二本鎖RNAが脳を感染から守ると同時に、ダメージを与える神経炎症を起こしやすくする仕組み

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二本鎖RNAが脳を感染から守ると同時に、ダメージを与える神経炎症を起こしやすくする仕組み

https://directorsblog.nih.gov/2023/10/31/how-double-stranded-rna-protects-the-brain-against-infection-while-making-damaging-neuroinflammation-more-likely/

投稿日: 2023年10月31日 投稿者: Lawrence Tabak, D.D.S., Ph.D.
紺色の背景に黄色く光る二本鎖RNAを含む拡大した白いニューロン。
二本鎖RNA（黄色）を持つニューロン（白色）。Credit: Donny Bliss, NIH.
ありふれたウイルス感染症にかかった場合、通常は数日の症状の後、免疫システムがその虫を撃退し、完治する。まれに、ウイルスが脳に感染することがある。脳霧」と呼ばれる認知障害やその他の精神神経症状、不可逆的な脳損傷、あるいは死に至る可能性さえある。このため、脳は身体の他の部分以上に、ウイルス感染を即座に制御できる免疫反応に大きく依存している。

このたび、NIHが資金を提供した研究チームがScience Immunology誌に報告した興味深い知見は、脳が感染症からどのように守られているかを説明するのに役立つものである。

この新しい知見は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）やアルツハイマー病など、さまざまな神経変性疾患の患者の脳で起こっていることの説明に役立つかもしれない。また、これらの疾患や他の重篤な疾患を治療するために、脳内の炎症性免疫反応を必要に応じて上下させる治療法を開発するための有望な標的を指し示している。

どのように作用するのか？鍵となるのは二本鎖RNA（dsRNA）である。

細胞内のRNA分子は、DNAに含まれる遺伝情報や設計図を読み取り、タンパク質を作り、様々な細胞機能を遂行する。細胞内のRNA分子は多くの場合、一本鎖か短いdsRNAの形をしている。一方、長いdsRNAはウイルスの特徴である。ウイルスが私たちの細胞に侵入すると、私たちの免疫システムの第一防御ラインはその長いウイルスdsRNAを感知し、反応を引き起こすことができる。

しかし、今回の研究で明らかになったように、dsRNAはウイルス特有のものではないことが判明した。ニューヨーク、コロンビア大学アービング・メディカル・センターのHachung Chung氏の研究室に所属するTyler Dorrity氏とHeegwon Shin氏率いる研究者らは、ヒトの神経細胞も、たとえ正常で健康な神経細胞であっても、長いdsRNAを非常に多く持っていることを発見した。

細胞や組織を用いた研究により、神経細胞に存在するこれらのdsRNAは、ウイルスに存在するのと同様に、炎症性免疫反応を引き起こす可能性があることが示された。dsRNAの数を減らすようにニューロンを操作することで、自然免疫反応を低下させることができることがわかった。しかし、dsRNAの数が少ない細胞は、ジカウイルスや単純ヘルペスウイルスに感染しやすいこともわかった。

研究者たちは、アイカルディ・グティエール症候群（AGS）と呼ばれる、主に脳と免疫系に影響を及ぼすまれな遺伝性疾患を持つ人々が、dsRNAを編集するのに必要な酵素を細胞に欠く突然変異を持っていることも、以前の研究で知っていた。その結果、この突然変異を持つニューロンは、毒性を持つほど多くのdsRNAを持つことになる。

さらに研究チームは、RNAと結合する他の2つのタンパク質のレベルを変えることで、このダイナミックスを変化させることができることを示した。このタンパク質は通常、脳内でdsRNAの形成を促進する。研究チームがAGSニューロンからこれらのRNA結合タンパク質を欠失させたところ、これらのニューロンは長いdsRNAを作ることが少なくなり、その結果、炎症性免疫反応から守られ、より長く生存できるようになった。しかし、予想通り、これらの細胞はウイルス感染にも弱くなった。

今回の研究結果は、脳における感染と炎症に対する感受性が、健康と病気の両面でどのようにトリッキーなバランスを保っているかを示している。また、dsRNAレベルや関連する免疫反応を高めたり弱めたりすることで、これらの様々な因子や同じ経路にある他の因子を標的とした治療法が、脳感染症や神経炎症性疾患を治療する新たな方法を提供するかもしれないという、興味深い示唆も得られた。研究チームは次のステップとして、ALSやアルツハイマー病、またループス患者に見られる精神神経症状におけるdsRNAによる免疫反応の役割を探る研究を進めていると報告している。

参考文献

[長い3'UTRは、免疫刺激性の二本鎖RNA形成を促進することで、ニューロンを炎症に導く。Science Immunology DOI: 10.1126/sciimmunol.adg2979 (2023).

NIHサポート： 米国国立神経障害・脳卒中研究所、米国国立アレルギー・感染症研究所、米国国立総合医科学研究所

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投稿先 ニュース, 科学

タグ アイカルディ・グティエール症候群, ALS, アルツハイマー病, 筋萎縮性側索硬化症, 脳, 脳霧, 二本鎖RNA, 単純ヘルペスウイルス, 狼瘡, ウイルス性脳炎, ウイルス, ジカ熱

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