腸内マイコバイオームと喘息

2024年3月2日 12:46

MDPIオープンアクセスジャーナル
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ジャーナル JoF 第10巻第3号 10.3390/jof10030192
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オープンアクセス総説
腸内マイコバイオームと喘息

https://www.mdpi.com/2309-608X/10/3/192

アムジャド・N・カンジORCIDおよびジョセフ・H・スカルスキー *ORCID著
メイヨークリニック呼吸器・クリティカルケア医学部門、200 1st Street SW、ロチェスター、ミネソタ州55905、USA
*
著者
J. Fungi 2024, 10(3), 192; https://doi.org/10.3390/jof10030192
投稿受理： 2024年1月8日／改訂：2024年2月29日／受理：2024年2月29日／発行：2024年3月1日
(この記事は腸菌ゲノム特集号に属しています。）
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要旨
本総説では、常在菌に焦点を当てながら、喘息における「腸-肺軸」を探求する。腸内常在菌群集組成の変化が、肺免疫機能をどのように変化させるかを探る。成人および小児の喘息患者における腸内マイコバイオームの組成をプロファイリングした研究を包括的にレビューし、喘息の動物モデルで報告されている腸-肺相互作用のメカニズムについて考察する。カンジダ菌のような特定の真菌が増加するなどの腸内真菌症は、小児では喘息のリスクを上昇させ、成人では喘息を悪化させることが研究で示されている。この影響は、C型レクチンレセプター（Dectin-2など）を介した宿主免疫系による腸内真菌症の感知、炎症性真菌代謝産物（12,13-diHOME、プロスタグランジンE2など）の影響、肺免疫細胞（2群自然リンパ球[ILC2]、M2マクロファージなど）の役割など、さまざまな経路を通じて媒介される。また、重症喘息に対する潜在的治療法として、腸内マイコバイオームを調節する戦略についても述べている。本総説は、これらの複雑な相互作用の理解を深めるために、喘息における腸内マイコバイオームの役割についてさらなる研究が必要であることを強調して、締めくくられている。
キーワード：腸-肺軸；喘息；腸内マイコバイオーム；真菌異常；カンジダ；免疫経路

喘息における腸内マイコバイオームの紹介
広く蔓延している慢性肺疾患である喘息は、気道炎症、過敏性、粘液分泌過多を特徴とし、さまざまな気流閉塞を引き起こす [1] 。喘息の炎症は不均一であり、2型炎症と非2型炎症に大別される。2型炎症はアレルギー性または非アレルギー性であり、好酸球、Th2細胞、2群自然リンパ球（ILC2）、およびサイトカインIL-4、IL-5、IL-13が関与している。逆に、非タイプ2の炎症には、Th1細胞やTh17細胞の活性化を含む様々な経路が関与している [2]。
腸-肺軸とは、腸内細菌叢の組成の変化が肺の免疫機能に影響を及ぼすという概念である。これは一般に、腸から肺へ微生物が移動することなく起こる。[3,4]. 最近の研究では、喘息の病因における腸-肺軸の役割が強調されている [5] 。
喘息における腸内細菌異常症に関する研究は、そのほとんどが細菌に焦点を当てており、アレルギー性気道炎症の調節における短鎖脂肪酸（SCFA）などの細菌代謝産物の重要な役割が強調されている [6,7] 。しかし、健康な腸内には常在菌である真菌も存在し、その一部はアスペルギルスやペニシリウムのように、吸入されると喘息の誘因となることが知られている [8,9]。真菌は細菌よりも大きく、様々な生理活性代謝産物を産生し、その中には炎症作用を持つものもある [10] 。細菌群集と同様に、消化管真菌群集のプロファイリングは、非培養ベースのメタゲノム配列決定技術を用いて行うことができ、通常、内部転写スペーサー（ITS）領域または18S rRNA遺伝子の配列決定によって行われる [11] 。
この論文では、喘息患者における腸内真菌マイクロバイオーム（マイコバイオーム）について概説し、細胞および動物実験から腸内マイコバイオームと喘息を関連付ける重要なメカニズムを探り、喘息の治療介入として腸内マイコバイオームを調節する戦略について説明し、腸内マイコバイオームと喘息に関する研究の今後の方向性について考察する。
喘息患者における腸内マイコバイオームの特徴づけ
ヒトの腸内細菌叢は生後1～3年で成熟することから、生後早期の腸内マイコバイオーム群集組成と小児喘息との関連性についての関心が高まっている [12,13,14] 。微生物「ディスバイオーシス」と呼ばれる腸内細菌叢の有害な変化が、喘息やその他のアレルギー性疾患の発症の素因となる免疫調節異常を引き起こす可能性のある重要な時期が、発育初期に存在するという仮説がある。
新生児期の腸内細菌群集の構成によって参加者を分類した研究では、2歳時のアトピーと4歳時の喘息のリスクが著しく異なる3つのグループが同定された [15] 。最もリスクの高いグループでは、カンジダ、ロドトルラ、デバリオマイセス、マイロジーマ、ニグロソスポラ、サッカロマイセス、ピレノケトプシス、ファネロケテなどの特定の真菌属の相対量が増加し、マラセチアは減少した。さらに、このグループは様々な腸内代謝産物、特に炎症性代謝産物である12,13-ジヒドロキシ-9Z-オクタデセン酸（12,13-diHOME）に富んでいた [15] 。リノール酸から12,13-diHOMEを産生する酵素は、腸内細菌と真菌の両方によってコードされており、ヒト樹状細胞を12,13-diHOMEで前処理すると、制御性T細胞（Treg）の有病率が低下した。
エクアドルの農村部で生後3ヵ月の乳児の便サンプルを分析した別の研究では、5歳でアトピー性喘息を発症した乳児において、真菌の相対量が増加していることが判明した[17]。Candida kruseiの類縁体であるPichia kudriavzeviiは、アトピー性喘息群で有意に多かった [17] 。細菌群集と真菌群集の両方を評価したこの研究では、真菌の不衛生が、観察された細菌の不衛生よりもアトピー性喘息の遅い発症と強く関連していた。ハウスダストマイト（HDM）誘発アレルギー性気道疾患の新生児マウスを対象とした関連研究では、腸内のP. kudriavzeviiの増殖は、Th2およびTh17細胞炎症の亢進によって証明されるように、生後にその状態を悪化させた [18]。興味深いことに、P. kudriavzeviiの増殖と腸上皮細胞への付着はSCFAの影響を受けており、新生児期の腸における細菌由来の代謝産物との真菌の相互作用の重要な役割と、その後の喘息の転帰への影響が強調されている［18］。さらに、Depnerらによる研究では、小児の腸内細菌集団と真菌集団の相互作用が強調されており、2ヵ月齢時の流行性真菌であるアルテルナリア属の相対存在量が高いことが、その後の腸内細菌の成熟と関連し、後年の喘息予防に寄与していることが示されている［19］。
カンジダ属、サッカロマイセス属、クラドスポリウム属は、健康な成人の腸内マイコバイオームの主成分であり、カンジダ属の増加は都市化に伴う疾患と関連し、細菌マイクロバイオームの多様性とは逆相関している [20] 。成人の喘息患者における腸内真菌マイコバイオームについては、あまり知られていない。成人喘息患者の便でよくみられる真菌属には、カンジダ属、マラセチア属、サッカロマイセス属、アスペルギルス属などがある [21,22] 。年齢中央値57歳の患者24人を対象としたパイロット研究において、過去1年間に重症の喘息増悪（喘息に関連した救急外来受診または入院と定義）を経験した人は、腸内細菌に比してカンジダ属の存在量が多いことが示された。この所見は、全身性の抗生物質やグルココルチコイドの使用とは無関係であることが観察された [22] 。59人（平均年齢43歳）が参加したより大規模な研究では、吸入コルチコステロイド（ICS）投与を受けている喘息患者（n＝26）は、非ICS患者（n＝12）および健常対照者（n＝21）と比較して、シャノン多様性指数で測定した腸内真菌の多様性が低いことが明らかになった。この研究ではまた、ICSを投与された喘息患者の腸内では、真菌類であるRussula属、Sebacina属、Nectria属、Wallemia属の濃縮が確認された。特に、好乾性腐敗菌であるワレミア属は、HDM誘発喘息マウスの腸内で増殖すると喘息の重症度を悪化させることが以前に示されている[21,23]。表1は、喘息患者の腸内マイコバイオームに関する研究から得られた重要な知見をまとめたものである。重要なことは、特に成人の喘息患者を対象としたこのような研究の数が、現在のところ限られていることを強調していることである。
表1. 喘息患者における腸内マイコバイオームに関する研究の概要。
腸内マイコバイオームと喘息を結びつけるメカニズム
喘息における腸内真菌叢異常症の役割を調べるための動物モデルの開発には、実験の目的に応じたアプローチが必要である。特異的病原体フリー（SPF）マウスは、この目的によく用いられる [23] 。SPFマウスは特定の病原体を持たないが、すべての微生物を持たない。腸内真菌のコロニー形成を促進するために、SPFマウスはまず抗生物質で処理して腸内細菌群を減少させ、次に真菌を経口投与して腸内真菌のコロニー形成を確立する[23,25]。カンジダ・アルビカンスの腸内細菌異常が大腸炎に及ぼす影響を調べた研究では、抗生物質は使用されなかった。その結果、効果的なコロニー形成を確実にするためには、高用量のC. albicansを繰り返し経口投与する必要があった [26]。マウスに抗生物質を前投与した実験では、107個の生きたC. アルビカンス酵母を1回経口投与するだけで、経口投与後数週間にわたって腸内コロニー形成が持続した［22］。
実際、SPFマウスの腸内細菌を減少させるための抗生物質投与は、手頃な価格で広く利用できる方法である。広域スペクトルの第三世代セファロスポリンであるセフォペラゾンは、全身への吸収が少ないため、肺の細菌組成を変化させることが望ましくない喘息の実験に理想的な抗生物質として選択されることが多い［22,23,27］。セフォペラゾンナトリウム塩は0.5mg/mLの濃度で脱イオン水に溶解し、7日間マウスに唯一の飲料水として与えることができる。その他の抗生物質としては、アンピシリン（1 mg/mL）、クリンダマイシン（0.5 mg/mL）、メトロニダゾール（1 mg/mL）、ストレプトマイシン（5 mg/mL）、シプロフロキサシン（1 mg/mL）、バンコマイシン（1 mg/mL）などがしばしば併用されている［28,29,30］。
抗生物質の経口投与は、抗生物質の正確な投与量を確保するためにマウス実験で採用されている［31］。毎日の経口投与は手間がかかるが、実験グループ内およびグループ間における抗生物質の摂取量のばらつきを最小限に抑え、一貫した腸内コロニー形成を達成する可能性を高めることができる。真菌のコロニー形成が依然として困難な場合には、競合する真菌種を管理するために抗真菌薬を選択的に使用することができる。抗真菌剤フルコナゾールは、カンジダ以外の真菌の増殖促進を目的とした研究で使用されている [32] 。マウスのブレオマイシン誘発肺線維症に対する腸内C.アルビカンス増殖の影響に関する研究では、抗生物質による細菌枯渇後、内因性カンジダが腸内に残って増殖しないようにするため、対照群にフルコナゾール（0.5mg/mL）を投与した［29］。フルコナゾール自体が肺線維症に影響を及ぼす可能性を排除するために、別の実験セットが必要であった［29］。アムホテリシン-Bは0.1mg/mLの濃度で、腸内の真菌集団を著しく破壊することが示されている。フルコナゾールとは異なり、アムホテリシン-Bは消化管から吸収されない。
無菌マウスは、無菌状態で維持され、SPFマウスに代わって、特定の明確な生物によるコロニー形成を必要とする研究に有用である［30］。これらのマウスは、すべての微生物を完全に排除しているため、研究者は微生物環境を正確に制御することができ、個々の腸内真菌や定義された腸内真菌コミュニティが宿主の生理や疾患に及ぼす影響を研究することができる。しかし、これらのマウスはコストが高く、特殊な設備や訓練が必要であり、また本来のマイクロバイオームを持たないため、微生物叢を持たない生物への知見の一般化が制限される可能性がある。この限界は、無菌モデルには欠けている、腸外の微生物生態系における複雑な相互作用を考慮する場合に特に関連する[30]。
腸内細菌叢異常症を達成した後、ニワトリオバルブミン（OVA）やHDMなどの気道アレルゲンでマウスを感作すると、腸内真菌叢異常症がアレルギー性気道炎症に及ぼす影響とその基礎となるメカニズムを調べることができる［23,33］。気道炎症と反応亢進は、肺と血清中の好酸球、その他の炎症細胞（Th2、ILC2など）、2型サイトカイン（IL-5、IL-13など）を測定し、血清中の総IgEとアレルゲン特異的IgEを測定し、メタコリンに反応する気道抵抗を測定し、気道上皮の粘液産生杯細胞の組織学的検査を実施することで評価できる［23,34］。図1は、腸内真菌症およびアレルギー性気道疾患のいくつかのマウスモデルの基本的要素を示している。これらのモデルに不可欠なのは、核酸増幅試験を用いて腸内真菌のコロニー形成を確認すること、顕著な腸粘膜炎症がないことを確認すること、そして経口投与した真菌が肺に存在しないことを確認することである[23,32]。
Jof 10 00192 g001図1. 腸内真菌異常症とアレルギー性気道炎症のマウスモデル。まず、マウスを抗生物質入りの飲料水（例えば、セフォペラゾン0.5mg/mL）で7日間処理し、腸内細菌を枯渇させる。その後、生きた真菌（例えば、107個のカンジダ・アルビカンス酵母細胞）を経口摂取により高濃度で投与する。ハウスダストマイト（HDM）経鼻感作を週1回、計3回行う。真菌のコロニー形成を確認するために、異なる時点で便サンプルが分析される。この研究では、病理組織学的検査で大腸の炎症がないこと、あるいはリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応などによるベースラインを超えて肺に真菌が存在しないことを確認する。また、実験を複数回繰り返し、それぞれに十分なマウスを使用し、特定の介入（すなわち、真菌の経口投与）のみで対照群と実験群を確実に区別することも重要である。BioRender.comで作成、2024年2月1日閲覧。
これらのモデルを用いた最近の研究により、腸-肺コミュニケーションにおける重要な経路が解明され始め、喘息における腸-肺軸の理解が深まり、新たな治療標的が明らかになりつつある。例えば、腸内カンジダ・パラプシローシスを過剰増殖させたマウスは、アレルギー性気道疾患の増強を示した。この作用は、カンジダによって産生されたプロスタグランジン、特にPGE2が腸から全身循環に吸収され、肺のM2マクロファージの分極化を促進し、気道炎症を増幅することによって媒介される [28]。アスピリンやセレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤はPGE2を抑制するため、これらのマウスではM2マクロファージの分極化が抑制され、気道炎症が減少する［28］。
これらの知見に基づいて、WheelerらはHDM感作マウスにカンジダ属を標的とするフルコナゾールを投与した［32］。その結果、予想に反してアレルギー性気道炎症が悪化した。フルコナゾール投与後のマウスの腸内真菌叢を調べたところ、カンジダ属は減少していたが、他の真菌、すなわちアスペルギルス・アムステロダミ、エピコッカム・ニグラム、ワレミア・メリコラが同時に増加していた。その後、これら3種の真菌、あるいはW. mellicola単独の生菌を、アレルギー性気道疾患のマウスに5×106個経口投与したところ、症状が悪化した［23,32］。
ワレミア腸内細菌異常症モデルのさらなる探索により、Syk共役型パターン認識レセプターであるデクチン-2が、喘息を悪化させる腸-肺軸相互作用に極めて重要であることが明らかになった［27,35］。デクチン-2は高マンノース構造を認識し、真菌感染に対するTh17応答の重要な受容体である [36]。デクチン-2はまた、腸管免疫細胞と上皮細胞の両方に発現している [27]。Liらはさらに、喘息の増悪におけるSyk共役パターン認識受容体の役割を調べた。彼らは、真菌の不衛生が、腸に常在するCX3CR1+単核食細胞との相互作用を通じて、マウスのアレルギー性気道疾患を悪化させることを示した [37]。これらの単核食細胞は、Syk依存的に抗真菌反応を引き起こすC型レクチン受容体を備えている［38］。これらの腸管CX3CR1+単核食細胞におけるSykを介した真菌感知を阻害することで、アレルギー性気道疾患が緩和されることが判明した [37]。
腸内真菌と肺との間のもう1つの潜在的な情報伝達経路には、真菌と腸内常在菌との相互作用が関与している。真菌は、直接物理的に接触したり、化学分子を分泌したり、代謝副産物を利用したり、栄養素を奪い合ったりすることで細菌と相互作用する [39] 。先に述べたように、アルテルナリアは腸内細菌の成熟を促進し、小児喘息からの保護に寄与することができる [19] 。同様に、細菌は真菌の成熟やディスバイオーシスに影響を及ぼす可能性がある。例えば、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）は真菌の過剰増殖を防ぎ、生後早期にマイクロバイオームのバランスを整える。このことは、Th17刺激の減少や、それに続くアレルギー性疾患のリスク低下に関連している [40] 。ラクトバチルス・ロイテリもまた、マウスの喘息を抑制する細菌であり、Treg細胞の誘導によって喘息を抑制する [41]。興味深いことに、プロバイオティクス製品によく使用されるL. ロイテリDSM 17938は、特にP. kudriavzeviiや他のカンジダ種に対する抗真菌効果でよく知られており、これらのカンジダ種は腸内で増殖すると気道炎症に関連する。
真菌による腸管バリア透過性異常は、免疫細胞、真菌関連産物、アレルゲンの漏出につながる可能性があることも示されている [44,45] 。これまでの研究で、成人の喘息患者では腸管透過性が亢進していることが示されている [46,47] 。しかし、この透過性の亢進が喘息の原因なのか、それとも結果なのかは依然として不明である。Scheeらによる最近の研究では、早期の真菌叢とアレルギー性気道疾患との関連性が示されたが、腸管透過性の亢進はこの関連性の基礎メカニズムには関与していないようであった [24] 。この研究における腸管透過性は、リポ多糖結合蛋白や脂肪酸結合蛋白などの透過性マーカーを測定することで評価した［24］。図2は、真菌性腸内細菌異常症がその影響を及ぼす主なメカニズムを示している。
Jof 10 00192 g002図2. 腸内真菌の不衛生と喘息との関連を調査した研究で同定された主な機序（真菌の不衛生が腸内でどのように影響を及ぼすかに焦点を当てている）。真菌、宿主細胞、その他の腸内微生物間の相互作用は、複雑なクロストークを介して気道炎症を増強する可能性がある。これは、Th1およびTh17免疫応答のアップレギュレーション、2型炎症（すなわちTh2およびILC2）の促進、Tregのダウンレギュレーションによって特徴づけられる。Tregは免疫応答の調節に不可欠であり、喘息をコントロールする上で極めて重要な役割を担っている。ILC2：2群自然リンパ球、Mφ：マクロファージ、Treg：制御性T細胞。BioRender.comで作成、2024年2月1日アクセス。
肺では、Th2およびTh17経路の刺激やTreg細胞の抑制など、腸内細菌異常症に関連した多くの変化が生じている。特に、乳酸桿菌などの細菌が産生する重要な細菌代謝産物であるSCFAは、Treg細胞の増強に重要な役割を果たし、したがって保護効果がある [6,48]。腸内のこれらのSCFAsの濃度は、おそらく常在菌と真菌の相互作用を通じて、腸内真菌コミュニティの構成に影響される可能性がある [49]。最近、別の細胞タイプであるILC2が関与していることが明らかになった。この細胞は肺細胞全体の1％未満であるが、吸入された真菌アレルゲンに反応して相当量の2型サイトカインを放出することができる [50] 。C. albicansが誘発した腸内細菌異常症を伴う喘息モデルマウスでは、アレルゲン感作前の安静時においても、肺に常在するILC2細胞の増加が観察された [22] 。これらのILC2細胞は、アレルゲンによる感作後、上皮性サイトカイン、特にIL-25、IL-33、胸腺間質リンパポエチン（TSLP）によって活性化されると考えられる。この活性化は、肺のレベルで喘息における腸-肺クロストークを媒介する可能性がある [22,50] 。
喘息における腸内マイコバイオームの調節
喘息における腸内マイコバイオームの役割を調べることで、特に腸内真菌組成を変化させることによる新たな治療法の可能性が明らかになった。このような腸内マイコバイオータの調節は、抗菌薬やプロバイオティクスの使用を含む様々な方法によって達成することができる。しかし、喘息患者を治療するためのこれらのアプローチに関する研究はまだ限られており、ほとんどの研究はマウスを用いたり、喘息以外の病気に焦点を当てたりして行われている。
重症の喘息、特に真菌による気道感作やアレルギー性気管支肺真菌症の患者に対する抗真菌薬の有効性は、十分に支持されている [51,52,53] 。しかし、腸内カンジダを減少させる目的でマウスにフルコナゾールを投与すると、他の真菌群の過剰増殖が促進され、その結果、アレルギー性気道炎症が悪化した [32,54] 。また、潰瘍性大腸炎で腸内カンジダが過剰増殖したマウスにフルコナゾールを投与したところ、大腸炎が改善した。
抗真菌薬と同様に、抗生物質の投与は腸内常在菌のバランスを崩し、真菌の過剰増殖につながる可能性がある。分娩内抗生物質への曝露は、腸内マイコバイオーム組成の著しい変化と関連している。18ヵ月の時点で、分娩内抗生物質に曝露された乳児は、免疫不全者におけるアレルギー性肺炎や侵襲性感染症のまれな症例に関連する腸内常在酵母であるTrichosporonが優勢なマイコバイオームを示した [56,57,58] 。呼吸器系のウイルス性疾患に罹患した抗生物質未投与の乳児37人を対象とした別の研究では、マクロライドを併用または併用せずにアモキシシリンを投与すると、腸内のカンジダの相対量が増加した [59] 。実際、近年小児喘息の発生率が低下しているのは、乳幼児期に抗生物質を慎重に使用した結果、腸内微生物群集が維持されたためと考えられる。成人では、β-ラクタム系抗菌薬がマイコバイオームに及ぼす影響は個人差があり、カンジダ菌の増加は個人の既存の微生物相に大きく依存する [61] 。
微生物叢に広く影響を及ぼし、腸内の望ましくない常在菌や病原体の増殖を許容する抗菌薬とは対照的に、プロバイオティクスはより的を絞ったアプローチを提供し、他の健康な常在菌の個体群を大きく乱すことなく、特定の有益な微生物を増強する可能性がある。この戦略は特に小児喘息患者において注目されており、細菌性プロバイオティクスの投与が主に検討されている [62] 。例えば、プライマリケア環境における学童の大規模コホートを対象とした無作為化プラセボ対照試験では、ビフィドバクテリウム・ブレーベB632とラクトバチルス・サリバリウスLS01を含むプロバイオティクス混合物が喘息増悪の発生率を減少させることが実証された [63] 。これらの知見にもかかわらず、ランダム化比較試験のメタアナリシスでは、小児における喘息リスクの低下において、プロバイオティクスの補充がプラセボよりも有効であることを支持する有意な証拠は見つかっていない [64,65] 。成人の喘息患者17人にビフィドバクテリウム・ラクティス・プロビオM8を投与したところ、従来の治療のみを受けた患者14人と比較して、30日目までに呼気一酸化窒素の分画レベルが低下し、喘息コントロールテストのスコアが改善したことが示された [66] 。さらに、イラン人の成人喘息患者を対象とした、プロバイオティクスのサプリメント（Lactocare®）による8週間の治療を含む無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、血漿中のIL-4が減少し、強制呼気1秒量（FEV1）と強制換気量（FVC）が改善した。この試験では、プロバイオティクスがmiR-16およびmiR-146aの発現を減少させ、miR-133bを増加させるなど、マイクロRNA（miRNA）の発現を変化させることによって、この効果が発揮されることが示唆された［67］。
真菌類を含むプロバイオティクスに焦点を当てた研究は少ない。ミナスジェライス連邦大学（UFMG）で行われたある研究では、サッカロマイセス・セレビシエUFMG A-905を評価し、マウスにおける喘息の発症を予防する可能性が示された［68］。この研究では、マウスに3日間連続でOVAを経鼻投与した。プロバイオティクスの投与は、最初のOVA感作の10日前から、感作とチャレンジのプロトコールを通して、合計28日間、毎日経口投与で行われた［68］。気管支肺胞洗浄液中のTh2サイトカイン、総細胞数、好酸球数とともに、メタコリンチャレンジによって評価された気道過敏性の指標は、すべてS. cerevisiae UFMG A-905の経口投与後に減少した。この効果は、109 CFU/mLのS.cerevisiaeの経口投与で観察されたが、より低用量では観察されなかった[69]。この結果は、真菌の増殖には微生物叢を枯渇させる必要があることを示す他のマウス実験の結果と一致しており、抗菌薬と真菌ベースのプロバイオティクス、あるいは喘息における腸内マイコバイオームを調節するための糞便微生物叢移植を組み合わせた治療戦略は、研究する価値があることを示唆している [70,71]。
β-グルカンやマンナンなどの真菌成分は、喘息患者の腸内マイコバイオームを調節する興味深い可能性を秘めている。β-グルカンは、すべての真菌の細胞壁の天然成分であり、抗炎症作用と免疫調節作用がよく知られており、腸内細菌叢を維持し、免疫系をサポートする潜在的な供給源として同定されている [72] 。小児喘息患者を対象とした研究では、β-1,3-グルカンの皮下注射により、喘息症状の軽減と血清IL-10値の上昇に成功した。同様に、β-1,3/1,6-グルカン（Wellmune WGP®）の経口投与は、OVA誘発喘息のマウスモデルにおいてTh2反応を減弱させた［74］。無作為化プラセボ対照試験では、ブタクサアレルギーの患者を対象に、アレルギーシーズンにウェルミューンWGP®を250mg/日の用量で4週間毎日補充したところ、アレルギーの総症状と症状の重症度がそれぞれ28%と52%有意に減少し、QOLが56%改善したが、血清IgE値には影響を与えなかった[75]。一方、β-1,3-グルカンをマウスに気管内投与すると、真菌感作とは無関係にアレルギー性喘息が悪化し、グルココルチコイド抵抗性のTh2およびTh17反応が促進された［76］。マンナンは、もう一つの真菌成分であり、S. cerevisiaeの主要な細胞壁構成成分であり、腸内細菌叢を調節し、気道上皮細胞の修復を促進する可能性がある [77,78]。マンナンは最近、アレルゲンのコーティングに利用されるようになり、経口アレルギー免疫療法において免疫細胞による安全かつ効率的な取り込みが容易になった [79,80]。しかし、アスペルギルス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）が誘発する喘息の発症を抑えるために経鼻投与した場合の応用は成功していない [81]。
腸内マイコバイオームと喘息研究の今後の方向性
腸内マイコバイオームと喘息との関係の探求は、豊かで比較的未開拓の科学的研究の道を示している。この分野の研究が進展するにつれて、いくつかの重要な方向性がこの分野を形成し、喘息の理解と治療に画期的な進歩をもたらす可能性がある。
喘息における腸内マイコバイオームに関する研究は幼児期に集中しているが、成人喘息におけるその役割も重要である。このような研究が進めば、人生の後半における微生物の変化が喘息やその治療にどのような影響を及ぼすかが明らかになり、幼児期の「臨界窓」を超えて理解が広がる可能性がある [13,82] 。生後早期の腸内細菌叢のコロニー形成が免疫系を形成することを示唆する証拠があるにもかかわらず、成人の喘息患者に関する研究はまだ限られている [83,84] 。それにもかかわらず、利用可能な研究によると、成人の喘息患者では、腸内真菌のプロファイルが明瞭であることが示されている。特に、カンジダやワレミアなどの特定の腸内真菌の過剰増殖は、より重症の喘息表現型と関連している [21,22] 。
腸内マイコバイオームと喘息の間の動態をさらに理解するためには、縦断的研究が不可欠である。さまざまなライフステージにわたって個人を追跡することで、マイコバイオームの経時的変化が喘息の発症、進行、増悪とどのように相関しているかについての洞察を得ることができる。また、介入が最も効果的と思われる重要な時期を特定するのにも役立つ。また、腸内マイコバイオームは、世界の同じ地域内であっても、集団によって大きなばらつきがあるため、より広範な民族的・地理的集団に研究を拡大することも重要である [85] 。さらに、腸内真菌からのプロテオミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクスなどのマルチオミクスアプローチを統合することで、腸内マイコバイオームの変化が気道炎症をどのように悪化させるかについて、より微妙な見解が得られる [86] 。このアプローチを様々な身体部位、特に肺と上気道の細菌および真菌のマイクロバイオームデータに拡大することで、マイクロバイオームの変化が呼吸器の健康に及ぼす複雑な相互作用とその影響についての理解を深めることができる [87] 。実際、喘息患者の肺では、真菌の不衛生がますます認識されるようになっている。重度の喘息を持つ小児では、気道におけるニューモシスチスの有病率が高く、2型炎症の亢進と粘液産生の増加に関連していることが判明した [88,89] 。別の研究では、重症喘息患者の血清中のニューモシスチス特異的免疫グロブリンGとEの濃度が、対照群と比べて高いことが判明した［90］。さらに、成人喘息患者では、痰や気道中のアスペルギルス、アルテルナリア、クラドスポリウム、マラセチアなどのアレルゲン性カビの濃度が上昇していることが多い [53,91,92,93] 。これらの知見は、喘息が幼少期から成人期にかけてどのように進化していくのか、腸内真菌叢と肺真菌叢の相互作用についてより広範な研究が必要であることを強調するものである。このような包括的なアプローチにより、腸内マイコバイオームと呼吸器疾患との多面的な関係をより詳細に調べることができる [94] 。
ヒトの腸内には、細菌と真菌に加えて、ウイルス、古細菌、寄生虫が生息している。腸内におけるこれらの生物と真菌の相互作用は未解明であり、喘息におけるこれらの生物の役割を調査した研究はほとんどない。乳児647人の糞便ビロームを調査したある研究では、細菌とは無関係に、いくつかのCaudoviralesファミリーと生後の喘息リスク増加との間に有意な関連があることが判明した [95]。この関連は、宿主のtoll-like receptor-9遺伝子の変異によって導かれ、ファージと宿主の免疫系との相互作用を浮き彫りにした［95］。6歳から10歳の小児472人の糞便サンプルを用いた別の研究では、サンプルの78％で検出された古細菌Methanosphaera stadtmanaeが、この年齢層における喘息のリスク低下と関連していることが示された [96]。蠕虫（寄生虫）については、喘息やアレルギーとの関係は微妙であり、これらの症状を悪化させる可能性と軽減させる可能性の両方がある [97] 。腸内寄生虫が、Treg細胞や制御性マクロファージの誘導を通じて、免疫や炎症を調節する可能性があることが、研究によって明らかにされている［97］。特に、Ascaris lumbricoides、Trichuris trichiura、およびToxocara属に関する研究では、蠕虫症がTh2免疫応答を増強し、アレルギー反応を抑制する免疫制御表現型を育む可能性が示唆されたが、喘息との直接的な関連は確認されなかった [98]。逆に、ある症例対照研究では、6～14歳の小児の便中のトリコリス・トリキウラ（Trichuris trichiura）は喘息と関連しているが、他の蠕虫は関連していないことが判明しており、浮遊法と顕微鏡分析によって蠕虫が検出された [99] 。喘息患者における寄生虫と腸内真菌叢の相互作用を直接調べた研究はないが、ヒト以外の霊長類を対象とした調査では、ストロンギロイデスには負の相関、トリコリスには正の相関があり、腸内細菌や真菌の豊富さと相互作用の可能性が示唆されている [100] 。これらの知見は、蠕虫、腸内細菌叢、免疫系の間の複雑かつ重要な相互作用を浮き彫りにしており、喘息の病因に関する新たな知見を発見するための有望な研究手段がまた一つ増えたことを示唆している。
喘息は非常に異質な疾患であるため、画一的な研究を行い、意味のある一般化可能な知見を得ることは困難である［101,102］。喘息内のさまざまな炎症性エンドフェノタイプを認識し、その特徴を明らかにすることは、腸内細菌叢がこの病態に及ぼす影響を検討する研究を大幅に強化することになる。このアプローチには、非2型炎症だけでなく、2型炎症（喀痰および血中好酸球、呼気一酸化窒素、血清IgEなど）に関連するような炎症の特異的バイオマーカーを同定・測定することも含まれる。そうすることで、喘息の正確な特徴付けに役立つだけでなく、慢性閉塞性肺疾患（COPD）や気管支拡張症などの他の気道疾患や、2型炎症も関与する可能性のある他のアトピー性疾患にも潜在的な意味を持つことになる[103,104]。
最後に、食習慣、病気、薬剤など様々な環境因子が腸内マイコバイオームに与える影響を理解することは、新たな治療戦略を開発する上で不可欠である。腸内マイコバイオームの組成は食事パターンによって変化し、特定の食事がカンジダなどの特定の真菌の有病率に影響を及ぼすことが研究で示されている。例えば、ある研究では、カンジダ菌は炭水化物の多い食事とは正の相関があるが、アミノ酸、タンパク質、脂肪酸の多い食事とは負の相関があることが観察された [105]。さらに、治療戦略としては、in vitroおよび動物実験を拡大し、腸におけるsyk依存性経路や肺におけるILC2細胞の役割など、本総説で論じた腸-肺クロストークの特異的メカニズムを含めることが重要である。
結論
この総説では、喘息における腸内マイコバイオームの重要かつ複雑な役割を強調し、腸内真菌と呼吸器の健康との間の複雑な相互作用を強調した。メタゲノム配列決定の登場により、喘息患者における腸内マイコバイオームの特徴を調べることが可能となり、真菌組成の有意な違いが明らかになった。宿主細胞による真菌の感知や真菌由来の代謝産物など、腸内マイコバイオームと喘息を結びつけるメカニズムが探求され、腸内細菌異常症が喘息にどのような影響を与え、喘息を悪化させるのかに光が当てられた。腸内マイコバイオームを調節するための戦略は、単独で実施されるものであれ、複合的に実施されるものであれ、喘息の予防と管理に有望である。
これらの複雑な相互作用とその治療可能性を完全に理解するためには、さらなる研究が必要である。これには、喘息の炎症性エンドフェノタイプをより明確にし、研究結果の異質性を減らすことや、食事などの環境因子が腸内マイコバイオームに及ぼす影響を調べることが含まれる。さらに、Syk依存性メカニズムや、喘息を増強する腸-肺クロストークにおけるILC2細胞の役割など、特定の経路を掘り下げることで、新規治療への有望な道が開ける。複雑な腸内マイコバイオームと呼吸器疾患との関連を解明し続けることで、喘息のより個別化された効果的な管理戦略に近づくことができ、これらの洞察を他の関連する気道疾患にも拡大できる可能性がある。
著者貢献
A.N.K.とJ.H.S.がプロジェクトを立案し、原稿を執筆した。すべての著者が本原稿を読み、その内容に同意した。
資金提供
本研究は外部資金援助を受けていない。
利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。
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腸内マイコバイオームと喘息。J. Fungi 2024, 10, 192. https://doi.org/10.3390/jof10030192

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Kanj AN, Skalski JH. 腸内マイコバイオームと喘息。真菌のジャーナル。2024; 10(3):192. https://doi.org/10.3390/jof10030192

シカゴ/トゥラビアンスタイル
Kanj, Amjad N., and Joseph H. Skalski. 2024. 「Gut Mycobiome and Asthma" Journal of Fungi 10, no. 3: 192. https://doi.org/10.3390/jof10030192

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