老化した腸に対応する免疫調節異常のマーカー：老化したマウスの腸内細菌叢移植からの洞察
オープンアクセス
公開日：2022年12月21日
老化した腸に対応する免疫調節異常のマーカー：老化したマウスの腸内細菌叢移植からの洞察
Panagiotis Giannos, Konstantinos Prokopidis, ...Helen L. Wright 著者紹介を見る
BMC Gastroenterology 22巻、記事番号：533（2022）この記事を引用する
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メトリクス詳細
概要
背景
腸内細菌叢の組成および多様性の障害は、加齢に伴う免疫恒常性の低下を伴い、慢性的な低悪性度炎症と自然免疫の亢進を特徴としている。加齢に伴う腸内細菌叢の変化と免疫機能の相互作用に関する遺伝学的な知見は、まだほとんど得られていない。
研究方法
我々は、免疫関連の差次的発現遺伝子（DEGs）を同定するために、古いドナーの腸内細菌叢を移植した若い無菌マウスホストのトランスクリプトーム腸内プロファイルを一般に公開されている方法で調べた。Gene Expression OmnibusおよびPubMedの文献検索により、マウス（Mus musculus）の遺伝子発現データセット（GSE130026）を1つ確認した。このデータセットには、若齢（5-6週齢）無菌マウスホストの小腸組織を含み、高齢（～24ヶ月齢、n = 5）または若年（5-6週齢、n = 4）マウスドナー腸内細菌叢との移植後8週で比較したものであった。
結果
合計112個の差次的発現遺伝子（DEGs）が同定され、そのDEGsが遺伝子オントロジーに基づいて免疫プロセスに関与するものとして機能的に注釈されたコード化タンパク質の腸管ネットワークを構築するために使用された。The Cancer Genome Atlas (TCGA) とGenotype-Tissue Expression (GTEx) プロジェクトから、免疫プロセスDEGsの発現と正常大腸組織における遺伝子シグネチャーからの免疫浸潤の豊富さとの関連を推定した。解析の結果、免疫関連DEGsの25遺伝子シグネチャーと、その発現プロファイルは、ナイーブT細胞、エフェクターメモリーT細胞、セントラルメモリーT細胞、レジデントメモリーT細胞、疲弊T細胞、レストTreg T細胞、エフェクターTreg T細胞およびTh1様大腸遺伝子シグナルと正の相関があることが判明した。
結論
これらの遺伝子は、腸内細菌叢の加齢に伴う免疫異常のマーカー候補として、潜在的な役割を担っている可能性がある。さらに、これらの遺伝子は、抗原提示の減少やサイトカイン・ケモカイン産生の変化など、加齢に伴う腸内細菌叢に対する免疫応答の変化に関する知見を提供する可能性がある。
ピアレビュー報告
背景
加齢に伴い免疫機能が低下し、自己免疫疾患や感染症、死亡率が増加するなど、健康全般に大きな影響を及ぼす可能性がある[1]。加齢に伴う免疫力の低下は、腸の健全性を促進し、局所的および全身的な炎症を抑制する基本的な免疫調節機能を持つ腸内細菌叢の組成と多様性の変化が一因である可能性が提案されている[2]。特に、老化した腸内細菌叢は、若い無菌マウスに移植すると、自然免疫応答の調節障害とともに、炎症、腸管透過性の増加、細菌の漏出亢進に寄与する可能性がある[3,4,5,6]。
腸内細菌叢の加齢変化と免疫機能の相互作用について、遺伝学的な観点からの理解はまだ十分ではありません。そこで、我々は、古いドナーの腸内細菌叢を移植した若い無菌マウスの宿主のトランスクリプトーム腸内プロファイルを公開検索し、免疫関連の差次発現遺伝子（DEGs）を同定しました。腸内細菌叢の加齢に伴う免疫異常の原因遺伝子を同定することで、加齢に伴う腸内生理の変化や関連疾患の予防に貢献することが期待される。
研究方法
マイクロアレイデータセットの収集
米国国立生物工学情報センター（NCBI）のGene Expression Omnibus（GEO）で（マイクロバイオーム OR 微生物 OR マイクロビオタ OR マイクロフローラ OR ディスバイオシス）の検索語句で検索し、創刊から2022年1月までの文献をスクリーニングした。さらに、National Library of Medicine (NLM) PubMedを、(differentially expressed genes OR DEGs)という追加語句で検索した。2人の著者（PGとKP）が検索戦略を作成し、検索されたデータセットのスクリーニングを行った。
データセットは、生物種（Musculus）、発現プロファイル（マイクロアレイ）、サンプルタイプ（消化管）、条件（差分-微生物叢従来化）に基づき制限された。検索は、腸組織サンプルを得たマウスモデルのベースライン特性による除外基準を設けず、制限なく行った。対照試料がないデータセットは検索対象から除外した。GEOおよびPubMedデータベースの文献検索の結果、若年（5-6週齢）無菌マウス宿主の腸（小腸）サンプルに関する発現データセット（GSE130026）が1つあり、それらは、高齢（～24ヶ月齢、n = 5）または若年（5-6週齢、n = 4）マウスドナー腸微生物群のいずれかと移植後8週間後に比較されている[8]。
差次的発現遺伝子の同定
マイクロアレイ解析の線形モデルに従い、GEO2Rを用いて差次的な発現遺伝子を検索した。Benjamini-Hochberg False Discovery Rateで補正したP < 0.05以下のDEGを有意とみなした。log2 fold change (FC) が正のものをupregulated、負のものをdownregulatedとみなした。この方法は、腸内細菌叢の老化に関与する可能性のあるすべてのDEGを、精度を過大評価することなく網羅するために実施されたものである。
タンパク質間相互作用ネットワークの構築
腸内DEGは、The Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes (STRING) [9]を用いて、コードされたタンパク質のネットワークを構築するために使用された。ネットワーク内のタンパク質間相互作用（PPI）は、中程度の確率的信頼度スコア > 0.4 で近似され、Cystoscope で可視化された。相互作用のカットオフを適度にすることで、潜在的なタンパク質相互作用の範囲を広げると同時に、偶然の関連性を減衰させることを考慮した。
免疫関連機能濃縮
DEGは、遺伝子オントロジー（GO）アノテーションを用いて、確率密度P < 0.05で、Benjamini-Hochberg False Discovery Rate補正後、生物プロセス（BP）のGOタームに機能的に濃縮された。Molecular Signatures Database (MSigDB) [10, 11] を用いて、免疫関連BP用語に高度に富んでいるDEGsを得た。Ingenuity Pathway Analysis (IPA) を用いて、DEGに反応して活性化または抑制される正則パスウェイと上流制御因子を予測した[12]。
免疫細胞浸潤の予測
The Cancer Genome Atlas (TCGA, (https://www.cancer.gov/tcga.) and Genotype-Tissue Expression (GTEx, https://gtexportal.org/home/) projectから公開されているトランスクリプトームデータを介して、免疫関連DEGsと正常腸組織の微小環境状態の関連を、Gene Expression Profiling Interactive Analysis 2 (GEPIA2) [13] を用いて検討しました。また、正常大腸組織における遺伝子シグネチャーから免疫浸潤の多さとの発現をスピアマンの相関を用いて推定した。
結果
古い腸内細菌叢移植における差次的発現遺伝子
古い腸内細菌叢を移植した若いレシピエントマウスの小腸で、年齢をマッチさせた若いドナーのものと比較して、合計112個のDEGが得られた（Additional file 1, Additional file 2）。このうち、24個のアップレギュレートDEGと90個のダウンレギュレートDEGが同定された。
タンパク質インタラクトーム、免疫関連アノテーション、老齢腸内細菌叢移植における浸潤
古い腸内細菌を移植したレシピエントマウスの小腸のDEGsと73の相互作用を持つ108のコードされたタンパク質のネットワークが構築された（図1）。DEGsの25遺伝子のシグネチャーは、GOターム「免疫反応」に富んでいた（GO:0006955, P = 6.51E-8）。ATPase copper transporting alpha (ATP7A), baculoviral IAP repeat containing 3 (BIRC3), caspase 1 (CASP1), CD74 molecule (CD74), C-X-C motif chemokine ligand 9 (CXCL9), dedicator of cytokinesis 11 (DOCK11), epithelial membrane protein 2 (EMP2), 小胞体アミノペプチダーゼ1（ERAP1）、Fas細胞表面死受容体（FAS）、FERチロシンキナーゼ（FER）、グアニル酸結合タンパク質2（GBP2）、グアニル酸結合タンパク質ファミリーメンバー6（GBP6）、グラニュリン前駆体（GRAN）、主要組織適合性複合体クラスII DMアルファ（HLA-DMA）、主要組織適合性複合体クラスII DMアルファ（DMA）、主要組織適合性共同体、クラスII、DMアルファ（DMA）。主要組織適合性複合体クラスII DMベータ（HLA-DMB）、主要組織適合性複合体クラスII DQベータ2（HLA-DQB2）、インドールアミン2，3ジオキシゲナーゼ1（IDO1）、ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役型受容体4（LGR4）、核受容体サブファミリー1グループDメンバー1（NR1D1）。プロテアソーム20Sサブユニットβ10（PSMB10）、リボヌクレアーゼT2（RNASET2）、RAR related orphan receptor C（RORC）、solute carrier family 26 member 6（SLC26A6）、T cell immune regulator 1、ATPase H + transporting V0 subunit a3（TCIRG1）and X-C motif chemokine ligand 1（XCL1） (Table1.XCL1); 追加ファイル3）。これらの遺伝子は、RORCを除いて、すべて腸内細菌叢の老化に反応して発現が低下していた。さらに、この25遺伝子の発現プロファイルは、ナイーブT細胞（P = 8.3E-52, R = 0.69）、エフェクターメモリーT細胞（P = 7.3E-61, R = 0.73 ）、セントラルメモリーT細胞（P = 1.3E-41, R = 0.63 ）、レジデントメモリT細胞（P = 3.7E-16, R = 0.41）と正の相関が見られた。 41）、疲弊型T細胞（P = 1.6E-27、R = 0.53）、レストTreg T細胞（P = 5.1E-38、R = 0.61）、エフェクターTreg T細胞（P = 1.7E-58、R = 0. 72）、Th1様（P = 3.8E-68, R = 0.76）であったが、エフェクターT細胞（P = 0.78, R = 0.015）遺伝子サインは正常大腸組織では見られなかった（図2）。抗原提示経路は、IPAによって予測された最も有意にダウンレギュレートされた正則経路であった（p < 9.3 × 10-7）。また、古い腸内細菌叢を移植したレシピエントマウスの遺伝子発現は、T細胞の機能制御に関わる重要なサイトカインであるインターフェロンg（p = 1.7 × 10-10）, IL-1b（p = 2.3 × 10-9）, IL-27（p = 4.3 × 10-8）, IL-4（p = 4.5 × 10-7）, IL-2（p = 2.2 × 10-6）のシグナル伝達に反応しダウンレギュレートしているとIPAにより予想されている。
図1
図1
旧ドナー腸内細菌叢を移植した無菌マウス小腸における差次発現遺伝子（DEGs）のコードされたタンパク質のネットワーク。ネットワーク上の相互作用が複数あるDEG（A）、相互作用が少ないDEG（B）、相互作用がないDEG（C）。免疫関連遺伝子は黄色、赤はアップレギュレーション、青緑はダウンレギュレーションで表示されている。
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表1 若年（5-6週齢）無菌マウス宿主の小腸に、老齢（～24ヶ月齢）または若年（5-6週齢）マウスのドナー腸内細菌叢を移植して8週間後に発現が異なる遺伝子について、タンパク質-タンパク質相互作用ネットワークにおける免疫遺伝子シグネチャーを解析した。
原寸表
図2
図2
古いドナーの腸内細菌叢を移植した若い無菌マウスの小腸で、免疫関連で異なる発現を示す25遺伝子のシグネチャーの免疫微小環境の状態。このシグネチャーの発現レベルは、The Cancer Genome Atlas and Genotype-Tissue Expression projectの正常大腸組織におけるナイーブT細胞 (A)、エフェクターメモリーT細胞 (B)、セントラルメモリーT細胞 (C)、レジデントメモリーT細胞 (D)、エグジットT細胞 (E)、レストTreg T細胞 (F)、エフェクターTreg T細胞 (G) およびTh1様 (H) 遺伝子サインと正の相関がみられた。
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考察
古いドナーの腸内細菌を移植した若い無菌マウスの腸内サンプルの解析と機能アノテーションにより、古いドナーの腸内細菌を移植した後に大部分がダウンレギュレートされた25の免疫関連DEGsのシグネチャーが同定された。これらの遺伝子は、ナイーブT細胞、エフェクターメモリーT細胞、セントラルメモリーT細胞、レジデントメモリーT細胞、疲弊T細胞、レストTreg T細胞、エフェクターTreg T細胞、Th1様大腸遺伝子と関連することが明らかになった。これらの遺伝子は、腸内細菌叢の加齢に伴う免疫異常のマーカー候補として、潜在的な役割を担っている可能性がある。今回報告した解析は、非無菌状態で飼育された高齢のマウスにおいて、サイトカイン産生の増加と細菌殺傷能力の低下につながるマクロファージの機能不全を同定した既存の研究に基づいている[14]。我々の発見は、適応免疫系も加齢による腸内細菌叢の変化によって変化し、T細胞機能の全般的なダウンレギュレーションが慢性炎症につながる可能性があることを示している。
主要組織適合性複合体
抗原提示は、老化した腸内細菌叢を移植されたレシピエントマウスにおいて最もダウンレギュレートされた正規経路であった。抗原提示にはHLAシステム（主要組織適合性複合体、MHCとしても知られている）が関与しており、これは処理されたペプチド抗原を提示することによって免疫機能を制御する細胞表面タンパク質をコードする遺伝子の複合体である[15]。MHCにコードされたHLA遺伝子（すなわち、HLA-DQB2、HLA-DMB、HLA-DMA）は、微生物構成を変えることが示されており [16]、特に耐性HLA-DR遺伝子導入マウスでは、PorphyromonadaceaeとBifidobacteria種に富むことが示されています [17] 。同様に、HLA-DR遺伝子型を持つヒトの研究により、微生物の多様性が低く、セリアック病 [18]、強直性脊椎炎や関節リウマチの発症リスクが高いことが明らかにされています [19]。MHC IIは、T細胞への抗原提示に関与するタンパク質サブユニットの複合体で、感染に対する適応免疫応答の発達を担っている[20]。CD74はMHCクラスIIのサブユニットで、腸や胃の上皮細胞で発現しています[21]。CD74の低発現は、腸での抗原提示を損ない、その後の腸内環境異常に対応した免疫システムの障害をもたらす可能性がある[22]。腸管MHCクラスIIの主な発現源は、腸管マクロファージであると思われる。これらの自然免疫細胞は、以前、高齢のマウスにおいて、微生物によるディスバイオーシスによって表現型が変化し、サイトカイン産生は増加するが細菌殺傷能力は低下することが確認されている[14]。ERAP1は、MHC I分子に発現させるために小胞体で抗原を切断する際に重要な役割を担っています[23, 24]。ERAP1 は自然免疫を調節する可能性があり、このタンパク質を欠くマウスでは炎症レベルが高いことが観察されています[25]。さらに、EPAP1は一酸化窒素の合成を助け [26]、細胞膜からのIL-6、TNF-a、IL-1サイトカイン受容体の排出を促進する可能性があります [27]。ERAP1変異体が自己免疫疾患において確立した役割を持つことを示唆する証拠があり、これは強直性脊椎炎と関連したTおよび樹状細胞数の減少を示すERAP1欠損マウスにおいて説明されている[28, 29]。興味深いことに、腸内細菌叢は強直性脊椎炎の病因を駆動する潜在的なメカニズムとして提案されており、乱れたマイクロバイオームが免疫調節に影響を及ぼすことが強調されています[30]。
ケモカイン、サイトカイン、インターフェロン
古い腸内細菌叢を移植されたレシピエントマウスのDEGsの解析では、T細胞の活性化と分化に関与する主要なサイトカイン（IFNg, IL-1b, IL-27, IL-4, IL-2）の発現低下に対応した遺伝子のダウンレギュレーションも予測された。サイトカインやケモカインは、微生物によって引き起こされる炎症から腸管を保護する潜在的なメディエーターとして提唱されている[31]。XCL1は、腸のホメオスタシスを制御するケモカインとして提唱されている。XCL-1欠損マウスは、Th1/Th17細胞の増加とTreg細胞の減少によって特徴づけられる腸内環境の制御不全を示す[32]。また、XCL-1欠損マウスでは、腸管T細胞が減少し、樹状細胞が腸管に蓄積することも報告されている[33]。CXCL9は、もう一つの重要なケモカインであり、CXCR3受容体に結合することでT細胞をリクルートし [34]、腸管細胞のアポトーシスを阻害する [35]。特に、CXCL9は再生膵島由来タンパク質を介した微生物発現と関連しており、発現が低下すると、微生物の多様性が低下することが示唆されています[37]。さらに、細胞質分裂のメディエーターであるDOCK11は、B細胞抗体反応とは無関係ではあるが、加齢に伴う免疫老化のもう一つの要因である[38]。例えば、DOCK11を欠損したB細胞を持つマウスでは、胚中心における抗原特異的参加が減少し、それに伴ってB細胞の内在性シグナル刺激の低下も見られる[39]。さらに、インターロイキン-1変換酵素CASP1は、不活性型IL-1Βを活性型に変換するプロテアーゼであり、炎症プロセスの前駆体である[40]。マウスの腸管上皮細胞におけるCASP1のアブレーションは、腸内細菌叢の構成とは無関係に、炎症誘発性腸腫瘍に対してコントロールと比較して保護反応を示し[41]、ダウンレギュレーションによって通常の生理状態で免疫剥奪状態になることが示唆されている。最後に、CASP1欠損マウスの糞便微生物叢をLdlr欠損マウスに移植すると、全身炎症が増強されるプロファイルが観察されており、CASP1が腸管透過性の乱れに与える影響をさらに増強している[42]。さらに、グアニル酸結合タンパク質（GBP）は、インターフェロンシグナルによって誘導されるGTPaseのファミリーであり、炎症を促進するものである。インターフェロンは、GBP（GBP2およびGBP6）ノックアウトマウスで以前に観察されたように、感染した宿主細胞に対する細胞性免疫系の防御の重要なメディエーターである[43]。GBPはまた、炎症[44]やL. monocytogenes、Francisella novicida、Mycobacteriaなどの細胞内病原体に対する保護を提供するために食細胞酸化酵素、抗菌ペプチド、オートファジーのエフェクターを促進するかもしれない[45,46,47]。PSMB10は、インターフェロンγ（IFNγ）により刺激されるイムノプロテアソーム遺伝子である[48]。トキソプラズマ・ゴンディ感染マウスは、非感染対照と比較して、RNAおよびタンパク質レベルの両方でPSMB10の発現増加を示している（Frenchら、2021年）。トキソプラズマ・ゴンディに感染すると、TNF-aを含む炎症性サイトカインの分泌が誘導される[49]。PSMB10は、特に癌などの免疫不全誘発状態において、ウイルス応答と上皮細胞分化の制御のためのリスク因子と考えられてきた[19]。
膜タンパク質
古い腸内細菌叢を移植されたレシピエントマウスでダウンレギュレートされた7つのDEGは、膜タンパク質に分類できる（EMP2, GRN, SLC26A6, LGR4, TCIRG, ATP7A, FER）。EMP2は，宿主感染に対して治療的な役割を与える可能性があることが示されている[50]．特に、EMP2の発現増加は、インテグリンα6β1およびαVβ3の発現を促進し、組織における免疫細胞のトラフィッキング、エフェクター細胞の活性化、および増殖を促進する[51]。マウスのEMP2欠損は、上皮好中球の移動障害と関連しており[52]、一方、EMP2の強いトランスクリプトームダウンレギュレーションは、炎症性肺疾患において観察されている[53]。免疫制御分子であるGRNは、好中球刺激によって引き起こされる白血球エラスターゼ活性の上昇を介してTNF/TNFRシグナルを調節することが示されている[54]。実際、ヘリコバクター・ピロリ感染後の胃上皮細胞における粘膜プログラニュリン（PGRN）発現の増加が観察されている [55, 56]。同様に、in vivoの研究では、PGRN欠損マウスは野生型マウスと比較して病原性細菌を排除できないことが実証されている[57]。これらの結果は、GRNが細菌感染による炎症誘発性反応を緩和する可能性を持つ免疫調節の役割を持つことを示している[58]。SLC26A6は塩化物-シュウ酸交換体で、Oxalobacter formigenesによって制御される腸内のシュウ酸分泌に重要な役割を担っている[59]。抗生物質の投与は、腸内細菌叢に影響を与え、シュウ酸塩の輸送と代謝を損なう可能性があることが研究により示されている[59]。SLC26A6を欠くマウスは、腸のシュウ酸塩分泌が損なわれており [60, 61]、Toll様受容体作動薬の漏出を抑制する腸内細菌叢を仲介するNLRP3インフルエンザマソームセンサーを破壊している。これは、パイロプトーシスを誘発するIL-1Βの分泌につながる可能性があります[62]。LGR4は、ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役型受容体（LGR）のメンバーであり、マクロファージ活性を介した免疫応答のメディエータである。LGR4ノックアウトマウスは炎症性転写シグネチャーを示し[63]、抗生物質を投与したサルの末梢血単核細胞は、無菌サルと比較して免疫恒常性においてLgr4が顕著な役割を果たすことが明らかにされています[64]。TCIRG1 は液胞 V-ATPase のサブユニットをコードする遺伝子で、Salmonella typhimurium 感染後の腸内皮細胞で高発現することが明らかにされている[65]。TIRC7アイソフォームは、T細胞の膜上に発現し、正常なT細胞機能に必須である。腸内細菌叢との直接的な関連性についてのデータは限られているが、Lactobacillus gasseri LA39を与えた離乳子豚は、腸管上皮細胞においてTCIRG1の発現および細胞内ATPレベルの有意な増加を示している[66]。さらに、ATP7Aは、全身の銅濃度の調節を促進する遺伝子と考えられており、抗生物質を投与したマウスの大腸では、従来の飼育対照と比較して有意にダウンレギュレートされていることが判明している[67]。ATP7A は、マクロファージの殺菌活性の低下によって説明されるかもしれない、細菌の排除の減衰と関連している [68, 69]。
FERは、非膜貫通型受容体細胞質チロシンキナーゼであり、膜受容体の下流で作用し、炎症性単球やマクロファージの活性化を制御する [70]．興味深いことに、FERの欠損は、リポ多糖誘導に対する白血球の動員を、野生型マウスに対してFER-mutantで悪化させることが示され、自然免疫反応におけるその重要な役割を強調している[71]。この文脈で、FERを導入したC57/BL6マウスは、IL-1β、Nrf2、Nlrp3、Cxcl2、HSP90のリン酸化が増加し、TNF-α、CCL-2、KC、IFN-γ、IL-1RAの刺激が高くなることが示されている[72]。さらに、FERの過剰発現は、マウスモデルにおいて自然免疫と細菌クリアランスの強化を実証している[72, 73]。
転写因子
古い腸内細菌叢を移植したマウスでは、いくつかの転写因子が異なって発現していた。Nuclear Receptor Subfamily 1 Group D Member 1 (NR1D1)は、コアな概日制御 [74] と免疫系の経路を含む概日恒常性下のプロセスに極めて重要な役割を持つ転写因子である [75]．NR1D1レベルが高いことは、正常な腸内細菌叢を持つマウスと比較して、無菌マウスでは核因子インターロイキン3制御タンパク質（Nfil3）をコードする遺伝子発現の減少を通じて、コルチコステロン分泌の増加および持続に関与していることが示唆される。これらの変化は、不整脈を起こす細菌のシグナル伝達に影響を与えるtoll-like receptor（TLR）を介して成立し、概日リズムを乱す可能性がある[76, 77]。RORCは、自然免疫系ILC3およびTh17細胞の制御に重要な役割を果たす転写因子RAR-related orphan-like γt（RORγt）をコードする遺伝子である[78]。例えば、RORγt自然発生ILC3細胞は、T細胞機能をアップレギュレートし、マウスモデルにおけるTh17細胞の調節異常と炎症性腸疾患（IBD）に関連する異常な炎症反応を防ぐために、常在微生物によって利用されているかもしれない[79, 80]。同様に、IBDを持つヒトからの微生物種は、in vivoでTh17細胞のバランスとROR(γt)制御性T細胞を変える可能性があり[81]、免疫機能の調節障害と腸の炎症の関係をさらに表示する。RORCは、古い腸内細菌叢を移植されたレシピエントマウスで発現が上昇した唯一のDEGであった。
Toll様受容体経路
BIRC3は、アポトーシスおよびオートファジーのプロセスの経路を阻害することに関与する宿主遺伝子である[82, 83]。その過剰発現は、NLRP3アゴニストを開始して炎症反応とIL-1βおよびIL-18分泌を刺激し、Th17細胞の分化とマイトファジーの排除につながるTLR4/NFκB経路活性化を通じて達成されるかもしれない[84, 85]。RNASET2は、RNA分子を切断または分解するリボヌクレアーゼであり、炎症状態の仲介に重要な役割を担っている[86]。RNASET2の持つ調節的な役割は、細胞内病原体から身を守るためにTh1細胞反応を誘導するTLR8の活性化を通して達成されるかもしれません[87]。RNASET2は、以前のゲノムワイド関連研究で明らかにされたように、甲状腺機能亢進症を特徴とする自己免疫疾患であるバセドウ病と相関している[88]。
アミノ酸代謝
IDO1は、アリール炭化水素受容体（AhR）リガンドとして同定されたトリプトファン誘導体（すなわち、キヌレニン）を生成する酵素である[89]。これらのトリプトファン代謝産物は、シンバイオティクスヒト微生物群の様々な乳酸菌種によって生産され、それによって抗炎症特性を誘導し、免疫バランスを保護する可能性がある[89]。特に、IDO1は、炎症状態の予防のために樹状細胞に作用する免疫調節効果を有することが示唆されており［90］、そのリン酸化は、以前に見られたように、エンドトキシン耐性状態を促進し、感染症から保護する可能性がある［91］。さらに、HIVに感染したマカクモデルに乳酸菌含有プロバイオティクスを補給したところ、IDO1活性が低下したことが明らかになり、Th17細胞の維持に役立つ可能性がある。IDO1陽性マウスの腸管上皮細胞におけるIDO1発現は、粘液産生、Akkermansia muciniphilaおよびMucispirillum schaedleriの個体数の増加を促進し、高い分泌細胞分化レベルに対応する [92]. 前述の結果は、腸管粘膜における免疫恒常性の調節因子としての乳酸菌ベースの細菌の重要性をさらに示している[93]。
結論と今後の課題
腸内細菌叢の多様性と組成の変化は、加齢に伴う免疫ホメオスタシスの擾乱と関連している。腸内細菌叢の加齢変化と免疫機能の相互作用に関する遺伝学的な洞察は、依然として未解明である。我々は、一般に公開されているデータセットを用いて、古いドナーの腸内細菌叢を移植した若い無菌マウスの小腸において、免疫関連DEGsの25遺伝子のシグネチャーを同定した。これらの遺伝子は、腸内細菌叢の加齢に伴う免疫調節異常のマーカーとしての役割を担う可能性がある。さらに、これらのDEGは、抗原提示の減少やサイトカイン・ケモカイン産生の変化など、加齢に伴う腸内細菌叢に対する免疫応答の変化に関する知見を与えている。今後の実験では、今回報告されたデータの検証、すなわち、若年および高齢マウスの腸内の自然免疫および適応免疫の細胞集団と表現型の検証、加齢に伴う微生物異常と関連した免疫細胞集団および細胞機能の変化に焦点を当てる必要がある。
データの利用可能性
本研究で解析したデータセットは、NCBI Gene Expression Omnibusリポジトリ（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE130026）で公開されています。
略語
ATP7A:
銅輸送性ATPaseα
BIRC3:
Baculoviral IAP repeat containing 3（バキュロウイルスIAPリピート含有3）。
BP:
生物学的プロセス
CASP1：カスパーゼ1
カスパーゼ1
CD74
CD74分子
CXCL9:
C-X-Cモチーフのケモカインリガンド9
DEGs:
分化型発現遺伝子
DOCK11
細胞質分裂の司会者11
EMP2:
上皮膜タンパク質2
ERAP1:
小胞体アミノペプチダーゼ1
FAS
Fas細胞表面死受容体
FER
FERチロシンキナーゼ
GBP2:
グアニル酸結合タンパク質2
GBP6:
グアニル酸結合タンパク質2
GEO:
遺伝子発現オムニバス
GEPIA2:
遺伝子発現プロファイリング対話型解析2
GO:
遺伝子オントロジー
GRN:
グラニュリン前駆体
GTEx:
遺伝子型-組織発現
HLA-DMA:
主要組織適合性複合体、クラスII、DMα
HLA-DMB:
主要組織適合性複合体、クラスII、DMベータ
HLA-DQB2:
主要組織適合性複合体クラスII・DQβ2
IDO1:
インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1
IPA:
Ingenuity Pathway Analysis（インジェニュイティパスウェイ分析
LGR4:
ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役型受容体4(Leucine rich repeat containing G-coupled receptor 4)
MSigDB:
モレキュラーシグネチャーデータベース
NCBI:
米国国立生物工学情報センター
NLM:
国立医学図書館
NR1D1:
核内受容体サブファミリー1グループDメンバー1
PPI。
タンパク質-タンパク質相互作用
PSMB10:
プロテアソーム20Sサブユニットβ10
RNASET2:
リボヌクレアーゼT2
RORC
RAR関連オーファン受容体C
SLC26A6：ソルートキャリアファミリー26メンバー6
ソリュートキャリアファミリー26メンバー6
STRING
相互作用する遺伝子を検索するためのツール
TCGA
がんゲノムアトラス
TCIRG1:
T細胞免疫制御因子1、ATPase H + transporting V0 subunit a3
XCL1:
X-Cモチーフケモカインリガンド
参考文献
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キャス
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論文
キャス
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謝辞
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資金提供
著者は、この研究の完成のためにいかなる資金も受け取っていない。
著者情報
著者ノート
Panagiotis GiannosとKonstantinos Prokopidisはこの研究に等しく貢献し、筆頭著者を共有する。
著者と所属
メタリサーチとバイオメディカルイノベーション学会（英国、ロンドン
Panagiotis Giannos & Konstantinos Prokopidis（パナジオティス・ギアンノス＆コンスタンティノス・プロコピディス
インペリアル・カレッジ・ロンドン自然科学部生命科学科（英国・ロンドン
Panagiotis Giannos（パナギオティス・ギアンノス
リバプール大学ライフコース・医科学研究所筋骨格系・加齢科学部門（William Henry Duncan Building, 6 West Derby Street, Liverpool, L7 8TX, UK
Konstantinos Prokopidis, Masoud Isanejad & Helen L. Wright
寄稿
PGとKPはプロジェクトのコンセプト立案、データ分析、原稿執筆、MIはプロジェクトのコンセプト立案、原稿審査、HWはデータ分析、原稿執筆を担当した。最終原稿は全著者が読み、承認した。
共著者
Helen L. Wrightに連絡する。
倫理に関する宣言
倫理的承認と参加への同意
該当なし
論文発表の同意
該当なし
利害関係
著者らは、競合する利益を宣言していない。
追加情報
出版社からのコメント
Springer Natureは、出版された地図の管轄権や所属機関に関する主張については中立的な立場をとっています。
補足情報
追加ファイル1.
若年（5-6週齢）無菌マウス宿主の小腸に、老齢（～24ヶ月齢）または若年（5-6週齢）マウスの腸内細菌叢を移植して8週間後の差異発現遺伝子（DEGs）をボルケーノプロットしたもの。修正P < 0.05 (Benjamini-Hochberg False Discovery Rateで補正)のDEGは有意とみなした。
追加ファイル2.
若年（5-6週齢）無菌マウス宿主の小腸に、老齢（〜24ヶ月齢）または若年（5-6週齢）マウスドナー腸内細菌叢を移植して8週間後に発現した微分遺伝子を示す。
追加ファイル3.
旧ドナー腸内細菌叢または若ドナー対応腸内細菌叢のいずれかを移植した若受血者マウスの小腸で差次的に発現した遺伝子の機能的濃縮を示す。生物学的プロセスに基づく遺伝子オントロジーアノテーションの上位10個を示す。
権利と許可
この記事は、原著者と出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更を加えたかどうかを示す限り、あらゆる媒体や形式での使用、共有、適応、配布、複製を許可するクリエイティブ・コモンズ 表示 4.0 国際ライセンスの下に提供されています。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、素材へのクレジット表示で別段の指示がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれます。もし素材が記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれておらず、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合には、著作権者から直接許諾を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの献呈放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）は、データへのクレジットラインに特に記載がない限り、この記事で利用可能になったデータに適用されます。
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この記事の引用
Giannos, P., Prokopidis, K., Isanejad, M. et al. 加齢腸に対応する免疫調節異常のマーカー：老化マウス腸内細菌叢移植からの洞察. BMC Gastroenterol 22, 533 (2022)。https://doi.org/10.1186/s12876-022-02613-2。
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受理済
2022年4月20日
受理済
2022年12月09日
公開
2022年12月21日発行
DOI
https://doi.org/10.1186/s12876-022-02613-2
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キーワード
炎症
免疫系
腸内細菌叢
加齢
自然免疫
分化型発現遺伝子
BMC Gastroenterology
ISSN: 1471-230X
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投稿に関するお問い合わせ: bmcgastroenterology@biomedcentral.com
一般的なお問い合わせ ORSupport@springernature.com
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