータと特定の分類群が含まれていることが示された [110] 。
衛生習慣の乏しいアフリカの狩猟採集民には、豊富で多様なマイクロバイオームが存在することが示された。彼らは、地面や動物、人からの環境微生物にほぼ常に曝露しており、抗生物質を投与されることはほとんどない。この地球に近い集団から、研究チームは、細菌種の数が米国の対照集団の2倍以上あり、酸化的損傷を受けにくいことが示された生物を含む、より豊かなマイクロバイオームを発見した。
4.7. 周産期の抗生物質
新生児の2％から5％が、敗血症と推定されるために抗生物質の非経口投与を受けていると推定されている [112] 。フィンランドで実施された研究では、経膣的に分娩された100人の正期産新生児を対象に、1歳時の糞便微生物叢への影響を調べるために、出生前および分娩後の抗生物質への曝露について前向き対照研究が行われた [113] 。周産期の抗生物質は腸内細菌叢に深刻なダメージを与え、それは少なくとも免疫系の発達に重要な期間である1歳まで持続した。乳児におけるマイクロバイオームの損傷は、年長児に抗生物質を投与した場合よりもはるかに大きいことが示された。他の研究において、乳児の抗生物質への早期曝露によるディスバイオーシスは、マイクロバイオームの健康にとって重要な時期である生後2～3年の調査においても、障害されたマイクロバイオームが存在することが判明した［39,114］。幼児期のマイクロバイオームへの持続的なダメージは、喘息、アトピー性疾患、肥満、1型糖尿病、炎症性腸疾患 [116] など、将来のアレルギーや代謝に影響を及ぼす可能性がある [115] 。さらに、幼少期に抗生物質にさらされると、マイクロバイオーム内に抗生物質耐性遺伝子が蓄積され、治療が困難な感染症にかかりやすくなる [117] 。
2010-2011年の全国外来医療調査では、外来での抗生物質処方の30％が不適切であり、その最多は標準的な治療基準を満たさない呼吸器感染症の小児に対するものであった [118] 。乳幼児を対象とした抗菌薬の不適切な使用を最小限に抑えるために、国や地域の効果的な抗生物質スチュワードシッププログラムを開発すべきである [119] 。経験的治療を行うのではなく、臨床検査によって感染を記録し、治療が必要な場合には最もスペクトルの狭い抗生物質を使用するよう、より一層の努力が必要である。
5. 母子保健の現場で見られるマイクロバイオームパターン
表1は、様々な母子環境および曝露で見られる細菌分類群の予想パターンを示している。議論されているマイクロバイオームパターンは、妊娠中の膣と腸、妊婦が抗生物質を投与された場合、および分娩様式、早産、母乳育児かミルク育児か、離乳過程における乳児に見られるものである。
6. 妊娠中および乳児期におけるマイクロバイオームの多様性を改善するための現在のマイクロバイオータ療法
図1は、妊婦と新生児のマイクロバイオームの健康を改善するための微生物叢療法のアプローチを概説したものである。図の左側には、プレバイオティクスとプロバイオティクスの使用が概説されており、これらは妊娠中および乳児期のマイクロバイオームの改善において、患者または医師が使用することができる。プレバイオティクス（水溶性食物繊維）は、健康なマイクロバイオームに寄与する短鎖脂肪酸などの代謝産物を産生する細菌の増殖を選択する。プロバイオティクスは、健康に有益な生物と定義され、大腸に生着し、マイクロバイオームの多様性を高めるように設計されている。図の右側は、連邦および地域の倫理委員会の承認を得るために支援が必要な研究センターにおいて、マイクロバイオームの多様性を改善する方法である。帝王切開で娩出された乳児、特に母乳哺育が予定されていない乳児に対する膣播種や糞便微生物叢移植は、免疫系の形成に重要な微生物叢を含む、より健康的で多様なマイクロバイオームを作り出すことができる。腸管生着を示し、健康上の利点をもたらす新規の製品が開発中である。それぞれについて詳しく説明する。
抗生物質 12 01617 g001図1. 図1. 妊婦とその後生まれた乳児のマイクロバイオームの健康を改善するマイクロバイオーム治療戦略
6.1. プレバイオティクス
すべての食事に含まれるべき一般的なプレバイオティクスには、大腸に到達し、短鎖脂肪酸などの有益な代謝産物を放出する細菌の増殖を刺激する難消化性繊維またはレジスタントスターチが含まれる。母乳には、オリゴ糖として分類される200種類以上の複合糖質が含まれており、これらはそのまま大腸に到達し、ビフィズス菌、バクテロイデス菌、その他の健康な乳児の細菌の増殖を刺激する。これらの細菌は、上皮内壁を保護し、腸壁の異常な透過性を防ぎ、抗菌作用を持ち、乳児の腸管免疫系のプログラミングを促進する [120] 。粉ミルク会社は、母乳中のオリゴ糖を合成オリゴ糖や動物性ミルク由来のオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖（GOS）、フラクトオリゴ糖（FOS）、ポリデキストロースと一致させようと試みており、これらのオリゴ糖は乳児の疝痛の発生率を低下させ [121] 、乳児のマイクロバイオームを母乳で育てられた乳児に見られるような、以前のバージョンの乳児用粉ミルクを与えられた乳児に見られるようなものに修正する [122] 。現在のところ、これらの強化乳児用ミルクが母乳と同じ健康上の利点を持つことを示す研究は不足している。
6.2. プロバイオティクス
表2に見られるように、妊婦と新生児の両方でマイクロバイオームの多様性を増加させることにより、母子の健康を改善するためにプロバイオティクスを使用する肯定的な研究と否定的な研究がある。
プロバイオティクスは一般的に、帝王切開で出産した乳児に見られる代謝異常の改善や、体重増加、妊娠糖尿病、脂質プロファイルの変化など、妊娠に伴う代謝変化の治療と予防に使用されてきた。さらに、母親とその乳児にプロバイオティクスを使用することで、ディスバイオシスの是正、妊娠糖尿病の予防、新生児の妊娠期間の延長、乳児の将来の医学的障害（特にアレルギー、アトピー性皮膚炎、代謝性合併症）の予防などの効果が期待される。帝王切開分娩後に乳児を健康な細菌でコロニー形成することは、プロバイオティクスを用いて試みられている [123] 。表2に見られるように、妊娠中および乳児期におけるプロバイオティクスの使用を検討した臨床試験では、肯定的な結果と否定的な結果の両方が得られている。
表2. プレバイオティクスまたはプロバイオティクスを用いた微生物叢の補充による母子の健康改善のための研究アプローチ（*特に明記されていない場合、ほとんどのプロバイオティクス研究では、ラクトバチルスとビフィドバクテリウムの1つ以上の菌株が使用されている）。

妊娠中および乳児期早期に現在利用可能なプロバイオティクスを評価した多くの対照臨床試験の概要は上記の通りであるが、その結果はまちまちである。現在入手可能なプロバイオティクスのほとんどは、ラクトバチルス属とビフィドバクテリウム属の菌株の混合物を使用しており、この2つの属は安全性に関して長い歴史があり [150]、生産、良好な増殖、調製と保存のストレスに対する耐性の基準を満たしている [151]。商業的に成功させるためには、プロバイオティクス菌株は常温常湿で少なくとも24ヶ月間安定である必要がある[151]。
6.3. 膣への播種
研究により、帝王切開で出産した乳児に生理的利益があることが示されている。すなわち、病原微生物（例えば、B群連鎖球菌、C.トラコマティス、N淋菌、ヒト乳頭腫ウイルス）をスクリーニングした後、出産前に母親から得た膣内微生物叢に曝露することである [152]。微生物播種の方法は、帝王切開分娩を行う前に、生理食塩水に浸した滅菌ガーゼパッドを母親の膣内に1時間挿入する方法 [153,154] から、分娩直前の妊婦から採取した複数の膣スワブを保管し、新生児の唇に塗布した後、全身に塗布する方法 [155] まで様々である。68人の妊婦を対象とした研究では、それぞれの帝王切開分娩児に膣スワブを投与し、プラセボ対照試験を行ったところ、積極的に治療を行った乳児では腸内細菌叢とメタボロームが改善し、6ヵ月後の神経発達が改善したことがわかった[155]。
帝王切開分娩後の膣内播種は、依然として研究的アプローチであり、標準治療と考えるべきではない。母親のスクリーニングの基準が確立されておらず、これまでに実施された数少ない臨床試験は小規模であり、治療された被験者の長期的な効果を確認するのに十分な期間追跡されていない。米国産科婦人科学会（American College of Obstetricians and Gynecologists）は、方法が標準化され、適切なコンセンサス開発委員会によって承認されるまでは、IRBが承認した研究プロトコールを用いてのみ腟シーディングを実施すべきであると指摘している [152] 。
6.4. 糞便微生物叢移植（FMT）
経膣分娩された乳児が獲得する重要な細菌は、母親の糞便プールに由来している可能性が高いため、帝王切開分娩後に乳児の腸内に健康な細菌を生息させるための1つのアプローチとして、母親をドナーとするFMTが行われてきた。この方法は、帝王切開で生まれた乳児に、経膣分娩で生まれた子どもに見られるようなマイクロバイオームを提供することが示されている。
新生児にFMTを実施するための手順が発表されている [157]。母体の安全性スクリーニングは、FMTドナーのスクリーニングを監視している米国FDAのような国家機関が、最大の安全性を保証するために更新する必要がある。
6.5. 再発性CDIに対する妊娠中のFMT
FMTは、再発性CDIの妊婦に対する単独治療として使用され、成功を収めている [33,158] 。再発性CDIに対して妊婦にFMTを行った研究の1つでは、妊婦に生着した細菌株が乳児の消化管にも生着した [33]。
6.6. 乳児のCDI診断にFMTは必要ない
乳児は出生時にC. difficileにコロニー形成されることが多く、この菌による感染や臨床的疾患に対して抵抗性があるようである。多くの乳児が通常毒素検査で陽性であるため、乳児のCDIの診断は困難である。専門家グループは、乳児のCDIは存在するとしてもまれであると結論している [159] 。2013年に発表された米国小児科学会（American Academy of Pediatrics）の方針声明では、生後12ヵ月未満の乳児に対するC. difficileの検査は、無症候性のコロニー形成率が高いために複雑であり、C. difficileの検査が陽性であっても（下痢の）代替病因を探す必要があると述べている［160］。
乳児におけるCDIの症例はまれであるようであるため [161] 、乳児におけるCDIの再発やこの感染症に対する糞便微生物叢移植（FMT）の必要性は存在しない。
7. 開発中の微生物叢療法の新たな進歩
妊婦の膣および腸内マイクロバイオームと、その子孫の腸内マイクロバイオームが、乳児の現在および将来の健康にとって重要であるという知識により、マイクロバイオータ補充戦略への新たなアプローチが開発中である。
7.1. プレバイオティクス
水溶性・不溶性食物繊維とレジスタントスターチは、妊婦の腸内細菌叢の多様性を改善し [2,162]、出産後の新生児のアレルギー症状を軽減することができる [163]。その他のプレバイオティクスとして、フルクタン（FOSとイヌリン）、GOS、ポリデキストロースが投与されており、これらは妊婦のマイクロバイオームの多様性を改善し、また乳児のミルクを通じてマイクロバイオームの多様性を改善する [164,165]。
7.2. 新規プロバイオティクス
現在入手可能なプロバイオティクスは、ヒトマイクロバイオーム・イニシアチブやマイクロバイオームの生物学に関する現代的な理解以前に開発されたものであるが、現在では最新のマイクロバイオータ代替プロバイオティクスや生物学的製剤を開発する方法が確立されている。ラクトバチルス・ロイテリ（DSM 17938株）は、腸に定着し免疫応答性を示す生理活性プロバイオティクスとして再発見され、未熟児の壊死性腸炎の効果的な治療薬となる可能性がある [166]。
もう一つのアプローチは、健康なヒトのマイクロバイオームにおいて重要な細菌株を、バクテロイデス属、クロストリジウム属、ロゼブリア属、アリスティペス属、フェカリバクテリウム属、プレボテラ属、ブラウチア属、アッカーマンシア属などのプロバイオティック・カクテルとして使用することである。ヒトのマイクロバイオームにおける生理学的役割が知られている菌株を組み合わせることで、相乗効果や相加効果が見られることが期待されている。
腸内細菌や酵母の分子改変は、プロバイオティクス開発のもう一つのアプローチである。プロバイオティクスの遺伝子組み換えは、広範な抗菌効果をもたらすのではなく、炎症などの生理学的経路を変化させることにより、病原性を抑制したり、疾病や健康増進に重要な調節系や分子標的に焦点を当てたりする生理活性分子の送達を改善することになるかもしれない。このような改変には、特定の疾患をターゲットとした抗炎症、ホルモン分泌、化学物質減少機能を有する組換え株が含まれる[168,169,170]。遺伝子編集は、CRISPR-Cas技術などの利用可能なツールによって容易に行うことができる[171,172]。遺伝子発現を増強することにより、特定の生物学的活性を持つプロバイオティクス株を工学的に作製すれば、適応症に望ましい特性を持つ製品を得ることができる [173]。
異常なマイクロバイオームを良好に改変するためのもう一つのアプローチは、バクテリオファージを利用することである。バクテリオファージは、基本的に全ての腸内細菌叢に感染して制御する能力を持つDNAウイルスであり、これによりマイクロバイオームを機能的に制御するために微調整することができる [174]。
7.3. シンバイオティクス
微生物叢療法をデザインする上で追求すべき重要な研究ラインは、シンバイオティクスの開発と試験である。シンバイオティクスとは、生きた微生物（プロバイオティクス）と、宿主に健康上の利益をもたらす微生物が利用する選択的増殖促進基質（プレバイオティクス）を組み合わせたものである［175］。
8. 結論と今後の方向性
抗生物質を投与せずに通常の食事を摂っている年長児や成人のマイクロバイオームの回復力と安定性とは対照的に、新生児や幼児では腸内マイクロバイオームが急速に進化しており、将来の健康の舞台を整えている。生後100日間はヒトのマイクロバイオームにとって最も重要な時期であり、免疫系の形成、身体代謝ネットワークの確立、脳の成熟など、関連する生理学的事象が起こる。
マイクロバイオームの健康について現在のように理解される以前の研究では、子宮内および乳児の健康が、その後の人生の健康を決定する上で重要な役割を果たすことが確認されている。Barkerら[176]は、英国で8760人の被験者を対象に疫学調査を行い、低出生体重児と2歳時の低BMIが、後のインスリン抵抗性と冠動脈疾患に関連することを示した。バーカーの観察などから発展したのは、乳幼児期の健康の重要性についてのより広範な見解であり、「健康と疾病の発達的起源（DOHaD：Developmental Origins of Health and Disease）」と呼ばれ、出生時の体重とその後の人生における疾病転帰との関連に焦点を当てたものであった [177] 。母体と乳児の健康に関する現代的な概念と、重要な事象を媒介するマイクロバイオームの役割につながった突破口は、2007年に開始されたNIHヒトマイクロバイオームプロジェクト [178] と統合ヒトマイクロバイオームプロジェクト [179] であった。
妊婦のマイクロバイオームを最適化するための最も明白なアプローチは、プレバイオティクスの摂取による健康的な食生活である [180] 。栄養士は、妊娠中の女性のケアの常連となるべきである。さらに、妊娠中の抗生物質の投与は、治療可能な病原体の培養エビデンスがあり、産科医の承認が得られた場合に限るべきである。
抗生物質を投与されたことのある妊婦、肥満のある妊婦、または他の疾患による腸内環境の異常が知られている妊婦には、市販のプロバイオティクスを検討し、使用する場合は患者の産科医が監視することができる。基本的に比較試験が行われていないため、特定のプロバイオティクスを推奨することは難しい。医薬品として管理されていないため、製造の標準化は保証されていない。米国FDAは2017年に栄養補助食品を製造する656施設を査察し、半数以上の施設で製品の純度、強度、組成を確立していないなどの重大な違反が見つかった[181]。現在入手可能なものよりも重要な生物学的活性を持つ、より活性の高いプロバイオティクス菌株を開発する必要がある。理想的な製品は、純粋な形で安全に投与できるものである。
妊産婦の健康を維持し、妊産婦に伝統的な経膣分娩と母乳哺育の両方を奨励するなど、妊産婦と乳児の健康に対する伝統的なアプローチは、可能な限り追求されるべきである。これらが不可能な場合は、新生児の健康増進を図るために、マイクロバイオームの多様性を改善する微生物学的アプローチを考慮することができる。研究センターでは、帝王切開で出産した患者に対して、IRBが承認した臨床試験の一環として、膣播種または糞便微生物叢移植を検討することができる。また、研究センターでは、症状の重症度に応じて、妊婦のCDI治療にFMTの使用を検討することができる。精製された細菌株は、妊婦や腸内細菌叢異常症の乳児の腸内細菌叢異常を回復させるために使用することができる。
今後の方向性としては、マイクロバイオームを逆転させるためにプロバイオティクス混合物や糞便由来製品に代わる精製微生物製品を開発することで、製品の安全性と一貫性が向上する。米国で最初に認可されたこれらの基準を満たす製品はVOWST（治験薬SER-109）で、非C. difficile Firmicutes [182] の生きた精製芽胞であり、経口投与すると再発性CDIの治癒に成功する [183] 。VOWSTは妊娠中や乳児期ではまだ評価されていない。
レビューの限界には、このテーマを扱ったすべての論文をレビューできないこと、レビューされ議論された研究の質に大きなばらつきがあること、このテーマを完全に理解するために必要な重要な科学に関する文献のギャップがあることなどが含まれる。また、実施されたプロバイオティクスの研究は小規模であり、プロバイオティクスの化合物や組み合わせの比較は行われなかった。
著者の貢献
概念化-H.L.D.およびM.M.H.S.；方法論-H.L.D.；ソフトウェア-H.L.D.；検証-H.L.D.およびM.M.H.S.；執筆-H.L.D.およびM.M.H.S.；原案作成-H.L.D.；視覚化-H.L.D.およびM.M.H.S.．
資金提供
著者がこのプロジェクトに費やした時間に対する資金は、テキサス大学ヒューストン健康科学センターおよびテキサス州ヒューストンのベイラー医科大学から提供された。
施設審査委員会声明
該当なし。
インフォームド・コンセント
該当なし。
データ利用声明
該当なし。
謝辞
著者らは、文献のレビューに協力したJai Segal氏の意見に謝意を表する。
利益相反
著者らに報告すべき利益相反はない。
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シカゴ/トゥラビアンスタイル
デュポン、ハーバートL.、マドレーヌ・メアリー・ハインズ・サルジ。2023. "The Importance of a Healthy Microbiome in Pregnancy and Infancy and Microbiota Treatment to Reverse Dysbiosis for Improved Health" Antibiotics 12, no. 11: 1617. https://doi.org/10.3390/antibiotics12111617

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