肝線維症： 巨大細胞が免疫機能の低下を補う

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肝線維症： 巨大細胞が免疫機能の低下を補う
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by Charité - Universitätsmedizin Berlin

肝線維症： 巨大細胞が免疫機能の低下を補う
線維化肝疾患におけるクッパー細胞の適応。健康な肝臓では、クッパー細胞は洞に存在し、血液中の病原体を迅速に捕捉する。肝線維症では、類洞が希薄化し、高流量の側副血行路を介した循環が再分布される。その結果、KCはそのアイデンティティと機能を失う。単球はその後、より太い血管に播種し、細菌を捕捉する能力を高めたKC様合胞体を形成することで、線維症によるKCの喪失に対するレスキュー適応を提供する。出典：Science (2023). DOI: 10.1126/science.abq5202

研究チームは、肝疾患においてこれまで知られていなかった代償メカニズムを発見した。肝臓に存在する免疫細胞の一種であるクッパー細胞（KC）が組織の瘢痕化によって障害を受けると、骨髄に由来する免疫細胞が臓器に流れ込み、そこでより大きな細胞群を形成して同じ機能を果たす。

カルガリー大学カミング医学部とベルリン・シャリテ大学医学部の研究者らは、疾患があっても肝臓が細菌濾過機能を維持する仕組みを初めて観察した。この基本的な研究成果は、学術誌『サイエンス』に掲載された。この発見は、肝障害の新しい治療法の開発に貢献するかもしれない。

肝臓は驚くべき臓器である。身体の中心的な代謝器官であり、栄養素の吸収と毒素の分解の両方を担っている。体内の脂肪や糖の代謝、ミネラル、ビタミン、ホルモンのレベルを調整する。それ以外にも、肝臓はあまり知られていないが、身体の免疫学的中心臓器としても重要な役割を果たしている。肝臓は、血液中に病原体（細菌、ウイルス、真菌など）が存在しない状態を保つのに重要な役割を果たしている。敗血症や血液中毒が起こった場合、肝臓はその異物の90％以上を濾過する。

肝臓のこの重要な機能は、クッパー細胞（KC）と呼ばれる特殊な免疫細胞マクロファージが担っている。クッパー細胞は濾過機能を果たすため、肝臓の洞房という細い血管の中にあり、肝細胞自身や肝臓の血管を覆っている細胞から絶えずシグナルを受けている。

重篤な疾患、特に慢性肝疾患では、肝臓の損傷により線維症として知られる瘢痕組織が蓄積し、臓器の機能が損なわれる。この組織再構築プロセスの進行段階で、クッパー細胞周辺も運命的な変化を遂げる。

カルガリー大学カミング医学部の免疫学者ポール・クベス博士率いる研究チームは、シャリテの同僚と協力してこの現象を調査した。彼らの主な目的のひとつは、肝線維症患者に対する将来の治療法を改善することであった。慢性肝疾患は世界中で急増している。大量のアルコール摂取と脂肪性肝疾患は、肝線維症とその最終段階である肝硬変の主な原因である。

食べ過ぎや運動不足などの生活習慣、糖尿病や代謝異常などの病気が原因で起こる脂肪性肝疾患は、世界中ですでに4人に1人が罹患していると推定されている。感染症や遺伝的要因も肝線維化を引き起こす。肝疾患の優れたモデルはすでに存在するが、肝線維化の進展と重要な濾過機能を同時に追跡できたものはまだなかった。

肝線維化における免疫系の役割に新たな光
今回、国際研究チームはそれを実現した。生体の細胞機能を詳細に観察できる革新的な顕微鏡技術やその他の顕微鏡技術を駆使して、研究者たちは動物モデルや肝硬変患者から採取した組織サンプルにおけるクッパー細胞の機能を詳細に研究した。その過程で、彼らはクッパー細胞様合胞体と呼ぶ新しい細胞タイプを同定した。

これは巨大細胞の一種であり、骨髄に由来する免疫細胞が反応して現場に移動し、形成された大型の多核細胞集団である。

シャリテ大学肝臓・消化器内科の科学者兼医師で、この研究の筆頭著者であるモリッツ・パイセラー博士は、肝臓の瘢痕化とリモデリングの間に起こることについてこう述べている： 「肝細胞はどんどん死んでいきます。臓器全体と細い血管の周りに結合組織が形成されます。

「血液は肝臓の内外で拡張した新しい血管に送られます。このためクッパー細胞は環境との接触を失い、もはや肝臓にいるかのような振る舞いができなくなる。クッパー細胞はその機能を失い、血液中の細菌を捕らえることができなくなり、血流への感染が増加するのです」。

"しかし、骨髄からの免疫細胞である特殊化した単球が肝臓に浸潤するのに時間はかからない。彼らは以前の構造を迂回する側副血管をたどり、やや太めの血管で細菌を濾過するのに十分な大きさのクラスターを形成する。" これは腸内マイクロバイオームによって引き起こされる、生命を救う補償の一形態である。

新しく形成されたKC様合胞体は、それ以降、実際のクッパー細胞のろ過機能を引き継ぐ。変化した血管内に存在しなければならないため、その場所に移動してきた免疫細胞は適応し、ネット状の構造を形成して効果的な微生物フィルターに変える。研究者らは、このようなプロセスに関与する分子メカニズムについて、研究成果の中で説明している。

「これらの発見は、肝線維化における免疫系の役割についての考え方を変えるものです」と研究責任者のクベス氏は言う。「以前は、骨髄からの免疫細胞が肝臓に浸潤するのを防ぐべきだという考え方が主流でした。しかし、我々の研究で明らかになったように、それは有害である。進行した疾患では、免疫機能を抑制するのではなく、むしろ促進するのが良いのです」。

革新的な治療法と肝線維症治療の基礎となる
この研究は3つの大規模肝移植センターで行われた。その結果、ヒトの肝線維症に関与するプロセスは、動物モデルで観察されたものと類似していることが示された。その結果、これらの発見は、線維化肝疾患患者の治療に根本的な問題を提起するものである。

感染症は肝硬変患者の主な死因である。同時に、この種の病気の患者の多くは、感染症が増加することなく、場合によってはかなり進行した肝臓の線維性リモデリングを経験している。

「我々は、肝臓がKC様合胞体を動員することによって、あるレベルの損傷まではその機能を維持していると考えている。結局のところ、肝臓における瘢痕組織の形成は、損傷を受けた臓器が生存を確保するための進化的に有利なメカニズムでもある。ですから、免疫系が適応するのも理にかなっています」とパイザーラーは説明する。

今回の研究は、肝疾患が出現したときに、体内で最も重要な微生物フィルターがどのように機能するかについての理解を深めるものであり、革新的な治療法を開発するための基礎となりうるものである。クッパー細胞は環境から遮断されているため、本来のクッパー細胞はもはや肝免疫細胞のようには働かない。

つまり研究者たちは、このアイデンティティの喪失を防ぐ方法を研究することができるのである。病原性の変化に対する肝臓の反応の仕方もわかってきた。微生物濾過機能の改善は肝硬変による死亡リスクを低下させ、現在唯一の治療法である移植の時期を遅らせることができるため、このプロセスをサポートすることは患者を守ることにつながるだろう。

詳細はこちら： Moritz Peiselerら、クッパー細胞様合胞体は、線維化肝臓に常在するマクロファージ機能を補充する、Science誌（2023）。DOI: 10.1126/science.abq5202

ジャーナル情報 サイエンス

ベルリン・シャリテ大学提供

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