便秘を伴う過敏性腸症候群（IBS-C）患者におけるリナクロチドの効果に関与する腸内細菌叢：多施設共同前向き事前事後研究

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出版：2024年1月23日
便秘を伴う過敏性腸症候群（IBS-C）患者におけるリナクロチドの効果に関与する腸内細菌叢：多施設共同前向き事前事後研究

https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-024-04898-1

Jianyun Zhou, Haoqi Wei, ...Shiming Yang 著者紹介
Journal of Translational Medicine 22巻 記事番号：98 (2024) この記事を引用する

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指標詳細

概要
背景
リナクロチド治療後に便秘優位の過敏性腸症候群（IBS-C）患者が経験する便秘の改善には個人差がある。腸内細菌叢と様々な臨床薬剤との間には複雑な双方向の相互作用が存在する。これまでのところ、腸内細菌叢とリナクロチドとの相互作用を解明した確立されたエビデンスはない。我々は、リナクロチドが腸内細菌叢に与える影響を探索し、リナクロチドの有効性に関与する可能性のある重要な細菌属を同定することを目的とした。

方法
IBS-C患者に1日290μgのリナクロチドを6週間にわたって投与し、治療後4週間の観察期間中に症状を記録した。腸内細菌叢組成の変化を評価するため、治療前と治療後の糞便サンプルを採取し、16S rRNA配列決定を行った。さらに、短鎖脂肪酸（SCFA）濃度の測定のために標的メタボローム解析を行った。

結果
リナクロチドを6週間服用した患者の約43.3％がFDAのレスポンダーエンドポイントを達成し、患者の85％が腹痛と便秘の緩和を報告した。リナクロチドは腸内細菌叢とSCFA代謝をかなり変化させた。特に、リナクロチドの高い有効性はブラウチア属の濃縮と関連しており、リナクロチド投与後のブラウチア属の存在量は健常ボランティアよりも高かった。興味深いことに、IBS-C患者の臨床症状の改善とBlautiaの存在量およびSCFA濃度に正の相関が認められた。

結論
腸内細菌叢、特にBlautia属は、リナクロチド治療を受けるIBS-C患者の症状緩和を予測する重要な微生物として機能する可能性がある。

試験登録 本試験はChinese Clinical Trial Registry（Chictr.org.cn、ChiCTR1900027934）に登録された。

背景
過敏性腸症候群（IBS）は、腹部不快感と不規則な排便 [1] を特徴とする、症状主導型の広範な慢性疾患であり、世界人口の11.2％が罹患していると推定されている [1, 2]。これらの患者の約3分の1は、IBSの亜型である便秘を伴う過敏性腸症候群（IBS-C）と診断される。治療目標は、病気を根絶することよりも、症状を緩和し、患者のQOLを改善し、正常な社会機能を取り戻すことに主眼が置かれている [3, 4]。いくつかのガイドラインやコンセンサス・ステートメントでは、IBS-C患者の治療に抗うつ薬、緩下剤、プロキネティクス、プロバイオティクスの使用が推奨されている。IBS-Cの病態の理解が進んだため、数多くの治療薬が開発され、ある種の薬剤は第一線の治療戦略から外されている [5, 6]。従来の治療法には限界があることから、分泌促進薬の有効性を強調する証拠が増えつつある。塩化物イオンチャネルを標的とするこれらの新薬は、明確な作用機序を持っており [7, 8]、その一例がグアニル酸シクラーゼC作動薬のリナクロチドである [9, 10]。リナクロチドは便秘症状を緩和するだけでなく、腹部不快感、疼痛、腹部膨満感などの全身症状も改善する [11,12,13]。この薬剤は、成人の慢性特発性便秘（CIC）およびIBS-Cの治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）および米国消化器病学会（American College of Gastroenterology）によって承認されている [3, 14]。

しかし、リナクロチド治療の有効性には大きな個人差があることが示されている[15]。2018年に中国で行われた第III相試験では、患者の約40％がリナクロチド治療に反応しなかったことが明らかになったが、これはIBS-Cの多因子性病因による可能性がある。現在までのところ、IBS-Cの原因は完全には解明されておらず、これまでの研究では、IBS-Cと密接に関係する腸内細菌叢の変化に焦点が当てられてきた［17］。腸内細菌叢はIBS-Cの発症だけでなく、大腸がん患者の化学療法感受性 [18] 、糖尿病に対するメトホルミンの影響 [19] 、IBS-Dに対するリファキシミンの有効性 [20] など、疾患治療の効果にも影響を及ぼすことが研究で示唆されている。動物実験を通じて、リナクロチドが腎不全患者の腸内環境を改善することが日本の研究で確認された [21]。しかし、リナクロチドが腸内細菌叢の異常を改善できるかどうか、また、リナクロチドで治療したIBS-C患者において腸内細菌叢が症状緩和と相関するかどうかは、まだ確立されていない。

したがって、腸内細菌叢がリナクロチドの治療効果に影響を及ぼす可能性は、IBS-C治療にとって重要な意味を持つ。本研究では、多施設共同臨床試験を通して、リナクロチドの有効性と安全性を評価し、リナクロチド治療による症状の緩和と腸内細菌叢の変化との関係を明らかにすることを目的とした。

方法
対象
2020年1月から2021年6月にかけて、中国の6つの病院において、治療期間6週間にわたるこの多施設共同事前・事後臨床試験を実施した（Additional file 7: Table S1）。IBS-C患者の組み入れ基準は以下の通りである： 年齢18歳以上、②IBS-Cの診断（Rome IV診断基準）、③ブリストル1型または2型25％以上[22]、④週3回未満の排便。除外基準は以下の通りである： 妊娠中または授乳中の女性、②精神疾患のある患者、③試験の1ヵ月前にプロバイオティクスまたは抗生物質を摂取した患者、④過去2週間に腸内洗浄を受けた患者； 本試験で使用する薬剤にアレルギーのある患者、⑥消化器系腫瘍、消化器手術、腸閉塞、消化管出血の既往歴のある患者、⑦重篤な心疾患、肺疾患のある患者。

健常ボランティアの除外基準は以下の通りである： 年齢18歳未満、②試験前1ヵ月以内に抗生物質、プロバイオティクス、腸管洗浄剤、プロトンポンプ阻害剤を使用； IBS、炎症性腸疾患、セリアック病、消化器系腫瘍などの診断、消化管手術歴、腸閉塞、消化管出血、心疾患、腎疾患、肝疾患、代謝性疾患、乳糖不耐症、病原性微生物への活動性感染。

治療と経過観察
全例に同じ用量のリナクロチド（290μgを1日1回、朝食の30分前に経口投与）を6週間投与した。薬剤はAstraZeneca社から供給された。全患者は登録後10週間、週2回のフォローアップを受けた。治療期間中、患者はプロバイオティクスや下剤を含む他の便秘関連薬を服用することはできなかった。他の疾患を有する患者に対しては、客観的な記録を残すことを条件として、確立されたガイドラインに従って治療を行うことができた。

糞便サンプルの採取
糞便サンプルはリナクロチド治療前と6週間後に採取された。すべてのサンプルは、病院内で専用の採便管を用いて採取され、外部環境と明らかに接触しないサンプルは、便シャベルを用いて採取された。各患者から3検体（1検体1g以上）を採取し、検体採取専用の冷蔵庫に入れ、-20℃で保存した後、検査担当者が4時間以内に-80℃に急速冷却した[23]。

指標収集
腹痛の変化（NRS（numeric rating scale）、GSRS（gastrointestinal symptom rating scale）、IBS-SSS（symptom severity score of irritable bowel syndrome）、IBS-QoLS（Quality of life scale of irritable bowel syndrome））を10週間にわたり隔週で評価し、BSFS（Bristol stool form scale）およびSBM（spontaneous bowel movements）を食事条件に基づいて治療中に毎日評価した［24］。薬物関連の副作用もモニタリングされた。糞便サンプルは、リナクロチド投与前と投与6週間後に採取された。これらの指標はすべて、訓練を受けた各施設のデータ収集担当者により収集され、組織委員会が毎週データの点検と再評価を行った。治療後、患者は緩和群と非緩和群に分類された。寛解群の患者はさらに、FDAの寛解基準 [25] に基づいて寛解群と非寛解群に分けられた。

IBS-CのFDA反応エンドポイント基準は以下の通りである： 腹痛の1日平均スコアの週平均がベースラインから30％以上減少していること、②CSBMがベースラインから週1回以上増加していること、③治療期間の少なくとも50％において、同じ週に腹痛とCSBMが改善していること。

IBS-Cの軽減基準は、治療期間の少なくとも50％において腹痛または便秘が軽減したこととした。

16S rRNA配列決定
その後、DNA抽出、PCR増幅、蛍光定量、MiSeqライブラリー構築、MiSeqシーケンシングを行った。MiSeqシーケンシングで得られたPEリードは、まずオーバーラップに従ってスプライシングされ、その後、配列品質が管理され、フィルタリングされた。サンプルのセグメンテーション後、操作的分類単位（OTU）クラスタリング解析と生物種分類解析を行った。OTUクラスタリング解析の結果と検出されたシーケンス深度に基づいて、複数の多様性指標を解析することができた。分類学的情報を用いて、各分類レベルで群集構造を統計的に解析した。上記の分析に基づき、多変量解析や有意性検定など、一連の詳細な統計的・視覚的分析を行い、多様な種の群集組成や系統情報を分析した。

メタボロミクス試験
酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸などの短鎖脂肪酸の純標準を適量用いた。10種類の標準濃度勾配（0.02、0.1、0.5、2、10、25、50、100、250、500μg/ml）をエーテルで調合した。mlの遠沈管に適量の試料を入れ、15％リン酸50μl、125μg/mlの内部標準液（イソヘキサン酸）100μl、エーテル400μlを加えた。1分間ホモジナイズした後、12,000 RPM、4 ℃で10分間遠心分離を行い、上清を試験用に回収した。適切なクロマトグラフィーおよび質量分析条件を用いた。精度、再現性、回収率は妥当な範囲内であった。

統計的手法
データ分布および患者の特徴に基づいて、群間比較に適切な統計解析を選択し、GraphPad Prism 8.0およびIBM SPSS Statistics 26ソフトウェアを用いて解析を行った。α多様性はサンプリングに基づくOTU分析により決定し、β多様性は主座標分析（PCoA）プロットと類似性分析（ANOSIM）により可視化して検定した。線形判別分析（LDA）は、グループ間の細菌群集優勢度の違いを分析するために採用した。相関分析はスピアマンの相関を用いて行った。データは平均値±SD、中央値（P25-P75値）、中央値（mix-max値）、n（％）値で示し、有意性は以下のように記した： *p＜0.05、***p＜0.01、***p＜0.001、***p＜0.0001、NSは有意差なし。

結果
患者の属性
2020年1月から2021年6月までの間に、IBS-Cと診断された患者62名が本試験に組み入れられた。2例（3.2％）が重度の下痢により参加を中止した（図1）。募集したIBS-C患者のうち86.7％が女性で、患者の平均年齢、IBS-SSSスコア、体格指数（BMI）はそれぞれ45.2±10.97歳、225.17±92.296、22.62±2.76であった（表1）。年齢、BMI、学歴、基礎疾患、薬剤関連の副作用に、緩和を経験した患者とそうでない患者の間に有意差は認められなかった（P＞0.05）。リナクロチド治療前のIBS-SSSスコアでは、両群間に有意差は認められなかった（表1）。同時に、30人の健常ボランティアも登録されたが、このボランティア群とIBS-C患者群との間にベースラインの特徴に顕著な差は認められなかった（追加ファイル8：表S2）。食事因子が腸内細菌叢に及ぼす交絡の可能性を軽減するため、食物摂取頻度調査票（FFQ）[26]を用いてIBS-C患者の栄養摂取量を評価したところ、ベースラインから10週目までの総カロリー、タンパク質、脂質、食物繊維、炭水化物の摂取量に有意差は認められなかった（追加ファイル9：表S3）。

図1
図1
臨床試験フローチャート

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表1 患者の属性
原寸大表
リナクロチドの臨床効果
リナクロチドの影響を評価するために、関連する臨床データを収集した（詳細情報は補足データおよび患者情報表を参照）。IBS-SSS、GSRS、IBS-QoLS、腹痛のスコアはベースラインのスコアと比較して6週間かけて徐々に減少した（図2A-D）。BSFSスコアとSBM数は6週間の投薬期間中に徐々に増加した（図2E、F）。6週間の投薬期間終了後、4週間の追跡調査を行った。この期間中、患者のIBS-SSS、GSRS、IBS-QoLS、腹痛、BSFS、SBMスコアは安定していた。FDAの奏効エンドポイント基準を適用すると、43.3％（26/60例）の患者がFDAの奏効エンドポイントを達成したと判定された。患者の85％（51/60人）が何らかの緩和を報告した。FDAの奏効基準を満たさなかった患者のうち、73.5％（25/34人）が腹痛と便秘の少なくともいくらかの緩和を報告し、臨床的な軽減を認めたが、26.5％（9/34人）は6週間の治療コースで軽減がみられなかったと報告した。これらの結果から、リナクロチドの治療効果には個人差があることが明らかになった。

図2
図2
6週間の治療と4週間の休薬期間中の症状スコアの変化。過敏性腸症候群症状重症度評価尺度（IBS-SSS）（A）、消化管症状評価尺度（GSRS）（B）、過敏性腸症候群QOL質問票（IBS-QoLS）（C）、腹痛スコア（D）は、投与6週間で有意に低下し、休薬後4週間はこれらのスコアは安定していた。Bristol Stool Form Scale（BSFS）（E）および自然排便（SBM）（F）は、治療期間中および休薬期間中に改善した。

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リナクロチドはIBS-C患者の腸内細菌叢を変化させた
リナクロチド治療の効果が腸内細菌叢の変化と関連しているかどうかを調べるために、60名の患者から初回（0週）と最終（6週）の糞便サンプルを採取し、16S rRNAのハイスループットジーンシークエンシング解析を行い、腸内細菌組成を解析した。一般化線形モデルを用いて腸内細菌叢のα多様性を様々な方法論で評価したところ、異なる指標（ACEとChao1）で一貫した結果が得られ、6週群は0週群よりも有意に高いα多様性を示した（p<0.0001；図3A、Additional file 10: Table S4）。腸内細菌組成の違いをさらに解明するため、Jaccard距離アルゴリズムを用いた主座標分析（PCoA）によってβ多様性を評価した。操作分類学的単位（OTU）の明確なクラスタリング分離は、0週間群と6週間群との間に明確な群集構造を示し、その構造に有意差があることを示した（図3B）。

図3
図3
IBS-Cの治療におけるリナクロチドの有効性は、腸内細菌叢を調節する能力に関連していた。A α多様性指標の変化。B 腸内細菌叢の主座標分析（PCoA）。C,D門レベルのFirmicutesの存在量と属レベルのBlautiaの存在量は、治療6週間後の方が治療0週間後よりも多かった。E 線形判別分析（LDA）を用いて、各成分（属）の存在量が及ぼす影響を推定した。F 二次元マトリックスまたは表でデータの大きさを表し、群集の種組成情報を提示するために、色勾配を用いて生成した群集ヒートマップ。ACE、Jaccard、およびFirmicutesとBlautiaの存在量は、反復測定ANOVAによってIBS-SSSベースラインスコア、性、年齢、BMI、教育、基礎疾患の状態、および栄養状態について調整された。

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その後、0週間群と6週間群の間の潜在的な組成の違いをさらに探索するために、入手可能なすべてのサンプルにおいて腸内細菌叢の景観の包括的な検討を行った。門レベルでは、ファーミキューテス門が最も豊富な門を構成し、0週間群と6週間群でそれぞれ腸内微生物群集の63.81％と77.93％を占めた（p < 0.0001）（図3C、追加ファイル11：表S5）。注目すべきは、属レベルで、生物学的組成の明確な違いが2群間で観察されたことである。相対存在量が1％を超える細菌属を分析した。その中で、Blautia属（それぞれ18.57％対7.77％；p＜0.001）（図3D、追加ファイル12：表S6）とFusicatenibacter属（それぞれ1.23％対1.69％；p＜0.001）（追加ファイル12：表S6）は、6週間群で相対的に高い存在量を示した。また、クラス／目／科レベルでの分類学的組成を2群間で比較した（Additional file 1： 図S1B-D、追加ファイル13：表S7、追加ファイル14：表S8、追加ファイル15：表S9）。その結果、Blautiaが属するLachnospiraceae、Clostridiales、Clostridiaの存在量に、処理前後で有意差が認められた。

リナクロチド処理によって影響を受ける特定の細菌分類群を確認するために、効果量の線形判別分析（LEfSe）を用いて高次元のクラス比較を行ったところ、2つのグループ間で細菌群集の優位性に有意差があることが明らかになった（図3E、Additional file 2: Figure S2A）。その結果、Blautia属（Firmicutes門、Lachnospiraceae科）が、6週間群の腸内細菌叢形成不全に寄与する主要な細菌タイプとして浮上した。さらに、OTU存在量に基づいて2群間の腸内細菌叢を比較するヒートマップを属レベルで作成したところ、6週間群ではBlautia属の存在量が相対的に高いことがさらに示され、これはLEfSe解析から得られた知見と一致した（図3F）。

さらに、健常ボランティアとIBS-C患者の腸内細菌叢の違いを分析した。LEfSeの結果、健常ボランティアでは門レベルでFirmicutes、属レベルでBlautiaが優勢であることが示された（図4A）。一方、IBS-C患者ではBlautia属の存在量が健常人ボランティアよりも低かったが、リナクロチド投与後のBlautia属の存在量は健常人ボランティアよりも高かった（図4B）。さらに、継続観察（リナクロチド中止後4週間）では、Blautiaは治療前よりも高い値を維持したが、治療期間中よりも低い値を示した（Additional file 3: Figure S3）。これらの所見は、リナクロチドが腸内細菌叢を調節することによってその効果を発揮している可能性をさらに支持するものである。

図4
図4
リナクロチドは個々の患者において異なる程度にIBS-Cを緩和し、検出されたブラウティアの存在量の増加はリナクロチドによるIBS-Cの症状を緩和するのに有効であった。A効果量（LEfSe）の線形判別分析（LDA）を用いて、各成分の存在量がIBS-C患者と対照者（健常ボランティア）の間で異なる効果に与える影響を推定した。B属レベルでのBlautiaの存在量は、6週間群が最も多く、次いで対照群（健常ボランティア）、0週間群が最も少なかった。C, D 治療前後の緩和患者と非緩和患者におけるBlautiaの存在量。E 属レベルで上位21の細菌とBlautiaを別々に予測した場合のReceiver Operating Characteristic（ROC）曲線；曲線下面積（AUC）を示す。

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Blautiaの存在量はリナクロチドの有効性に関連していた
本研究では、Blautiaの存在量とリナクロチド治療の有効性の間に関係が認められた。性別、年齢、BMIなどの交絡因子をコントロールするために、1：4の比率を用いて、軽減を経験しなかった9人の患者（NR）と軽減を報告した51人中36人の患者をマッチさせた[27]。0週と6週に採取された便検体も分析され（追加ファイル4：図S4A-E）、腸内細菌叢の全体的な構造とα多様性は、症状が緩和した患者と緩和しなかった患者で差がないことが示された（追加ファイル5：図S5A、B）。興味深いことに、治療後のBlautia属の存在量が治療前よりも顕著に高い場合、より顕著な症状緩和が観察された（図4C、D）。また、受信者動作特性（ROC）分析によって腸内細菌叢の予測能力を調べたところ、ベースラインの属レベルの存在量は、曲線下面積（AUC）0.819でIBS-C治療の有効性を予測するのに使用でき、Blautia属（AUC 0.708）は上位21属の中に入っていた（図4E）。これらの所見は、Blautiaのようないくつかの特定の腸内細菌が、緩和を経験した患者とそうでない患者の間で、リナクロチドの効果への影響に有意な（p < 0.01）差を示したことを示唆した。

ブラウチアとSCFAのレベルは臨床症状の緩和と正の相関があった。
関連研究によると、ブラウチア属はSCFA産生菌である。糞便サンプルのメタボローム解析から、リナクロチドを6週間投与したIBS-C患者の糞便中では、酢酸（p＜0.01）、プロピオン酸（p＜0.05）、酪酸（p＜0.01）、イソ酪酸（p＜0.05）の濃度が有意に上昇していることが明らかになった（図5A）。緩和群と非緩和群の比較では、治療後、緩和群で酢酸（p < 0.0001）、プロピオン酸（p < 0.0001）、イソ酪酸（p < 0.001）のレベルが有意に高いことが示された（図5B）。次に相関分析を行い、Blautiaの存在量、SCFAの含有量、臨床症状の関係を調べた。興味深いことに、Blautiaの存在量と酢酸、プロピオン酸、酪酸の含有量との間に正の関係が認められた。IBS-QoLSスコアの増加、IBS-SSSおよびGSRSスコアの減少は、Blautiaの存在量と正の相関があった。さらに、IBS-QoLSスコアの増加とIBS-SSSスコアの減少は、酢酸と酪酸の含有量と正の相関があった（図5C）。これらの結果は、ブラウチアがリナクロチド治療の有効性に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。

図5
図5
細菌およびその代謝物の濃度は臨床症状と正の相関があった。A リナクロチド投与前後のIBS-C患者の糞便中の酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、イソバレラート酸、バレラート酸の濃度。B リナクロチド投与後のIBS-C患者の糞便中の酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、イソバレラート酸、バレラート酸の濃度。C Blautiaの存在量、示差的短鎖脂肪酸（SCFA）含量と臨床症状との相関。

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考察
本研究において、リナクロチドはほとんどのIBS-C患者において排便を改善し、腹部症状を緩和し、排便習慣を修正することが可能であり、下痢は一般的な副作用であることが示された。これらの結果は、中国における過去の第III相臨床試験結果 [16] と一致している。しかし、治療効果には個人差があり、これは病態生理の多因子性に起因する可能性がある。腸内細菌叢のディスバイオーシスは、IBS-C患者における重要な発症因子として同定されている [28] 。さらに、IBS-C患者には腸内微小生態系のアンバランスがあることを示す証拠が蓄積されている [29] 。例えば、IBS-C患者は腸内微生物の多様性が高く、便中メタン生成菌（主にメタノブレビバクター）の相対量が多い [17] 。腸内微生物の生態学的不均衡がIBS-Cを引き起こす機序は完全には解明されていないが、この不均衡には、腸管内での糞便の滞留時間が長すぎることが関与している可能性があり、その結果、腸内微生物の量やバランス、細菌叢の代謝産物（SCFAs）、細菌の細胞成分（リポ多糖）、あるいは細菌と宿主免疫系との相互作用が変化し、これらすべてが腸管の様々な機能に影響を及ぼす [30, 31]。

そこで、6週間の治療前後に採取したIBS-C患者の便について、16S配列決定を行った。その結果、リナクロチドは腸内細菌叢に影響を及ぼす可能性があることが示された。また、我々の研究では、年齢や食事などの要因を調整した後でも、リナクロチド投与後のIBS-C患者においてBlautiaとFusicatenibacterの存在量が増加していることも示された。最近、富田らは「IBS-D様症状を有するCD患者においてフシカテニバクターの存在量が有意に減少した[32]」と報告している。しかし、フシカテニバクターの存在量は低く、LEfSe分析によるリナクロチド治療後の細菌の有意な濃縮は観察されなかったため、我々は主にBlautiaを分析した。最近行われた第II相臨床試験では、Blautia hydrogenotrophica株を含むMRx1234が、IBS-C患者の腹痛スコアを改善し、排便習慣率を有意に改善することが明らかになった[33]。特に、IBS-C患者は健康なボランティアよりもBlautiaの存在量が少ないことを発見し、Blautiaが新規で安全な治療選択肢となる可能性を示した。ファーミキューテス門のメンバーであるブラウティアは、特定の微生物に対する抗菌活性を持つため、炎症性疾患や代謝性疾患の緩和において有望視されている[34, 35]。腸内におけるブラウティアの組成と存在量は、食事、年齢、健康状態、疾患状態、遺伝子型、地理、生理学的条件など様々な要因に影響される [36,37,38]。これらの知見は、本研究で得られた実験結果と一致している。

さらに、腸内細菌叢が数十種類の臨床薬に及ぼす影響も明らかになっている。以前の研究では、腸内細菌叢と様々な臨床薬剤との複雑な双方向の相互作用が強調されている。腸内細菌叢は薬剤の影響を受け、逆に腸内細菌叢は薬剤の構造に影響を与え、バイオアベイラビリティ、生物学的活性または毒性を変化させることにより、薬剤の治療効果に影響を与えることができる（薬剤微生物学）[39]。このことは、リナクロチドがその作用機序の一部として腸内細菌叢を調節している可能性を示している。

これまでの研究で、腸内環境のバランスを維持し、炎症を予防し、腸管制御性T細胞を増加させ、SCFAを産生する常在嫌気性細菌としてのブラウティアの役割が解明されている［40,41,42］。IBS-C患者の総SCFA濃度は健常人より低く、主に酢酸とプロピオン酸の減少が原因である [43] 。さらに、SCFAsのレベルはIBS患者の便の粘度に関連している。IBS-C患者（その主な臨床症状は便秘である）の便の感触が乾燥している場合、対応するSCFA含量も低下する。このことから、リナクロチドの治療効果には、腸内細菌叢の調節、特にブラウチアの増加によるSCFA濃度の増加が関与している可能性が示唆された。これらの結果は、腸内細菌叢とその代謝産物がリナクロチド治療とその治療効果に寄与している可能性を示唆している（Additional file 6: Figure S6）。

この研究にはいくつかの限界がある。第一に、本研究は無作為化対照二重盲検臨床試験ではなく、サンプルサイズも十分ではなかった。第2に、IBSに関する性差は明確に報告されており、IBS-C患者のほとんどは女性であった [45, 46]。我々の患者の性別分布は上記のような現象を示し、性別による干渉要因を除外するために自己対照事前事後試験を行ったが、リナクロチド治療における性差に関する有効な結果を得ることはできなかった。第三に、腸内細菌叢に対するリナクロチドの効果は中国でのみ報告されており、他の地域では調査されていない。しかし、この現象を確認するためにはさらなる研究が必要である。

結論
要約すると、我々の研究は、臨床の場においてリナクロチドの効果を媒介するためには腸内細菌叢が必要であるだけでなく、十分である可能性を示した。リナクロチドの有効性は、Blautiaの存在量とSCFA濃度の調節と関連している。治療後のブラウティアの存在量は、リナクロチドの有効性を予測するために使用される可能性がある。Blautiaを添加したリナクロチドによる治療は、IBS-Cの臨床治療の全体的な有効性を改善する潜在的な方法である可能性がある。

データおよび資料の入手可能性
本研究で作成または解析されたすべてのデータは、この発表論文（および追加ファイル）に含まれている。Shiming Yang教授およびJianyun Zhou博士は、本研究における全てのデータにアクセス可能であり、データの完全性およびデータ解析の正確性について責任を負う。

略語
ANOSIM：
類似性分析

AUC：
曲線下面積

BMI：
体格指数

BSFS
ブリストル便機能スケール

CIC
慢性特発性便秘症

FDA：食品医薬品局
食品医薬品局

FFQ：
食物摂取頻度調査票

GSRS
胃腸症状評価尺度

IBS：過敏性腸症候群
過敏性腸症候群

IBS-C：
便秘を伴う過敏性腸症候群

IBS-D：
下痢を伴う過敏性腸症候群

IBS-QoLS：
過敏性腸症候群のQOL尺度

IBS-SSS：
過敏性腸症候群の症状重症度スコア

LDA：
線形判別分析

LEfSe：
効果量のLDA

NRS：
数値評価尺度

OTU：
操作上の分類単位

PCoA：
主座標分析

SBMs：
自然排便

SCFA: 短鎖脂肪酸
短鎖脂肪酸

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グーグル奨学生

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グーグル奨学生

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論文

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参考文献のダウンロード

謝辞
さらに、サンプル採取を手伝ってくれたXin XiongとJinneng Wang、16S配列決定実験の専門知識と手助けをしてくれたYuanyuan LeiとDianji Tuに感謝したい。また、本研究に参加してくれたすべての患者に感謝する。いずれの患者も報酬は受け取っていない。

資金提供
本研究は、重慶市科学技術委員会（cstc2020jscx-msxmX0129）および中国国家自然科学基金（81874196）の支援を受けた。

著者情報
著者情報
Jianyun Zhou、Haoqi Wei、An ZhouおよびXu Xiaoは本研究に等しく貢献した。

著者および所属
中国重慶市新僑正街第三軍医科大学第二附属病院消化腸病科 〒400037

Jianyun Zhou, Haoqi Wei, An Zhou, Xu Xiao, Xia Xie, Bo Tang, Hui Lin, Li Tang, Ruiping Meng, Baobao Huang, Xiping Liao, Tingting Zhong & Shiming Yang

重慶市第九人民病院消化器科、〒400700重慶市北碚区嘉陵村69号

袁暁英

重慶大学江津病院消化器科 〒402260 重慶市江津区江州大道725号

張静

400000 重慶市大渡口区大安三村1号重鋼総合病院消化器科

黄 成

629000中国重慶市翠寧区翠寧中央病院消化器科（翠寧市翠寧区友芳街22号

何秀宇

重慶医科大学金山キャンパス第一附属病院消化器科 〒401112 重慶市両江新区金玉大道50号

サイ・グー

貢献
JZ、SH、SG、XY、JZ、CH、HW、RMが患者のリクルートとデータ収集を行い、BTとXXがデータ処理とモニタリングを行い、XX、LT、AZ、HLがデータ解析を行い、JZ、HW、AZ、BH、XL、TZが動物実験を行い、JYとHWが原稿を執筆し、SH、SG、SYが研究の構想、結果の解釈、研究監督を行った。

責任著者
Suyu He、Sai Gu、またはSiming Yangまで。

倫理申告
倫理承認と参加同意
本試験は倫理指針を遵守し、第三軍医科大学新橋病院倫理委員会（倫理審査番号2019-125-01）の承認を得た。

発表に関する同意
該当なし。

競合利益
すべての著者は、競合する利益がないことを宣言する。

追加情報
出版社ノート
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保つ。

補足情報
追加ファイル1： 図S1.
積み上げ棒グラフ。0週群と6週群の分類学的構成を、門（A）、綱（B）、目（C）、科（D）、属（E）レベルで比較した。

追加ファイル2： 図S2.
0週間グループと6週間グループのクレード進化マップ。

追加ファイル3：図S3.
各時点におけるBlautiaの存在量。

追加ファイル4：図S4.
積み上げ棒グラフ。浮き彫り群と浮き彫りなし群の分類学的構成を、門（A）、綱（B）、目（C）、科（D）、属（E）レベルで比較した。

追加ファイル5：図S5.
緩和群と非緩和群の患者の腸内細菌叢のα多様性指標（A）および主座標分析（PCoA）の変化（B）。

追加ファイル6： 図S6.
研究の概略図。

追加ファイル7：表S1。
患者の情報源。

追加ファイル8：表S2。
正常集団とIBS-C患者の人口統計。

追加ファイル9：表S3。
予後の異なる患者における栄養摂取量。

追加ファイル10：表S4。
治療前後のα多様性の比較。

追加ファイル11：表S5。
治療前後の腸内微生物の門レベルでの比較。

追加ファイル12：表S6.
治療前後の腸内微生物の属レベルでの比較。

追加ファイル13：表S7.
クラスレベルでの腸内微生物の治療前と治療後の比較。

追加ファイル14：表S8.
治療前後の腸内微生物の目レベルの比較。

追加ファイル15：表S9.
ファミリーレベルでの腸内微生物の治療前と治療後の比較。

権利と許可
オープンアクセス 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされている。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを付与し、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものである。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを閲覧するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの権利放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）は、データへのクレジット表記に別段の記載がない限り、この記事で利用可能となったデータに適用される。

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この記事の引用
周杰倫（Zhou, J., Wei, H., Zhou, A.）ら、便秘を伴う過敏性腸症候群（IBS-C）患者におけるリナクロチドの効果に腸内細菌叢が関与している：多施設共同、前向き、事前事後研究。J Transl Med 22, 98 (2024). https://doi.org/10.1186/s12967-024-04898-1

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受付終了
2023年10月27日

受理
2024年1月14日

掲載
2024年1月23日

DOI
https://doi.org/10.1186/s12967-024-04898-1

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キーワード
IBS-C
リナクロチド
腸内マイクロバイオーム
ブラウチア
SCFAs
トランスレーショナル・メディシン誌
ISSN: 1479-5876

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