腸内細菌メチオニンが宿主消化管における概日時計遺伝子発現と活性酸素種レベルに影響を及ぼす
腸内細菌メチオニンが宿主消化管における概日時計遺伝子発現と活性酸素種レベルに影響を及ぼす
リュウ・シャオリン、マー・ユエ、イン・ユー、チャン・ウェンホイ、シー・ジンジン、チャン・スアン、ダイ・ミン、ワン・ユーハン、チャン・ハオ、チャン・ジアヘ ...。もっと見る
Protein & Cell, Volume 14, Issue 4, April 2023, Pages 309-313, https://doi.org/10.1093/procel/pwac021
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2022年7月15日
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編集部様へ、
概日リズムとは、多くの生物の生物学的行動や生理機能の周期的な回転のことである（Allada and Bass, 2021）。哺乳類では、視交叉上核にある中枢時計と腸などの臓器にある末梢時計が関与する時計システムによって概日リズムが維持されています； 細胞レベルでは、BMAL1（brain and muscle ARNT-Like 1、別名ARNTL）、CLOCK（clock circadian regulator）、PER1/2/3（period circadian regulator 1/2/3） および CRY1/2（cryptochrome circadian regulator 1/2 ）などの時計遺伝子が関わる細胞自律転写および翻訳フィードバックループがあります (Allada and Bass, 2021). 蓄積された証拠は、概日リズム障害が宿主の神経学的、代謝的、免疫学的恒常性に影響を与え、結果として神経変性疾患、代謝性疾患、およびがんのリストに寄与することを示しています（Holth Jerrahら、2019; Allada and Bass, 2021）。
腸内微生物も独自の概日リズムを持っており、最近のマウスの進歩により、腸内細菌叢の組成、機能、生物地理が概日振動を起こし、それが食物摂取のタイミングや食事組成によって制御され、細菌抗原や代謝物によって消化管や他の器官に影響を与える可能性があることが明らかになりました（Thaiss et al., 2014, 2016）。これまでのところ、このような研究は主にマウスに限られており、ヒトの腸内細菌叢のリズムを調査したものは、最近の我々のin situ調査（Liu et al., 2021）で、概日振動を持つ多くの細菌分類群や代謝経路が確認されたように、ごくわずかでした。しかし、腸内細菌叢の時計が宿主の概日リズムや健康に影響を与えるかどうか、またどのように影響を与えるかについては、まだ解明されていない。そこで、我々はまず、ヒト（前述のin situ調査）とマウスの腸内細菌叢において、同じ概日パターンを持つ重要な機能を特定し、さらにその機能に関わる代謝物の宿主への影響の可能性を検討した。
マウスとヒトの腸内細菌に共通するリズムに関連した代謝機能を調べるため、まず10匹のマウスから10時と22時に糞を採取し、メタトランスクリプトームシーケンスとメタボロームプロファイリングを実施した。転写プロファイルを比較した結果、マウスの腸内細菌叢の組成と機能は昼夜で有意な差があり（図1A）、夜間に観察される腸内細菌叢の豊富さと均等性は相対的に高い傾向にあることがわかりました（図S1A、S1B）。また、昼夜の差が大きいマーカー種はHelicobacter bilisであり、代謝経路では、S-アデノシル-L-メチオニンサイクルI、メチルエリスリトールリン酸経路I、L-リジン生合成III、セレノアミノ酸生合成が昼夜で有意差を示した（図1B）。その中で、ヒトとマウスに共通する2つの代謝経路が同定され、S-アデノシル-L-メチオニン循環Iは、ヒト（昼）と夜行性マウス（夜）の両方で、覚醒時に代謝活動が高まり、睡眠時には逆に高まるという、同じ振動パターンを示す唯一の経路だった（図1C）。次に、糞便代謝物の組成の昼夜変化に着目したメタボロームプロファイリング（図1D）を行ったところ、L-メチオニン、ラセミメチオニン、メチオニンスルホキシドなど合計24種類の糞便代謝物が夜間（覚醒期）に有意に蓄積されていることがわかりました。また、N, N-ジメチルスフィンゴシン、N-メチルニコチンアミド、スフィンゴシンなど、8つの代謝物は逆のパターンを示した（図1EおよびS1C）。さらに濃縮解析を行ったところ、14の代謝経路が同定され、2つは昼夜サイクルの影響を顕著に受け、メチオニン代謝が最も重要な経路にランクされた（図S1D）。このように、ここでのメチオニンおよび関連する代謝経路は、著しい概日パターンを持つことがわかり、さらに調査した。
図1.
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概日振動を同定した主要な腸内細菌代謝物とCaco-2細胞への潜在的影響。(A）組成（左図）、機能（右図）ともに有意な昼夜差が観察された。D：日中、N：夜間。Rのveganパッケージのenvfit関数を用いて、2つのグループの区別の有意性を計算した。 (B) 種（下段）とパスウェイ（上段）は、有意な昼夜の差（LDAスコア [log10] < -2または> 2; Padj < 0.05）を示した。(C）本研究のマウス腸内細菌叢と、我々の以前のin situ研究（Liu et al., 2021）におけるヒト腸内細菌叢の昼夜差のある代謝経路の交点は、2つの共有代謝経路（トップパネル）を特定し、Sアデノシル-L-メチオニン（SAM）サイクルIは同じ活動振動パターン、すなわちヒト（昼）および夜型マウス（夜）の両方の覚醒期に代謝活性が高まり、睡眠期に逆に代謝が高まる（ボトムパネル）ことを示しました。紫色はS-アデノシル-L-メチオニンサイクルI、黄色はL-リジン生合成IIIを意味する、2つの共有経路を異なる色で示す。上段の「sleep」はヒトまたはマウスの睡眠相を示す。 (D) メタボロームプロファイリングにより、昼と夜の糞便サンプルの間に変化が見られた。(E)夜間嗜好性のある24種類の代謝物と、昼間に蓄積する8種類の代謝物が、fold change (FC) < 0.5 or > 2; Padj < 0.05 で特定された。(F) メチオニン処理したCaco-2細胞におけるコアクロック遺伝子の相対発現を定量的リアルタイムPCR（qPCR）で、細胞内のmRNAメチル化レベルをOxford Nanopore technology direct RNA sequencing（ONT DRS）で検出するシンプルなワークフロー。(G) Caco-2細胞をビヒクル（10％PBS）または100μmol/Lメチオニン（Met群）で24時間処理した後、BMAL1、CLOCK、NR1D2、PER2という4つの概日時計遺伝子の相対遺伝子発現を検出した (H) 100μmol/L methionine処理した場合、Ctrl（PBS処理群）と比較してより多くのm6A修飾部位（上図）と高いm6A修飾率（下図）の総合レベルが検出された。(I）100μmol/Lメチオニン処理下のCaco-2細胞において、Ctrl群と比較して、より多くの5mC修飾部位（上段）およびより高い5mC MRの全体レベル（下段）が検出された。(J）AHCYのmRNAメチル化レベルの増加（左パネル）および相対的な遺伝子発現レベル（右パネル）は、fold change解析およびqPCRで検出した。(K) Caco-2細胞において、メチオニン処理により細胞内の活性酸素種（ROS）レベルがCellROX Greenフローサイトメトリー分析により有意に減少した。(L）ウェスタンブロット解析により、メチオニンは、Caco-2細胞における3つの抗酸化酵素、スーパーオキシドディスムターゼ1（SOD1）、スーパーオキシドディスムターゼ2（SOD2）、およびカタラーゼ全てに対して有意な影響を及ぼさないことがわかった。n.s.」は、3つの抗酸化酵素の相対的なタンパク質量に有意な差がないことを意味する。数値は平均値±s.e.m.で示され、統計的有意性は0.05で宣言されました。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.005, ****p < 0.001.
メチオニンが宿主の概日リズムに及ぼす潜在的な影響を調べるため、まず、腸管バリア機能のモデルとしてよく用いられるCaco-2細胞を100μmol/Lのメチオニンで24時間処理し、BMAL1、CLOCK、NR1D2 (nuclear receptor subfamily 1 group D member 2) およびPER2という4つのコアクロック遺伝子の細胞発現をチェックしました（図1F）。mRNAの手がかりは、メチオニン処理後にこれらの遺伝子の発現が有意に増加することを示した（図1G）。メチオニンがS-アデノシル-L-メチオニン（SAM）の前駆体として食事のメチル供与体として機能することを踏まえ（Li et al., 2020）、最先端のオックスフォード・ナノポア技術（ONT）を利用して、Caco-2細胞の直接RNA配列決定（DRS）を実施しました。そして、mRNAのN6-メチルアデノシン（m6A）および5-メチルシトシン（5mC）の修飾を検出したところ（図1F）、ビークル処理およびメチオニン処理したCaco-2細胞でそれぞれ1,572および3,302箇所の有意なm6A修飾箇所が確認できた（P < 0.001, DMR > 0.5; DMRとは修飾率の差異）。このうち、グループ間で細胞に共有されていたのは471箇所のみで、メチオニン処理後に修飾部位が系統的に増加することがわかった（図1H）。また、コントロール群とメチオニン処理群では、5mCの修飾部位が69,678個と70,317個同定され、共有されていたのは39,307個のみであった（図1I）。次に、これらの修飾部位を用いて転写産物のm6Aおよび5mC修飾率（MR）を算出したところ、メチオニン処理細胞は著しくMRが高いことが示された（図1Hおよび1I）。
次に、転写物を遺伝子座標にアライメントし、遺伝子のMRを算出したところ、メチオニン処理した細胞でm6Aおよび5mC修飾量が増加した遺伝子がそれぞれ900個および2,606個特定された（fold change (FC) > 1）。そして、GOデータベースでクエリーを行うことで、m6A（29/900）および5mC（77/2,606）レベルが増加した多くのリズム関連遺伝子が特定された（図S2）。さらに重要なことは、AHCY（adenosylhomocysteinase）遺伝子（m6AのFC = 1.81, 5mCのFC = 1.33）のm6Aおよび5mCレベルの増加が観察されたことである。この遺伝子のタンパク質産物は最近、周期的H3K4トリメチル化およびBMAL1のクロマチンへの動員、その後の概日転写活性促進にとって不可欠であると報告された（Greco Carolina et al.、2020）。同様に、AHCYの発現もメチオニン処理した細胞で上昇することが観察された（図1J）。つまり、メチオニンはヒト腸管細胞の時計遺伝子の発現を制御し、細胞全体のメチル化を増加させ、リズム関連遺伝子全体に影響を与える可能性があり、mRNAのメチル化レベルの上昇とAHCY遺伝子のmRNAの蓄積は、その関連性の可能性として機能する。
概日リズムの乱れ（睡眠不足；SD）のもう一つの重要な報告結果は、細胞の酸化的損傷と壊死を引き起こす主要な有害物質である腸の活性酸素種（ROS）の蓄積である（Vaccaro et al.、2020）。また、腸内細菌がSD誘発の炎症反応と認知障害を潜在的に調節していることを示す証拠も追加されている（Wang et al., 2021）。メチオニンが還元性アミノ酸であることを踏まえ（Li et al.、2020）、我々はメチオニンの活性酸素低減に対する追加効果を調べた。まず、メチオニン処理したCaco-2細胞では、有意に低いROSレベルが検出された（図1K）。しかし、スーパーオキシドディスムターゼ1（SOD1）、スーパーオキシドディスムターゼ1（SOD2）、カタラーゼの3つの抗酸化酵素については、メチオニンはそれらの細胞内レベルを有意に増加させなかった（図1L）。したがって、メチオニンは直接抗酸化剤として機能して細胞内のROSを低減する可能性がある。
次に、睡眠不足（SD）マウスモデルにおいて、メチオニンの抗酸化活性を検証した。正常な食事と睡眠覚醒サイクルを持つコントロール群（Normal）と、食事でメチオニンを操作した3つのSD群（0%, 0.86%, 1.36%）の4群のマウスを用い、常に緩やかにバーが回転する制限室で3日間のSDを行った（Met-free SD, Normal SD, Met-rich SD）（材料および方法参照）（図2A）。まず、食事摂取量が多いにもかかわらず、特にMetフリーSD群では体重の著しい減少が観察された（図2B）。さらに、概日生理の調節因子として知られる血清コルチコステロンがSD群で有意に増加し、メチオニン補給により循環コルチコステロンのレベルが低下したことから、メチオニンがSDによるコルチコステロンの増加を緩和する可能性が示された（Fig. 2D）。
図2.
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睡眠不足マウスモデルに対するメチオニンの保護効果。(A）マウス睡眠不足（SD）試験の模式図。(B）SD期間前および期間中のSDマウス3群の食事および水摂取量（左図）、およびSD期間中の4群の体重減少量（右図）。SDは食事摂取量を有意に増加させたが、特にMetフリー群（食事中のメチオニン0％）では、マウスの体重を有意に減少させた。(C) マウス小腸のDHE染色。SD3日後の小腸では、高い活性酸素レベルが見られ、メチオニン欠乏/補充は活性酸素の蓄積を悪化/緩和させることがわかった。赤色チャンネルはDHE、青色チャンネルはDAPIを意味する。右のパネルは、活性酸素レベルの定量化である。(D) マウスの血清コルチコステロンレベル。SD後に循環コルチコステロンが蓄積し、メチオニンの補充により血清コルチコステロン濃度が有意に減少した。(E) SDマウスと非SDマウスの腸（左パネル）、肝臓（中央パネル）、脳（右パネル）のH2O2レベル。SIは小腸、LIは大腸を示す。(F）SDマウスと非SDマウスの小腸組織のRNA-seq解析。ノーマルSDとノーマル（上段）、MetフリーSDとノーマルSD（中段）、MetリッチSDとノーマルSD（下段）の比較において、それぞれ異なる発現遺伝子を表示したボルケーノプロットである。異なる色は異なるグループを表し、着色されたドットはlog2 (FC) > 1, Padj < 0.05の差次的発現遺伝子を表す。ノーマルSDとノーマル（トップパネル）、MetフリーSDとノーマルSD（メドレーパネル）、MetリッチSDとノーマルSD（ボトムパネル）の比較における差次発現遺伝子のGO濃縮解析において、最も濃縮された生物機能（トップ5）を示すバープロットである（それぞれ）。有意性はP < 0.05およびPadj < 0.20で宣言した。(G）主座標分析（PCoA）により、SDマウスと非SDマウスの腸内細菌叢の組成（左パネル）と機能（右パネル）に有意な差があることが示された。(H）LDAスコア（log10）＞2かつPadj＜0.05の線形判別分析（LDA）効果量（LEFSe）分析（上段）でグループ間の差異種を特定し、Normal群、MetフリーSD群、MetリッチSD群のそれぞれにおける重要な3種の支配種の相対存在量分布である。値は平均値±s.e.m.で示され、統計的有意性は0.05で宣言された。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.005, ****p < 0.001.
次に、ジヒドロエチジウム（DHE）染色を用いて腸内活性酸素を解析したところ、SDマウス（Normal SD vs. Normal group）では、以前の報告（Vaccaro et al., 2020）と同様に、腸内活性酸素レベルが著しく上昇することがわかった。さらに、SDマウスでは、メチオニン量が腸内活性酸素に影響を及ぼし、Metリッチ群では有意に活性酸素が減少し、Metフリーチャウを与えたマウスでは活性酸素レベルが上昇した（図2C）。また、腸、肝臓、脳のH2O2レベルを検出したところ、脳を除くすべての組織で、メチオニンが小腸の活性酸素と同様の影響を与えることが確認された（図2E）。このように、メチオニンはin vitroだけでなく、in vivoでも強力な抗酸化物質として機能することがわかった。
SDには他にもいくつかの有害作用が報告されていることから（Wang et al., 2021）、次に、これらの作用に対するメチオニンの影響について検討した。ここでは、マウス小腸、肝臓、血球においてRNA-seqを実施し、トランスクリプトーム解析により、腸において、SD（ノーマルSD vs. ノーマル）がPer2、Per3、Dbp（D-box binding PAR bZIP transcription factor）などのいくつかの概日遺伝子の発現を上昇させることが判明しました。エンリッチメント解析により、SDマウスの小腸では、概日リズムに関連する複数の生物学的プロセスがアップレギュレートされていることが示された（図2F）。さらに、食餌性メチオニン制限により、SDマウスの血管拡張に関連する遺伝子の発現が上昇し、逆にメチル化関連遺伝子の発現が低下していた。さらに、循環血液細胞では、MetフリーSD群（腸内の活性酸素濃度が最も高い）では、顆粒球マクロファージの細胞反応、ケモカイン生合成過程、サイトカイン生合成過程といった炎症シグナルが顕著に見られた（図S4）。逆に、メチオニンの補給は、これらの組織の粘膜免疫応答や自然免疫応答などの機能に関連する遺伝子の発現を低下させた。これは、メチオニンがSD誘発の全身性炎症を抑制する可能性と活性酸素に対する中和作用が関連している可能性を示唆している（図2F、S3、S4）。
さらに、メタゲノム解析は、以前の報告（Wang et al., 2021）と一致して、SD誘導腸内細菌叢のディスバイオシスを示し、組成および機能が著しく変化し、Bifidobacterium pseudolongumの存在量のようにいくつかの有益な分類群が減少し（log10 (LDA) > 2, Padj < 0.05）、インフルエンザAウイルスおよびDorea sppのように有害な微生物が増大しました。さらに、メチオニン欠乏群（Met-free SD）では、Murine osteosarcoma virus、Mouse mammary tumor virus、Mycoplasma pneumoniaeなどのいくつかの既知の病原体とともに、Lactobacillus murinusという腸内環境の異常やビオチン欠乏に関連すると報告されている種（Hayashi et al., 2017）のように、潜在的に有害な微生物も著しく豊富になった（図2Gおよび2H）。しかし、これらの微生物はメチオニン補給により減少し、肥満や代謝異常の改善（Wang et al., 2019）が報告されたParabacteroides distasonisなどの有益微生物の相対量が、Oscillibacter sp.1_3とともに有意に増加しました（図2H）。一方、腸内細菌叢の代謝活性も、グループ間で有意な変化を示しました（図S5）。全体として、メチオニンは、SDに誘発されたディスバイオシスから腸内細菌叢を保護または回復させるさらなる可能性を持っている。
要約すると、我々は、マウスとヒトで重複する代謝経路と日周パターンを持つ代謝物から、重要な腸内微生物の代謝物であるメチオニンをピンポイントで特定したことになる。さらに、本研究では、メチオニン代謝はマウスにおいて日周期の影響を最も受ける微生物機能であるが、T2D患者やマウスモデル（循環メチオニン量も比較的少ない）では不整脈になることが報告されており（Reitmeier et al. 我々はまず、メチオニンの補給がCaco-2細胞におけるサーカディアン遺伝子の発現を有意に増加させることを立証した。その結果、メチオニン補給により、全体のメチル化レベルが上昇し、さらに、BMAL1のリクルートとそれに伴う遺伝子の概日性転写に重要なある特定の遺伝子AHCYのメチル化レベルが上昇することがわかった（Greco Carolina et al.、2020）。一貫して、ACHY阻害剤である3-deazaadenosineは、細胞内のRNAメチル化に影響を与えることで、時計遺伝子の概日周期を短縮することが示されている（Fustin et al.、2013）。次に、SDマウスモデルにおいて、食事性メチオニン操作によるメチオニンのin vivoでの可能性を検証しました。食事性メチオニン補給は、肝脂肪症やインスリン抵抗性の改善といったメリットだけでなく、コレステロール値の上昇といったデメリットなど、宿主に様々な影響を与えることを示すエビデンスがあるが（Navik et al.、2021）。ここでは、SD誘発の活性酸素を中和し、SDに伴う炎症や腸内細菌叢異常症を緩和する多面的な可能性を持つことを明らかにした。また、メチオニンは、酸化されてメチオニンスルホキシドになった後、再び還元されるため、再生可能な活性酸素低減剤であり（Lee and Gladyshev, 2011）、睡眠不足とそれに伴う副作用の治療において医薬品としての高い可能性を持っています。
脚注
本研究は、中国国家重点研究開発プログラム（2018YFC2000500）、中国国家自然科学基金（91857101）、中国科学院戦略重点研究プログラム（XDB29020000）、中国国家自然科学基金（81922027、81870228、81921006）、北京自然科学基金（JQ20031）と膜生物学国家重点研究室により支援されています。
著者らは、開示すべき利益相反や金銭的対立がないことを宣言する。
実験動物の世話と使用に関するすべての機関および国のガイドラインに従った。
マウス糞便のメタトランスクリプトームおよびメタゲノム配列データ、マウス小腸、肝臓および血球のRNA-seqデータは、National Microbiology Data Center（NMDC10018126）に寄託され、出版日現在、一般に公開されています。本研究の他のデータセットに関する詳細な情報およびリクエストは、合理的なリクエストにより、リードコンタクトであるJun Wang (junwang@im.ac.cn)から入手可能である。
J.W.、M.S.、F.Z.はこの研究を考案し、すべての実験と原稿を監修した。X.L.は、機能性実験の設計と実施、データの解析と解釈を行った。Y.M.とY.Y.は、それぞれデータ解析と実験設計を手伝った。J.W.とX.L.は原稿を執筆した。すべての著者が最終原稿を読み、承認した。
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