胃がんにおける腸内細菌叢の変化：症例対照研究のエビデンス評価

哉百名

2024年5月16日 12:59

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システマティック・レビュー
Front. 微生物学、2024年5月15日
脊椎動物の消化器系における微生物
第15巻 - 2024年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2024.1406526
この論文は次の研究テーマの一部です
消化管がんにおける腸内細菌叢の役割
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胃がんにおける腸内細菌叢の変化：症例対照研究のエビデンス評価

https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2024.1406526/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FCIMB_XXXXXXXX_auto-dlvrit

Ruimin Zhang,&#x;Ruimin Zhang1,2†Yingxin Wu,&#x;Yingxin Wu1,2†Wantao Ju,,Wantao Ju1,2,3Senlin Wang,Senlin Wang1,2Yanjun Liu、
Yanjun Liu1,2Hongmei Zhu,、
朱宏梅1,2,4(しゅこうめい1,2,4)
1西南交通大学医学部生体医工学研究所（中国、成都
2西南交通大学附属成都第三人民病院・重慶医科大学附属成都第二病院一般外科消化器外科
3中国・成都西南交通大学生命科学工程学院
4西南交通大学付属成都第三人民病院医学研究センター（中国・成都
目的本研究の目的は、症例対照研究を包括的に評価することにより、胃がんで観察される腸内細菌叢の変化を系統的に明らかにすることである。

方法 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceの系統的文献検索を行い、胃がんの発症者と非発症者のマイクロバイオームを比較した症例対照研究を同定した。対象とした研究の質は、Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale（NOS）を用いて評価した。メタ解析にはランダム効果モデルを用い、研究の異質性を評価するためにサブグループ解析と感度解析を行った。すべてのデータ解析はStata 17.0の "metan "パッケージを用いて行い、結果は対数オッズ比（log OR）と95％信頼区間（CI）を用いて記述した。

結果 4,829人が参加した合計33の研究が解析対象となり、29の研究がα多様性の変化を、18の研究がβ多様性を報告した。メタ分析の結果、α多様性についてはシャノン指数のみが統計的有意性を示した［-5.078（-9.470, -0.686）］。門レベルでは有意差は認められなかったが、属レベルでは11の細菌で有意な変化が確認された。例えば、Lactobacillus（5.474, (0.949, 9.999)）とStreptococcus（5.095, (0.293, 9.897)）では増加し、PorphyromonasとRothiaでは減少した。感度分析の結果、9菌属の変化は頑健であった。国別のサブグループ解析では、韓国人の胃がん患者ではHelicobacterとStreptococcusが増加していたのに対し、ポルトガルの胃がん患者ではNeisseriaが減少していた。サンプルソースに関しては、胃がん患者の胃粘膜では、ヘリコバクターとレンサ球菌と並んで、ラクトバチルスとバクテロイデスの増加が観察された。しかし、バクテロイデスの相対量は非胃がん群に比べて減少し、これは糞便サンプルで示された。

結論本研究により、胃がん患者における9菌属の強固な変化が同定されたが、これは国／サンプル源に特異的であった。これらの変化の根底にある機序を探るためには、大規模研究が必要である。

系統的レビュー：一意識別子 crd42023437426 https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42023437426.

1 はじめに
有病率の高い悪性腫瘍である胃がんは、世界的な健康上の大きな関心事であり、がんに関連した死亡の主な原因の一つである（Sung et al.）世界保健機関（WHO）（2020年）によると、胃がんは世界のがん関連死亡率の第3位である。胃がんの発症には、喫煙、飲酒、遺伝、腸内細菌叢の変化など複数の要因が関与している（Aviles-Jimenezら、2014；Rawla and Barsouk、2019）。腸内細菌叢は、細菌、真菌、ウイルス、その他の種類の微生物など、腸内に生息する微生物の群集から構成されている。これらの微生物群集は、消化や免疫系の調節など、ヒトの生理・代謝において重要な機能を果たしている。さらに、これらの微生物はヒトの健康と密接な関係がある。健康な人の場合、腸内細菌叢は安定している傾向がある。しかし、腸内細菌叢のバランスが崩れた状態である腸内細菌叢異常症は、薬剤の使用、環境の変化、食事のばらつきなどによって生じることがある。腸内細菌叢のディスバイオーシスは、多様な疾患の発症に関連している（Fan and Pedersen, 2021）。

胃がんと腸内細菌叢の関係は、主要な研究対象である。いくつかの研究では、胃がんとそうでない人との間で腸内細菌叢の組成が異なることが示されており、胃がんの発症に腸内細菌叢が重要な役割を果たしていることが示唆されている。しかし、細菌組成の具体的な変化は研究によって異なる。微生物多様性の減少を示唆する研究もあれば（Cokerら、2018；Pengら、2023）、多様性の増加を示唆する研究もある（Wangら、2016；Castaño-Rodríguezら、2017）。さらに、研究によって関与する特定の微生物種も異なる。例えば、Castaño-Rodríguezら（2017）の研究では、前がん病期と比較して、胃がんではラクトコッカス、フソバクテリウム、ヴェイヨネラの濃縮が検出された。Weiら(2023)は、胃がんと健常人の間で、ストレプトコッカス、ロドコッカス、オクロバクトラムの有病率に顕著な差があることを発見した。一方、Pengら（2023年）は、胃がん患者群では対照群と比較して、ロートロピア属やラクトバチルス属などの一部の属が増加し、ペプトストレプトコッカス属やパルビモナス属などの他の属が減少していることを示した。さらに、胃癌の発生における腸内細菌叢の正確な役割については、現在も議論が続いている。腸内細菌叢の変化は胃癌の独立した危険因子であると主張する研究者もいるが、二次的な因子であると主張する研究者もいる。最後に、サンプルの供給源、シーケンシングのために選択された遺伝子領域、シーケンシングプラットフォーム、参照データベース、データ解析方法の違いが、異なる研究結果のばらつきにつながっている（Nearing et al.、2022）。したがって、前述の問題を徹底的に調査するためには、さらなる研究が不可欠である。メタアナリシスは、発表された研究を統合し、異なる要因の効果を組み合わせてより効果的な結果を得ることで、上記の問題に対処する可能性のある手法である。

そこで本研究では、メタアナリシスによって先行研究のギャップを埋め、胃がん発症者と非発症者の腸内細菌叢の変化に関する研究をまとめ、胃がん発症時の微生物変化を解明することを目的とする。

2 材料と方法
2.1 登録
システマティックレビューおよびメタ解析は、International Prospective Register of Systematic Reviews（PROSPERO）に登録番号CRD42023437426で登録され、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses（PRISMA）ガイドライン（Liberati et al.、2009）に従って報告された。

2.2 データソースと検索戦略
PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceなどのコンピュータ化された書誌データベースを用いて、2023年4月4日までの全記録を対象とした系統的検索を行った。検索戦略は、ブール演算子 "AND "と "OR "を用いてMeSHとフリータームを組み合わせた。例えば、PubMedは以下のクエリで検索した： (microbio*[タイトル/抄録]) AND ("stomach neoplasms"[MeSH Terms] OR "cancer of stomach"[Title/Abstract] OR "stomach cancers"[Title/Abstract] OR "gastric cancer*"[Title/Abstract]). 各科学データベースの詳細な検索プロトコルを補足表 S1 に示す。

2.3 包含基準および除外基準
組み入れ基準は以下の通りである： (1)胃内視鏡生検により胃がんと診断された成人、(2)対照群は内視鏡検査または生検を受けた非胃がん患者で構成され、健常人、慢性胃炎や腸管形質転換などの前がん病変を有する人を含む、(3)腸内細菌叢の組成/多様性の変化を報告している、(4)症例対照研究。

(1)手術、化学療法、放射線療法、免疫療法などの胃がん関連治療を受けている、(2)妊婦が関与している、(3)口腔、皮膚、口腔咽頭からのサンプルである、(4)特定の培地で培養した腸内細菌叢の変化は、培養条件が細菌叢データに大きな影響を及ぼすため除外した（Goodrichら、2014；Widderら、2016）。さらに、抄録、論説、コメント、英語以外の言語で書かれた研究も除外した。

2.4 研究の選択とデータ抽出
2人の研究者（ZhangとWu）が、包含基準と除外基準に従ってデータベースの検索結果を独自にスクリーニングした。まず、タイトルと抄録がスクリーニングされ、その後、適格な研究を特定するために全文がレビューされた。4人の研究者（Zhang氏、Wu氏、Ju氏、Wang氏）がそれぞれ独立に、対象となる各研究から以下の情報を精査した：研究ID（筆頭著者と発表年）、国、サンプルサイズ、年齢、性別、ピロリ菌感染の有無、サンプルソース、マイクロバイオームの測定方法、DNA抽出方法、アノテーションデータベース、胃がん患者と非患者における腸内マイクロバイオームの組成と多様性、両群間の腸内マイクロバイオームの差異。正確なデータは4人の研究者によってクロスチェックされた。研究選択とデータ抽出の過程で意見の相違が生じた場合は、5人目の研究者（Zhu）と協議してコンセンサスを得ることで解決した。

2.5 質の評価
対象研究の質は、Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale（NOS）（Wellsら、2000）を用いて評価した。NOSは、曝露因子の選択、比較可能性、測定からなる。各研究は最大9点を獲得できる。2人の研究者（ZhangとJu）が独立して各研究を評価し、食い違いはコンセンサスによって、あるいは必要に応じて第3の研究者（Zhu）の助力を得て解決した。

2.6 データの統合
メタアナリシスは、Stata 17.0の "metan "パッケージを用い、ランダム効果モデルを用いて行い、異質性はI2統計量を用いて評価した。胃がんに罹患している人と罹患していない人の間の微生物叢の多様性と存在量の変化に基づき、これらの結果を2値形式に変換して、増加の有無を示した。メタアナリシスの結果は、対数オッズ比（log OR）とその95％信頼区間（CI）として示された。対数ORが有意に0より小さい場合は、胃がんでない人に比べて胃がん患者における特定の微生物群集の存在量が減少していることを示し、対数ORが有意に0より大きい場合は、胃がん患者における特定の微生物群集の存在量が増加していることを示した。より直感的な評価のために、Forest plotが利用された。メタ回帰分析およびサブグループ分析を行い、国、サンプル供給源、16S rRNA遺伝子の増幅領域、微生物データベースを考慮して、潜在的な異質性を調査した。感度分析は、サンプルサイズが50を超える研究に対して行った。Funnelプロット、Eggerの検定、Beggの検定を実施し、潜在的な出版バイアスを検出し、trim-and-fill分析（Mavridis and Salanti, 2014）により補正した。p値はすべて両側で、p＜0.05を統計的に有意とみなした。

3 結果
3.1 文献検索と研究の概要
PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceから合計2,364件の研究が同定された。重複を除去した結果、1,582件の研究がタイトルと抄録のスクリーニングに残った。1,582件の研究のうち、1,491件を除外した。除外された研究には、メタアナリシス、レビュー、プロトコール、会議抄録、実験、非英語論文、胃癌に焦点を当てていないもの、必要な結果を提供していないものが含まれた。その結果、91の論文がフルテキストレビューの段階に入った。最終的に、33の研究が適格基準を満たし、メタ解析に含まれた。選択プロセスを図1に示す。

図1
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図1. 対象とした研究の選択に関する説明。

表1は、2014年から2023年の間に発表された研究の主な特徴を示している。研究の大半は、中国（n=21）、韓国（n=8）、モンゴル（n=1）を含むアジア諸国で実施された。ヨーロッパで実施された研究は3件で、ポルトガルが2件、リトアニアが1件であった。また、1件の研究は複数の国で実施された。これらの研究には合計4,829人が参加し、男性が女性を上回った。14の研究がヘリコバクター・ピロリ感染者について報告している。合計25の研究が胃カメラ検査中の胃粘膜生検からサンプルを収集し、4つの研究が糞便サンプルを使用し（Liangら、2019；Qiら、2019；Heら、2022；Kimら、2022）、4つの研究が胃液サンプルを使用した（Parkら、2022；Sunら、2022；Pengら、2023；Weiら、2023）。27の研究が16S遺伝子配列決定技術を用いたが、増幅領域は異なっていた。このうち、V1-V2（Nikitinaら、2023年）、V1-V4（Weiら、2023年）、V1-V8（Pimentel-Nunesら、2021年）、V4-V5（Chenら、2019年）、V5（Eunら、2014年）、V5-V6（Ferreiraら、2018年）領域をそれぞれ増幅した研究が1件あった。V1-V3を増幅した研究は2件（Joら、2016；Sohnら、2017）、V4を増幅した研究は6件（Cokerら、2018；Wangら、2020；Heら、2022；Liら、2022；Miaoら、2022；Pengら、2023）であった。最も多く増幅された領域はV3-V4で、13の研究がこの領域を用いていた。3件の研究では増幅された領域が特定されていなかった（Wangら、2016；Castaño-Rodríguezら、2017；Dengら、2021；Wuら、2021）。腸内細菌叢の真菌組成を研究するために、PCR増幅にITS2領域を用いた研究が1件あった（Yang et al.、2022）。9件の研究は使用した特定の遺伝子配列データベースを報告しておらず、残りの研究は主にSILVA（n = 9）、Greengenes（n = 7）、NCBI（n = 6）、Ezbio（n = 2）、EzTaxon-e（n = 2）、RDP（n = 1）などのデータベースに依存していた。

表1
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表1. 対象研究の特徴。

包括された研究の質を評価するためにNOSが用いられた。3件の研究が9点、10件の研究が8点、15件の研究が7点、残りの研究は6点以下であった。詳細な質評価スコアは補足表S2にある。

3.2 主要な成果
3.2.1 生物多様性
分析した33件の研究のうち、29件が消化管微生物叢のα多様性の調査に焦点を当て、18件の研究が胃がんの有無によるβ多様性の違いを明確に報告していた（補足表S3参照）。しかし、異なる指標が多様に使用されており、研究間で発現にばらつきがあるため、β多様性の定量的解析はできなかった。メタアナリシスでは、シャノン指標のみがα多様性に関して統計的有意性を示した［-5.078（-9.470, -0.686）］（補足図S1）。

3.2.2 微生物組成の違い
5つの門レベルの腸内細菌叢に関する18の研究がメタ分析に利用可能であった：放線菌（Actinobacteria）、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）、ファーミキューテス（Firmicutes）、クロストリジア（Clostridia）、プロテオバクテリア（Proteobacteria）。これら5つの門レベルの腸内細菌叢に関して、胃癌のある人とない人の間で統計的に有意な差はメタアナリシスによって同定されなかった。補足表S4は、個々の研究における胃がんのある人とない人の門レベルの相対存在量の変化を示している。

合計30件の研究が、胃がんのない人と比較した胃がん患者の属レベルでの細菌の相対存在量に関するデータを報告している（補足表S5）。胃がん患者サンプルで最も頻繁に報告された属は、ラクトバチルス属とヘリコバクター属であった。これらの研究から得られたデータのメタアナリシスでは、評価された32属中11属の存在量に有意な変化が認められ、9属が増加、2属が減少した。Lactobacillus属やStreptococcus属の増加は、それぞれ5.474（0.949、9.999）と5.095（0.293、9.897）という対数オッズ比（95％信頼区間）で特徴付けられた。対照的に、ポルフィロモナスとロチア菌は胃がん患者において-8.602（-11.396、-5.808）と有意かつ同一の減少を示した。表2に調査結果の詳細をまとめた。

表2
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表2. 胃がん患者と非胃がん患者の属人的レベルの変化のメタアナリシス。

3.3 サブグループ解析
胃がんマイクロバイオーム研究におけるサブグループ解析では、方法論的および地理的変数の影響を強調する有意な所見が明らかになった（表3）。門レベルでは、放線菌は異なる16S rRNA領域で有意な存在量の変化を示し、Greengenesでアノテーションした場合、V1-V3領域で顕著な増加（6.748、95％CI、3.608、9.889）、V4領域で減少（-10.334、95％CI：-13.116、-7.552）を示した。地理的地域に関するサブグループ解析では、韓国の集団ではヘリコバクターとレンサ球菌の有病率が高く、属レベルでそれぞれ9.936（4.611、15.261）と5.651（2.795、8.508）であった。一方、ポルトガルの集団では、ナイセリアの有病率が減少し、-9.006（-11.795、-6.218）であった。ラクトバチルス属の有病率は16S rRNA遺伝子の増幅領域によって異なり、V4領域では8.365（5.567、11.162）、NR領域では7.449（4.642、10.257）であった。胃生検検体では、Lactobacillusはlog ORが-5.939（0.300、11.578）と少なく、Bacteroidesはlog ORが11.154（8.227、14.082）と多いことが示された。胃酸サンプルの分析では、ヘリコバクターとレンサ球菌の有病率が高く、それぞれ8.552（5.757、11.348）と8.598（5.803、11.393）であった。これらの結果から、これらの細菌は国やサンプルの出所に特異的であることが示唆された。データベース解析の結果、Greengenesを利用した研究では、胃がんと診断された人の乳酸菌の有病率が顕著に増加し、その平均値は9.598（6.813, 12.383）であった。逆に、NCBIを参照した研究では、Fusobacteriumの増加が示され、平均値は8.163（5.200, 11.127）であった。

表3
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表3. サブグループ解析でメタ解析により同定された統計的に有意な細菌群。

3.4 メタ回帰
メタ回帰分析では、胃がんマイクロバイオーム研究における異質性の原因を特定することを目的とした。その結果、地理的な差異がバクテロイデーテス（Bacteroidetes）とファーミキューテス（Firmicutes）の存在量に有意に影響することが示された（補足表S6）。具体的には、Bacteroidetesの国との強い負の関連（-21.91816、p < 0.001）、およびFirmicutesの正の関連（9.307176、p = 0.018）が示された。16S rRNA遺伝子の増幅領域やアノテーション用データベースの選択などの方法論的要因は、放線菌の存在量に有意な影響を与えた。使用した方法は負の係数（-20.59842、p = 0.009）を示し、使用したデータベースは正の係数（18.17374、p = 0.008）を示した。さらに、サンプルソースはFirmicutesの異質性に寄与することがわかった（-19.25102、p = 0.006）。

3.5 感度分析と出版バイアス
サンプルサイズが50未満の研究を除外した後、感度分析を行ったところ、微生物多様性指標だけでなく、属および門分類レベルでの微生物群集構造の変化の傾向が明らかになった（補足表S7）。その結果、全体解析で同定された11の細菌属のうち9つの属の変化は頑健であることがわかった。特にクロストリジウム属の解析では、log ORが7.994から8.227にわずかに増加し、p値は小標本研究を除くと7.55E-12から1.80E-07に変化した。この結果は統計的に有意であることに変わりはないが、異質性が17.70％に増加したことから、研究間の矛盾が示唆された。α多様性のシャノン指数については、除外後に対数オッズ比はわずかに減少したが、p値は0.023から0.048に上昇した。これは、負の相関の統計的有意性がいくらか強化されたことを意味している。全体として、小標本の研究を除外しても、対数オッズ比とp値の変化はわずかであった。

ファネルプロットは、胃がんに関連する微生物の多様性と存在量のメタ解析における出版バイアスの可能性を示した。いくつかの細菌で非対称性が観察された。シャノンのファネルプロットは対称的に見え、バイアスが最小であることを示し、これは有意でないEggerの検定によって支持された。しかし、シャノンのベッグ検定が有意であったことから、さらなる精査が必要であることが示唆された。放線菌については、Eggerの検定もBeggの検定も偏りの可能性が低いことを示した。プロテオバクテリアのプロットはわずかな非対称性を示したが、トリム・アンド・フィル法のみが調整の必要性を示し、3つの研究を左に追加した。Helicobacter、Lactobacillus、Streptococcusは非対称のプロットを示した。Beggの検定は後者2つの偏りの可能性を示唆したが、Eggerの検定結果はすべてこれと一致しなかった（補足表S8）。

4 考察
このメタアナリシスでは、33件の研究のデータを集約し、前がん状態から胃がん発症までの腸内細菌叢の進化について検討した。先行研究と比較して、我々の解析はより包括的であった。最初にメタ解析を行い、次にサブグループ解析、感度解析、メタ回帰を行った。さらに、出版バイアスの詳細な分析も行った。我々の研究によると、微生物の多様性が減少するパターンが認められ、これは先行研究（Liuら、2022；Liら、2023）と一致している。しかしながら、先行研究はサンプル選択の範囲によって制限されている可能性があり、胃がんに関連するマイクロバイオームの多様性の全領域を捉えていない可能性があることに注意することが重要である。われわれの解析は、より広範で多様なデータセットを取り入れることによって、これらの知見を基礎とし拡張するものであり、結論の包括性と一般化可能性を高めるものである。様々な研究で観察された微生物の多様性の低下は、がんに対する免疫系の対応能力に影響を及ぼす可能性を強調している。このことは、胃がんの進行における腸内細菌叢の重要な役割を浮き彫りにしている。

種の豊かさや均等性を測定するためによく用いられるシャノン指数（Lozupone and Knight, 2008）は、今回の研究では、胃がん患者ではがん化前の状態に比べて有意に減少していた。これは、胃がんが発症すると、胃の微生物生態系の多様性が低下することを示唆している。減少の理由はまだ明らかではない。以前の研究では、胃酸やヘリコバクター・ピロリ感染などの因子が発がん過程で微生物群集を再形成した結果である可能性が示唆された（Wang et al.）しかし、食生活の変化、抗生物質やその他の薬剤の使用（David et al., 2014; Altveş et al., 2020）は、シャノン指数の低下と関連することが報告されている。

属レベルでは、ラクトバチルス属とストレプトコッカス属の増加と、ロチア属とポルフィロモナス属の減少が、このメタ分析で確認された。細菌量の変動は、がん細胞を検出し排除する免疫系の能力に影響すると考えられている。例えば、乳酸菌の増加はCD3+ T細胞の数の増加と相関しており（Qi et al. さらに、Lertpiriyapongら（2014）などの研究から得られた実験的証拠は、特定の細菌の存在がいかに炎症を誘発し、がんの発生を促進するかを浮き彫りにした。興味深いことに、術後にクロストリジウム・ブチリカムを補充するなどの介入は、免疫応答を良好に調節することが示されており、潜在的な治療経路を示している（Caoら、2022年）。疫学研究では、胃がんの発生と歯周病との相関関係が示唆されている（Loら、2021）。ポルフィロモナスは歯周病を引き起こす病原体のひとつである（Darveau, 2010）。ポルフィロモナス由来のリポ多糖（LPS）が胃粘膜バリアを損傷することが実験により示されており、これが癌関連胃炎の促進因子と考えられている。さらに、ポルフィロモナス由来のLPSは宿主の免疫反応を制御することができる（Oriuchiら、2024年）。ロチア菌を胃がんと関連付ける直接的な研究は限られているが、ロチア菌は健康な人の胃の中核微生物叢の一部であることに注目することは重要である（Nardone and Compare, 2015）。腸内細菌叢は、免疫細胞におけるPD-L1とIL-10の発現を抑制し、マウスモデルにおいて腫瘍増殖抑制能を示すことが示されている短鎖脂肪酸である酪酸を産生することができる（Leeら、2024年）。ロティアは、その代謝産物を通じて胃がんの進行に影響を与える可能性があると推測されている。今後の研究では、これらの関連性の具体的なメカニズムの解明に焦点が当てられるであろう。

胃がんにおけるラクトバチルスとストレプトコッカスの役割は微妙で、ラクトバチルスは抗炎症作用とがん進行の両方に関連し、胃がんのバイオマーカーとなる可能性がある（Bali et al.）同様に、レンサ球菌は胃粘膜に付着し、代謝や免疫の調節を通じてがんの発生に影響を及ぼす（Spiegelhauerら、2020年）。特に、Streptococcus anginosusは胃の炎症と癌の進行を悪化させることが示唆されている（Fuら、2024）。胃癌発生におけるヘリコバクター・ピロリの役割は重要である（Plottel and Blaser, 2011）。ヘリコバクター・ピロリ菌の関与は胃癌の要因としてよく知られているが、我々の解析ではばらつきがみられ、Liuら（2022）の所見とは対照的であった。

全体解析において特定の微生物群集に高い異質性が観察されたため、サブグループ解析、感度解析、メタ回帰を含む一連の解析を行い、異質性の原因を特定した。サブグループ解析により、細菌群集の地域差が明らかになり、ヨーロッパ人と比較してアジア人集団の溶連菌の有病率が高いのは、食事または環境因子が寄与していることが示唆された。地理的な違いは、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）とファーミキューテス（Firmicutes）のレベルに大きな影響を与えていた。米国、チリ、南アフリカ、クウェート、マレーシアの集団間で、腸内細菌叢の構成、特にバクテロイデーテス属とファーミキューテス属の分布に有意な地理的差があることが研究で示された。米国のサンプルでは、ファーミキューテス属が圧倒的に多く、南アフリカなどの他の地域がそれに続いた。しかし、チリのサンプルではバクテロイデーテスがリードしていた。さらに、ファーミキューテスとバクテロイデーテスの比率（F:B）を計算すると、米国のサンプルのF:Bが最も高く4.15であったのに対し、チリのサンプルのF:Bは最も低かった（Kumar and Bhadury, 2023）。アジア人を対象とした他の研究でも、地理的な違いが腸内のバクテロイデーテス（Bacteroidetes）とファーミキューテス（Firmicutes）の存在量に大きく影響することが示された。これらの違いは、各地域特有の食習慣、文化的慣習、環境条件に関連していた（Limら、2021；Tahaら、2023）。

さらに、バクテロイデスやラクトバチルスなどの細菌の検出には、方法論の選択とサンプルソースによってばらつきが生じた。サンプル源の選択とDNA配列決定技術を含む方法論の違いが、微生物叢研究における矛盾の主な原因であることが明らかになった（Hiergeistら、2016；Tangら、2020）。サンプルとして糞便を用いるか内視鏡生検を用いるかの選択は、結果に大きく影響し（Jalanka et al., 2015; Tropini et al., 2018）、サンプルの由来が研究結果に与える微妙な影響を浮き彫りにした。さらに、DNA単離および配列決定方法論のばらつき、ならびにデータベースプラットフォームの選択が、微生物群集を正確に区別する上での課題となった。これらの方法論的考察はマイクロバイオーム研究において極めて重要であり、研究間の矛盾を緩和し、結果の比較可能性を高めるために、厳密で標準化されたアプローチが必要であることを強調した。このような包括的なアプローチにより、複雑な微生物生態系が正確に解釈され、健康と疾患におけるマイクロバイオームの役割に対する理解が促進された。DNA分離や配列決定の方法論、またデータベースプラットフォームが異なると、微生物の分化に誤差が生じる可能性がある。さらにメタ回帰では、地理的、方法論的、サンプル由来の違いが異質性の原因であることも確認された。

サンプルサイズが50を下回らない研究を対象とした感度分析では、乳酸菌と連鎖球菌のp値が増加した。この変化は、より小規模な研究が、その高いばらつきや特異的バイアスによって結果に影響を与えた可能性を示唆した。これらの小標本研究では、統計的ばらつきが大きかったり、選択的報告や出版バイアスのために、より有意な関連を示すことがあった。ほとんどの研究サンプルは健康診断時に収集されたため、多数のサンプルを収集することは困難であり、大規模研究の実施には限界があった。したがって、今後の研究では、これらの細菌と胃がんとの潜在的関連性を探るために、研究規模を拡大し、より広範な集団を含めることを目指すべきである。

このメタアナリシスでは、胃がんの発症に関連する腸内細菌叢の変化について詳細な検討が行われた。その結果、微生物の多様性とがんとの複雑な関係、マイクロバイオームに焦点を当てた治療法の可能性、今後の研究における方法論的厳密性の必要性が浮き彫りになった。データ不足、バイアスの可能性、すべての関連因子を含めることができなかったことなど、本研究の限界は、大規模研究の必要性を強調している。これらの限界は、これらの所見を確認し、胃癌におけるマイクロバイオームの役割をさらに探求するための大規模研究の必要性を強調している。具体的には、今後の研究では、胃癌の発生と進行における腸内細菌叢のダイナミックな変化を探る長期コホート研究の実施に焦点を当てるべきである。これと並行して、特定の微生物がどのように胃癌の発生を促進したり、影響を与えたりするのかを理解するために、発症機序の研究を行うべきである。さらに、胃がんの予防と治療における特定の微生物の有効性を評価するために、介入研究を実施することも可能である。これらの研究を通じて、胃がんにおけるマイクロバイオームの役割をより完全に理解し、臨床の場で的を絞った予防・治療戦略の指針を得ることができる。

5 結論
本研究により、胃がん患者における9つの細菌属の強固な変化が同定されたが、これは国／サンプル源に特異的であり、胃がん患者ではα多様性が低いことが観察された。これらの変化の根底にある機序を探るためには、大規模研究が必要である。

データの利用可能性に関する声明
本研究で発表された原著論文は、論文／補足資料に含まれている。

著者貢献
RZ：データ管理、形式的解析、執筆-原案、執筆-校閲・編集。YW：データ管理、原案執筆、校閲・編集。WJ：データキュレーション、執筆-校閲・編集。SW: データキュレーション、執筆-校閲・編集。YL: 概念化、執筆-校閲・編集。HZ: 概念化、執筆-校閲・編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および／または出版に関して、金銭的支援を受けていないことを表明する。

利益相反
著者らは、利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で研究が行われたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2024.1406526/full#supplementary-material。

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キーワード：胃がん、胃微生物叢、胃、発がん、メタ解析

引用胃がんにおける腸内細菌叢の変化：症例対照研究のエビデンス評価。Front. Microbiol. doi: 10.3389/fmicb.2024.1406526.

受理された： 2024年3月25日；受理された： 2024年4月30日；
発行：2024年5月15日

編集：William K. K. Wu：

ウィリアム・K・K・ウー（香港中文大学、中国
査読者

Zhongyue Yang, スタンフォード大学, 米国
Tiziana Maria Mahayri, チェコ共和国科学アカデミー（ASCR）, チェコ
Copyright © 2024 Zhang, Wu, Ju, Wang, Liu and Zhu. 本記事は、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 Yanjun Liu, liuyanjun_001@163.com; Hongmei Zhu, hmei2323@gmail.com.

これらの著者は本研究に等しく貢献し、筆頭著者である。

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品も、またその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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