記憶はDNAを破壊し、修復することで作られる

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2024年3月27日
訂正 2024年3月27日
記憶はDNAを破壊し、修復することで作られる

https://www.nature.com/articles/d41586-024-00930-y

神経細胞は炎症反応の助けを借りて長期記憶を形成することが、マウスの研究で明らかになった。
マックス・コズロフ
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ヒトの脳細胞のSEM（走査型電子顕微鏡写真）。相互接続する樹状突起の広範なネットワークを示す。
神経細胞（ここではカラー走査型電子顕微鏡写真で示されている）は、記憶形成の際に壊れたDNAを修復する。クレジット：Ted Kinsman/Science Photo Library

長期記憶が形成されるとき、一部の脳細胞はDNAを切断するほど強い電気的興奮を経験する。その後、炎症反応が起こり、この損傷を修復して記憶を定着させることが、マウスを使った研究で明らかになった。

ケンブリッジにあるマサチューセッツ工科大学の神経生物学者で、この研究には関与していないリ・ヒューイ・ツァイは、この研究結果は「非常にエキサイティングだ」と言う。記憶を形成することは「リスキーなビジネス」である、とツァイは言う。通常、二重らせんDNA分子の両鎖の切断は癌を含む病気と関連している。しかしこの場合、DNAの損傷と修復のサイクルは、記憶がどのように形成され、持続するのかについての一つの説明となる。

このサイクルは、アルツハイマー病のような神経変性疾患の患者では欠陥があり、ニューロンのDNAにエラーが蓄積される可能性がある、とニューヨークのアルバート・アインシュタイン医科大学の神経科学者であるJelena Radulovic氏は言う。

炎症反応
DNA損傷が記憶と関連するのはこれが初めてではない。2021年、ツァイたちは二本鎖DNA切断が脳に広く存在することを示し、学習と関連付けた2。

このDNA切断が記憶形成に果たす役割をよりよく理解するため、ラドゥロヴィッチ教授らはマウスを訓練し、小さな電気ショックと新しい環境を関連付けさせ、動物が再びその環境に置かれると、その経験を「記憶」し、その場で固まるなどの恐怖の兆候を示すようにした。次に研究者たちは、記憶に重要な脳領域である海馬のニューロンの遺伝子活性を調べた。その結果、トレーニングの4日後には、炎症を引き起こす遺伝子がニューロンの一部で活性化していることがわかった。トレーニングの3週間後には、同じ遺伝子の活性はかなり低下していた。

記憶の見方

TLR9と呼ばれるタンパク質は、細胞内を浮遊するDNA断片に対する免疫反応を引き起こす。この炎症反応は、免疫細胞が侵入してきた病原体からの遺伝物質を防御するときに使うものと似ている、とラドロヴィッチ氏は言う。しかしこの場合、神経細胞は侵入者ではなく、自分自身のDNAに反応していることがわかった。

TLR9は、DNA切断が修復に抵抗する海馬ニューロンのサブセットで最も活性化していた。これらの細胞では、DNA修復装置が、細胞分裂や分化に関連することが多い中心体という小器官に集積していた。しかし、成熟したニューロンは分裂しないので、セントロソームがDNA修復に関与しているのは驚きだとラドゥロヴィッチ氏は言う。彼女は、免疫細胞が遭遇した異物に同調するのと同じようなメカニズムで記憶が形成されるのではないかと考えている。言い換えれば、損傷と修復のサイクルの間に、ニューロンはDNA切断の引き金となった記憶形成イベントに関する情報をコード化するのかもしれない、と彼女は言う。

研究者らがマウスからTLR9タンパク質をコードする遺伝子を欠失させたところ、その動物は訓練に関する長期記憶を思い出すことが困難になった。つまり、以前にショックを受けた環境に置かれたときに固まる頻度が、遺伝子がそのまま残っているマウスよりもはるかに少なくなったのである。これらの発見は、「われわれは自分自身のDNAをシグナル伝達システムとして使っている」ことを示唆している。

適合性
研究チームの発見が、記憶形成に関する他の発見とどのように整合するかはまだ不明である。例えば、研究者たちは、エングラムと呼ばれる海馬ニューロンのサブセットが記憶形成の鍵を握っていることを明らかにしている3。これらの細胞は、ひとつの記憶の物理的痕跡と考えることができ、学習イベント後に特定の遺伝子を発現する。しかし、ラドゥロヴィッチ博士らが記憶に関連する炎症を観察した神経細胞群は、エングラム神経細胞とはほとんどが異なるという。

閃光が示す記憶の作られ方

トリニティ・カレッジ・ダブリンのエングラム神経科学者であるトーマス・ライアンは、この研究は「DNA修復が記憶に重要であるという、これまでのところ最高の証拠」であると言う。DNAの損傷と修復はエングラムの形成の結果である可能性がある、とライアンは言う。「エングラムの形成はインパクトの大きい出来事です。

ツァイは今後の研究で、二本鎖DNA切断がどのようにして起こるのか、また他の脳領域でも起こるのかどうかが解明されることを期待している。

トリニティ・カレッジ・ダブリンでライアンと共同研究をしている神経科学者、クララ・オルテガ・デ・サンルイスは、今回の研究結果は、細胞内の記憶形成と持続のメカニズムに大いに注目させるものだと言う。「われわれは、ニューロン間の "結合性 "や神経可塑性については多くのことを知っていますが、ニューロン内部で起こっていることについては、それほど多くを知りません」と彼女は言う。

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00930-y

関連ニュース＆見解を読む ニューロン内の自然免疫が記憶を持続させる」。

更新と訂正
訂正 2024年3月27日 本ストーリーの以前のバージョンでは、壊れたDNAが中心体に蓄積すると記載されていた。このオルガネラに蓄積するのはDNA修復装置である。

参考文献
Jovasevic, V. et al. Nature 628, 145-153 (2024).

論文

Google Scholar

Stott, R. T., Kritsky, O. & Tsai, L.-H. PLoS ONE 16, e0249691 (2021).

論文

PubMed

Google Scholar

Josselyn, S. A. & Tonegawa, S. Science 367, eaaw4325 (2020).

論文

Google Scholar

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