韓国人ST上昇型心筋梗塞患者における血栓、腸内、口腔マイクロバイオームの比較：症例対照研究
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発表：2020年12月18日
韓国人ST上昇型心筋梗塞患者における血栓、腸内、口腔マイクロバイオームの比較：症例対照研究
https://www.nature.com/articles/s12276-020-00543-1
Ju-Seung Kwun, Si-Hyuck Kang, ...In-Ho Chae 著者紹介
実験分子医学 52巻 2069-2079ページ (2020)この記事を引用する
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指標詳細
要旨
ST上昇型心筋梗塞（STEMI）は、動脈硬化性プラークの破裂による血栓性冠動脈閉塞を特徴とする。腸内細菌叢は冠動脈疾患の病因に寄与する可能性がある。本研究では、STEMI患者における冠動脈血栓の微生物多様性と構成、および口腔マイクロバイオームと腸内マイクロバイオームに対する血栓マイクロバイオームの構成について検討した。22人のSTEMI患者と20人の年齢と性別をマッチさせた健常対照者を対象とした症例対照研究を行った。冠動脈血栓は、一次冠動脈インターベンション中にSTEMI患者から手動の血栓吸引によって採取した。両群から口腔スワブと便サンプルを採取し、16S rRNA配列決定とメタゲノム微生物叢解析を行った。冠動脈血栓22個中4個から微生物DNAが検出された。プロテオバクテリア（p）とバクテロイデーテス（p）が最も豊富な門であった。口腔マイクロバイオームと腸内マイクロバイオームは、患者と健常対照の間で有意に異なっていた。すなわち、腸内細菌叢ではプロテオバクテリア属（p）と腸内細菌科（f）が相対的に多く、口腔内細菌叢ではファーミキューテス属（p）とヘモフィルス属（g）が少なかった。さらに、患者の冠動脈血栓には4つの属が有意に多く認められた： Escherichia属：1.25％、Parabacteroides属：0.25％、Christensenella属：0.0％、Bacteroides属：7.48％であった。今回の結果から、腸内および口腔内マイクロバイオームの相対的存在量は、血栓マイクロバイオームのそれと相関していることが示された。
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はじめに
ST上昇型心筋梗塞（STEMI）は、死亡率が高く、合併症のリスクも高い、致命的な病態である1。動脈硬化性プラークは通常数年から数十年かけて進行する2。しかし、STEMIの血栓カスケードは何の前触れもなく起こる。プラークの破裂は冠動脈血栓症の基礎となる重要な機序として提唱されている3。プラーク破裂と局所的および全身的な炎症とを関連づけるエビデンスが蓄積されている。炎症細胞は破裂プラークの部位で観察される。全身性の炎症反応がプラークの炎症を引き起こし、線維性被膜の菲薄化と急性プラーク破裂を引き起こすと報告されている。
ヒトのマイクロバイオームは宿主の代謝に大きく寄与している4。微生物生態系のディスバイオーシスは、心血管疾患を含む様々なヒト疾患と関連している5。腸内細菌叢は、高血圧、糖尿病、脂質異常症、肥満などの主要な心血管危険因子と関連している6,7,8。これまでの研究で、腸内細菌叢由来の生理的モジュレーター（短鎖脂肪酸など）や病原性メディエーター（トリメチルアミンN-オキシドなど）が、宿主の心血管疾患感受性に果たす役割が報告されている。しかし、マイクロバイオームとSTEMIなどの急性血栓性疾患との関連については、いまだ詳細が明らかになっていない。
これまでの研究で、冠動脈血栓における細菌シグネチャーの存在が報告されている9,10,11。他の研究では、トリメチルアミン-N-オキシドなどの腸内細菌由来の動脈硬化促進代謝産物が心血管疾患と関連する可能性があることが報告されている12,13。しかし、血栓マイクロバイオームと宿主微生物生態系との関連性に焦点を当てた研究は皆無である。近年の次世代シーケンサーの進歩により、ヒトのマイクロバイオームに関する詳細な知見が、これまでにない解像度で得られるようになった14。さらにメタゲノム解析は、多様な微生物群集を同定し、非常に複雑なネットワークをプロファイリングするのに役立っている15。
本研究では、(1)冠動脈血栓マイクロバイオーム、(2)STEMI患者の腸内および口腔内マイクロバイオームと健常人のマイクロバイオームとの相対的な構成を調査することを目的とした。
材料と方法
本結果を裏付けるデータは、合理的な要求があれば、対応する著者から入手可能である。
研究デザイン、対象者およびサンプル
我々の症例対照研究では、22人のSTEMI患者と20人の年齢および性別をマッチさせた健常対照者を登録した。患者はソウル大学盆唐病院で登録された。患者群の登録基準は以下の通りであった： (i)心電図基準として、2つ以上の標準導線で1mm以上、または連続する2つ以上の心前導線で2mm以上のST上昇または新たな左脚ブロック、(ii)血管造影で証明された冠動脈血栓。除外基準は以下の通りであった： (i)冠動脈血栓の他の同定可能な病因（例えば、冠動脈血管攣縮や全身性血栓塞栓症）、(ii)入院中の明らかな活動性感染症。対照群は、同施設で定期健診を受けている人の中からポスター広告によって任意に登録された。心血管疾患の既往がなく、活動性感染症の所見がない20人の対照者を、各患者と年齢（5歳差）および性別で1：1にマッチさせた。研究対象者はすべて韓国人であった。口腔スワブおよび便検体を両群から採取した（AccuBuccalおよびAccuStool採取キット、AccuGene社、仁川、韓国）。本研究は、地元の施設審査委員会（B-1801-444-301）の承認を得た。ヘルシンキ宣言の教義に従い、研究参加者全員からインフォームド・コンセントを得た。
サンプル採取、DNA抽出、パイロシークエンシング
冠動脈血栓は、一次冠動脈インターベンション中に手動の血栓吸引を用いてSTEMI患者から採取した（補足図1）。口腔スワブおよび便サンプルは、専用キット（AccuBuccalおよびAccuStool採取キット、AccuGene）を用いて両群から採取した。これらの検体から細菌DNAを抽出した。
DNA抽出と定量
DNA は DNeasy PowerSoil Kit（Qiagen, Hilden, Germany）を用い、製造元の説明書に従って抽出した。抽出したDNAはQuant-IT PicoGreen (Invitrogen, CA, USA)を用いて定量した。
ライブラリーの構築と配列決定
V3およびV4領域を増幅するために、イルミナ16Sメタゲノミックシークエンシングライブラリーのプロトコルを用いてシーケンスライブラリーを調製した。入力gDNA（2 ng）を、1×反応バッファー、1 nM dNTP mix、ユニバーサルF/R PCRプライマー各500 nM、Herculase II融合DNAポリメラーゼ2.5 U（Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA）を用い、以下のサイクリング条件でPCR増幅した： 95 °Cで3分間の熱活性化、95 °Cで30秒、55 °Cで30秒、72 °Cで30秒の25サイクル、72 °Cで5分間の最終伸長。最初の増幅に使用したイルミナアダプターオーバーハング配列を持つユニバーサルプライマーペアは以下の通りである： V3-F：5′-TCGTCGGCAGCGTCAGATGTGTATAAGAGACAGCCTACGGGNGGCWGCAG-3′およびV4-R：5′-GTCTCGTGGCTCGGAGATGTGTATAAGAGACAGGACTACHVGGGGTATCTAATCC-3′。最初のPCR産物をAMPureビーズ（Agencourt Bioscience, Beverly, MA, USA）で精製した。精製後、NexteraXT Indexed Primerを用いて、インデックスを含む最終ライブラリー構築のために最初のPCR産物10μLをPCR増幅した。2回目のPCRのサイクルは、10サイクルを使用する以外は1回目のPCRのサイクルと同じであった。PCR産物はAMPureビーズを用いて精製した。最終精製産物を、qPCR Quantification Protocol Guide（KAPA Library Quantification kits for Illumina Sequencing Platforms）に従ってqPCRで定量し、TapeStation D1000 ScreenTape（Agilent Technologies, Waldbronn, Germany）を用いて定性した。ペアエンド（2 × 300 bp）シーケンシングは、MiSeq™プラットフォーム（Illumina、カリフォルニア州サンディエゴ、米国）を使用してMacrogen社（韓国、ソウル）が実施した。
前処理、クラスタリング、分類学的割り当て
生のペアエンド16S rDNAリード（V3-V4領域）を、FLASH（バージョン1.2.11）16を介してコンセンサスフラグメントにマージした。フィルターされたリードは、CD-HIT-OTU17を用いて、キメラリードを同定し、低品質、あいまい、短い（<400 bp）リードを除去することで、97%の同一性でクラスタリングされた。残りの代表的なリードは、貪欲アルゴリズムを用いて操作的分類単位（OTU）にクラスタリングした。
分類学的な割り当てはBLAST（バージョン2.4.0）を用いて行った18。α多様性解析、β多様性解析、主座標解析などの微生物群集解析は、QIIME v1.0ソフトウェアを用いて行った19。アルファ多様性はChao1指数、シャノン指数、逆シンプソン指数を用いて評価した。β多様性は、加重UniFrac距離指標に基づく主座標分析（PCoA）を用いて評価した。正規性はShapiro-Wilk検定で検定し、相対的存在量の差はStudentのt検定またはWilcoxon順位和検定で評価した。偽発見率（FDR）は多重仮説検定の補正に使用した20。線形判別分析（LDA）の効果量（LEfSe）は、クラス比較、生物学的一貫性の検定、効果量の推定21を通じて、メタゲノミックバイオマーカーを発見するために使用した。ヒートマップ解析とPCoA解析は、有意に豊富な機能カテゴリー（LDAスコア≥2.0）を可視化するために使用された。類似性の分析（ANOSIM）は、ランクの非類似性の行列を比較するために実行された。機能的遺伝子濃縮解析は、各サンプルのKEGGカテゴリの比例的寄与を提供するPICRUSt(unobserved states reconstructing by communities)を用いて行った22,23。
結果
微生物の多様性
冠動脈血栓は22人のSTEMI患者から採取された。平均年齢は59.4歳で、91％が男性であった。口腔スワブサンプルはすべての患者から採取されたが、便サンプルは20人の患者からのみ提供された。口腔ぬぐい液と便のサンプルは、年齢と性別を一致させ、心血管系疾患のない対照20人から採取した。患者のベースライン特性を表1に示す。
表1 研究集団のプロフィール
フルサイズの表
冠動脈血栓22検体中4検体で16S rRNA遺伝子が検出された。残りの18検体は、ピークが複数あったり、DNAが不十分であったりしたため、品質管理分析に合格しなかった。血栓の微生物組成は個人によって大きく異なっていた。プロテオバクテリア（p）とバクテロイデーテス（p）が、検出された微生物の中で最も豊富な門であった（図1）。血栓サンプルからは、188属、100科、50目、26綱、11門から244種が検出された。補足図2に、患者群と対照群の口腔内および便サンプルの細菌組成を示す。
図1：冠動脈血栓マイクロバイオーム。
図1
冠動脈血栓から回収された16S rRNA配列で表される細菌のクローナチャート。
フルサイズ画像
まず、微生物の多様性を測定した。各サンプル内に存在する種の数として定義される便マイクロバイオームのα多様性は、群間で有意差はなかった（便サンプル： 便サンプル：シャノン指数によるP = 0.820、逆シンプソン指数によるP = 0.799、口腔サンプル： 口腔サンプル：シャノン指数でP = 0.075、逆シンプソン指数でP = 0.299）（補足図3）。しかし、STEMI患者の口腔内マイクロバイオームは、対照群と比較して有意に高いα多様性を示した（各指数について、P = 0.032、P = 0.032、P = 0.075、P = 0.299）。
STEMI患者と健常対照者の微生物組成の違い
患者群と対照群の口腔内および腸内マイクロバイオームは有意に異なっていた。図2は、全サンプルの微生物組成の一般的な景観を属レベルで表示したものである。さらに、他のレベル（門、綱、目、科、種）の分類学的分類も補足図4に示した。補足図5は、血栓マイクロバイオームが検出された4人の患者における口腔、便、血栓の微生物叢を並べて比較したものである。STEMI群と対照群の間で存在量が有意に異なる分類群について、高次元クラス比較を行った（図3）。LEfSeは腸内細菌叢から81クレードをスクリーニングした。患者群では腸内細菌叢のディスバイオーシスが認められた。プロテオバクテリア（p）および腸内細菌科（f）の有病率は、対照群よりも患者群で有意に高かった（18.8％ vs 6.1％ [P = 0.010]、および14.0％ vs 2.0％ [P = 0.001]）。一方、ファーミキューテス（p）およびラクトバチラ（o）の有病率は有意に低かった（40.9％ vs 56.4％ [P = 0.006]、および1.7％ vs 3.5％ [P = 0.008]）。短鎖脂肪酸（SCFA）産生菌の存在量はより少なかった（Prevotella（g）、0.38％対11.4％[P = 0.004]、Lachnospiraceae（f）、4.2％対5.0％[P = 0.013]）。 013]); Eubacterium rectale (s), 0.84% vs. 4.66 [P = 0.003]; Lactobacillales (o), 1.7% vs. 3.5% [P = 0.009]; and Bifidobacterium (g) 0.8% vs. 2.4% [P = 0.024])25。
図2：属レベルでのマイクロバイオームの相対的存在量。
図2
STEMI患者と対照群の便、口腔、血栓のマイクロバイオームにおける属レベルでの相対的存在量を示す棒グラフ。
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図3 豊富な分類群。便および口腔スワブサンプルの微生物群集について、線形判別分析（LDA）の効果量（LEfSe）を行った。
図3
b 腸内細菌叢の分類学的クラドグラム。 c 口腔内細菌叢のヒストグラムとクラドグラム。緑色と赤色はそれぞれSTEMI患者群と対照群で有意に過剰発現した細菌分類群を示す。
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2.0のLDA閾値スコアに基づいて、口腔サンプルから合計99のクレードがスクリーニングされた。ポルフィロモナス・ジンジバリスの相対的存在量に有意差は認められなかった（2.9％ vs. 1.8％ [P = 0.695]）。患者群の口腔内細菌叢もまた、dysbiosisを示した。ファーミキューテス（p）（34.9％ vs 48.2％［P=0.031］）とヘモフィルス（g）（5.8％ vs 12.4％［P=0.028］）は有意に減少していた。 028]）が有意に減少し、リポ多糖（LPS）産生菌は高い有病率を示した（バクテロイデーテス（p）19.6％対11.0％[P = 0.010]、バクテロイデス（g）0.86％対0.05％[P < 0.001]）。
PCoAプロットを作成するために、β多様性から細菌群集間の関係を評価した。血栓マイクロバイオームのOTUは、腸内および口腔マイクロバイオームのOTUと比較して、グループ間で異なるクラスタリングを示し（図4）、各グループ内の微生物群集の系統的な近接性を示唆した。補足図6は、便マイクロバイオームと口腔マイクロバイオームのOTUを示したものである。さらに、血栓微生物叢を持つ患者とマッチさせた対照群のPCoAを補足図7に示す。
図4：主座標分析による血栓マイクロバイオームのβ多様性。
図4
a：腸内マイクロバイオーム、b：口腔マイクロバイオーム。
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患者群と対照群間の分類群の相対的存在量の違いを比較した。エシェリヒア（g）（10.3％対1.46％、偽発見率[FDR]調整後P値＝0.029）、パラバクテロイデス（g）（3.23％対0.62％、FDR調整後P値＝0.029）、クリステンセネラ（g）（0.67％対0.17％、FDR調整後P値＝0.029）は、患者群に有意に濃縮されていた。 029）が患者群の腸内細菌叢構成成分の中で有意に豊富であったが、乳酸桿菌（g）は有意に少なかった（1.12％対2.54％、FDR調整後P = 0.029）（補足表1）。バクテロイデス（g）は、患者群の口腔マイクロバイオームにおいて有意に高い存在度を示した（0.86％ vs. 0.03％、FDR調整後P = 0.007）（補足表2）。冠動脈血栓マイクロバイオームにおけるEscherichia（g）、Parabacteroides（g）、Christensenella（g）、Bacteroides（g）の相対存在量は、それぞれ1.25％、0.25％、0.0％、7.48％であった。
血栓マイクロバイオームは、OTUの存在量に基づくヒートマップによって、腸内および口腔マイクロバイオームとの相対的関係を評価した（図5）。腸内細菌叢のLEfSeに基づいて37種の代表的な特徴が種レベルで選択され、口腔内細菌叢からは39種が選択された。血栓マイクロバイオームの相対的存在量もヒートマップでプロットした。分類学的コミュニティは、各部位において患者群と対照群の間で存在量に差が見られた。図5bは、血栓マイクロバイオームがSTEMI患者の口腔マイクロバイオームと類似した分類学的分布を示したことを視覚的に示している（図5b）。補足図8は、血栓サンプルを有する4人の個々の患者の相対的存在量を並べて比較したものである。ANOSIMにより、便サンプルと血栓サンプルの非類似度は、口腔サンプルと血栓サンプルの非類似度（それぞれ重み付けなしのR = 0.444と0.2916）よりも大きいことが裏付けられた（補足図9）。
図5：選択された最も異なる量の特徴の種レベルでのヒートマップ。
図5
a便と血栓、b口腔ぬぐい液と血栓について、選択したバイオマーカーの相対存在比を示す。青は低濃度、白は中間濃度、赤は最高濃度を示す。
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STEMIと対照群で異なる微生物群集の代謝経路
細菌遺伝子の機能は、KEGGアノテーションデータベースからの推論を行うためにPICRUStアルゴリズムを用い、16S rRNA遺伝子ベースの微生物組成を介して予測された。STEMI群と対照群では、41のKEGGパスウェイの間で有意差が認められた（図6）。便微生物群は、細胞増殖と死、シグナル伝達、複製と修復、翻訳、感染症、エネルギー代謝、酵素ファミリー、脂質代謝、ヌクレオチド代謝、異種物質の生分解と代謝、細胞プロセスとシグナル伝達、代謝において差異を示した。口腔マイクロバイオームは、細胞運動、膜輸送、シグナル伝達、シグナル伝達分子と相互作用、複製と修復、翻訳、がん、神経変性疾患、アミノ酸代謝、その他の二次代謝産物の生合成、エネルギー代謝、酵素ファミリー、その他のアミノ酸の代謝、ヌクレオチド代謝、循環系、環境適応、免疫系、細胞プロセスとシグナル伝達において違いを示した。
図6：代謝の意味合い
図6
PICRUStアルゴリズムを用いた、a腸内マイクロバイオーム群とb口腔マイクロバイオーム群間の微生物群集の代謝経路の違い。STEMI患者群と対照群では、41のKEGGパスウェイに有意差が認められた。
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考察
皮膚、口腔粘膜、消化管など、人体の様々な組織には数多くの多様な微生物種が存在している。微生物叢の不均衡は、神経疾患や心血管系疾患など、局所的な解剖学的部位を超えた領域に影響を及ぼす様々なヒト疾患と関連している4。病態生理の根底にあるものをよりよく理解し、新規の治療戦略を開発するために、ヒトの遺伝的・代謝的背景の微生物構成要素を定義する努力がなされてきた26。
本研究では、STEMI患者の血栓、腸内、口腔内のマイクロバイオームを、年齢および性別をマッチさせた健常対照群と比較して包括的に解析した。その結果、両群間で便および口腔マイクロバイオームの組成と機能に大きな違いがあることが示された。さらに、STEMI患者から採取された22個の冠動脈血栓のうち4個が細菌陽性であった。口腔および便のマイクロバイオームで有意に豊富であった微生物は、冠動脈血栓のマイクロバイオームでも有意に豊富であった。
これまでの研究で、さまざまな感染因子とヒトの動脈硬化性疾患との関連が報告されている。これまでの研究では、肺炎クラミジアやサイトメガロウイルスが動脈硬化の進行に病原的な役割を果たすことが報告されている27,28,29。このような報告から、抗生物質療法が動脈硬化の予防に役立つかもしれないという仮説に基づいた介入研究が行われるようになった。しかし、マクロライド系抗生物質療法を用いたランダム化試験では、将来の心血管系イベントの予防効果は得られていない30,31,32,33。
冠動脈血栓に微生物DNAが存在することは以前に証明されている。PCR法による標的配列決定を用いた研究では、Viridans streptococciなどの歯周病菌が検出されている9,10。Hansenらは次世代シークエンシングを行い、緑膿菌DNAが比較的多く存在することを示した。さらに、彼らは選択した血栓にバイオフィルム微小コロニーとして全菌および無傷の細菌が存在することを確認した11。次世代シーケンサーとメタゲノム解析の進歩により、頸動脈や冠動脈のアテローム性動脈硬化プラークにおけるマイクロバイオームの解析が容易になった34,35,36。Korenらは、アテローム性動脈硬化プラークに存在する細菌は口腔や腸内細菌叢に由来する可能性があると報告している37。
今回の結果は、微生物異常が急性心筋梗塞の基礎となるメカニズムである可能性を示している。本研究では、STEMI患者におけるプロテオバクテリア（Proteobacteria）門（p）と腸内細菌科（Enterobacteriaceae）（f）の増加が報告された。通常、プロテオバクテリア門はヒトの自然な腸内細菌叢のごく一部を構成している。最近の研究では、代謝障害でしばしば観察されるプロテオバクテリアの有病率の増加は、腸内細菌叢の異常であることが示唆されている24。Jieらは、動脈硬化性心血管系疾患患者における腸内細菌科（Enterobacteriaceae）（f）の有病率は、健常対照者よりも高いことを報告している38。SCFA産生菌の存在量が少なく、LPS産生菌の存在量が多いことは、以前の報告と同時であった5,39,40。
本研究では、STEMI患者の血栓、腸内、口腔内のマイクロバイオームを包括的に解析した。Korenらはメタゲノム解析を行い、頸動脈内膜切除術を受けた患者のアテローム性動脈硬化プラークおよび口腔・腸内サンプルの細菌多様性を調査した37。今回の結果は、活動期のSTEMI患者を登録し、冠動脈血栓を獲得したので、Korenの結果とは異なる。STEMIはプラークの破裂から起こるが、これは何年も何十年も続く慢性動脈硬化性変化の非常に特異的なイベントである。研究デザインの違いによって、研究結果にも大きな違いが生じた。Korenらの報告では、患者の微生物叢は対照群とほぼ同様であったが、本研究では患者群と対照群の微生物叢に顕著な違いがあることが報告されている。このような結果の違いは、急性期STEMI患者を登録したために観察されたものと推測される。技術的には、本研究ではより高分解能でより広範なシーケンスが行われた。
研究の大きな限界の一つは、微生物DNAが22の血栓サンプルのうち4つでしか検出されなかったことである。しかし、この事実は残りの18検体に微生物DNAが存在しなかったことを示すものではない。これらのサンプルは、複数のピークと低濃度のため、ライブラリー構築後の品質管理分析に合格しなかった。ここで使用した血栓は、通常、一次冠動脈インターベンション中に得られた小さな断片であった（補足図1）。これらの血栓は、血小板に富む血栓やフィブリンに富む血栓など、重量や組成が臨床状況によって大きく異なる。このような変数は本研究では得られておらず、今後の研究で考慮されるべきである。
本研究の臨床的意義は、人体を取り巻く微生物がプラークの破裂に関与し、最終的には急性心筋梗塞のような致命的な心血管系疾患に関与している可能性があるということである。しかし、本研究は症例対照研究であるため、因果関係を推定するのではなく、関係を評価することしかできなかった。便および口腔スワブサンプルは心筋梗塞後の入院中に採取されたため、時間的な制約がある。Zhouらは最近、心筋梗塞後に腸管透過性が亢進し、STEMI患者の全身マイクロバイオームにおける微生物の豊富さと多様性が高くなり、STEMI後の血中細菌の12％以上が腸内細菌叢成分（ラクトバチルス、バクテロイデス、ストレプトコッカス）で占められていることを報告した41。さらに、心筋梗塞の有害な転帰と腸内細菌叢の全身循環への移行を関連づけた。
この研究は、ヒトの冠動脈血栓に微生物群集が存在すること、そしてこれらの微生物群集が腸内細菌叢や口腔内細菌叢と相関していることを示した。これらの知見の臨床的意味をさらに明らかにし、新規治療戦略の開発に応用するためには、今後の研究が必要である。例えば、腸内細菌叢と腫瘍微生物叢の役割については、がん専門医が積極的に研究している。研究では、腫瘍内に細菌が存在することが確認されており、これらの細菌ががん患者の化学療法や免疫療法に対する腫瘍反応を媒介することが示唆されている42,43。他の研究では、常在細菌叢が将来のがんリスクに影響を与えることが報告されている44,45。
今回の研究では、STEMI患者の冠動脈血栓から細菌DNAが検出された。これらの患者の腸内細菌叢および口腔内細菌叢は、年齢および性別をマッチさせた対照群と比較して有意差を示した。腸内および口腔内マイクロバイオームの相対的存在量は、血栓マイクロバイオームのそれと相関していた。我々の知見は、常在細菌叢が急性心筋梗塞におけるプラークの破裂と血栓形成に関与している可能性を示している。
参考文献
Anderson, J. L. & Morrow, D. A. 急性心筋梗塞。N. Engl. 376, 2053-2064, https://doi.org/10.1056/NEJMra1606915 (2017).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Crea, F. & Liuzzo, G. 急性冠症候群の病態。J. Am. Coll. Cardiol. 61, 1-11, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.07.064 (2013).
論文
CAS
パブコメ
Google Scholar
急性冠症候群の発症機序と治療への影響。N. Engl. 368, 2004-2013, https://doi.org/10.1056/NEJMra1216063 (2013).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
リンチ、S. V. & ペダーセン、O. 健康と病気におけるヒト腸内マイクロバイオーム。N. Engl. J. Med. 375, 2369-2379, https://doi.org/10.1056/NEJMra1600266 (2016).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Tang, W. H. W., Backhed, F., Landmesser, U. & Hazen, S. L. 心血管系の健康と疾患における腸内細菌叢： JACC State-of-the-Art Review。J. Am. Coll. Cardiol. 73, 2089-2105, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.03.024 (2019).
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Kelly, T. N. et al. 腸内マイクロバイオームとボガルーサ心臓研究参加者の生涯心血管疾患リスクプロファイルとの関連。Circulation Res. 119, 956-964 (2016).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Fu,J.ら：腸内マイクロバイオームは血中脂質の変動にかなりの割合で寄与している。Circulation Res. 117, 817-824 (2015).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Qin, J. et al. 2型糖尿病における腸内細菌叢のメタゲノムワイド関連研究。Nature 490, 55-60 (2012).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
ポリメラーゼ連鎖反応による急性心筋梗塞患者の血栓中の歯周病菌の検出．Am. Heart J. 163, 164-167, https://doi.org/10.1016/j.ahj.2011.10.012 (2012).
論文
論文
PubMed
Google Scholar
Pessi, T. et al. 心筋梗塞患者の血栓吸引液における細菌シグネチャー。Circulation 127, e1211-e1216, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001254 (2013).
論文
CAS
Google Scholar
ST 上昇型心筋梗塞患者の冠動脈血栓における緑膿菌の微小コロニー。PLoS One 11, e0168771, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168771 (2016).
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Koeth, R. A. et al. 赤身肉の栄養素であるL-カルニチンの腸内細菌叢代謝はアテローム性動脈硬化症を促進する。Nat. Med. 19, 576-585, https://doi.org/10.1038/nm.3145 (2013).
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
微生物叢依存性代謝産物トリメチルアミン-N-オキシドは慢性心不全患者の重症度と生存に関連する。J. Intern. Med. 277, 717-726, https://doi.org/10.1111/joim.12328 (2015).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Quince, C., Walker, A. W., Simpson, J. T., Loman, N. J. & Segata, N. Shotgun metagenomics, from sampling to analysis. Nat. Biotechnol. 35, 833-844, https://doi.org/10.1038/nbt.3935 (2017).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Hamady, M. & Knight, R. ヒトマイクロバイオームプロジェクトのための微生物群集プロファイリング：ツール、技術、および課題。Genome Res. 19, 1141-1152, https://doi.org/10.1101/gr.085464.108 (2009).
論文
論文
パブコメ
パブメドセントラル
Google Scholar
Magoc、T. & Salzberg、S. L. FLASH: ゲノムアセンブリを改善するための短いリードの高速長さ調整。Bioinformatics 27, 2957-2963, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btr507 (2011).
論文
論文
パブコメ
パブメドセントラル
Google Scholar
Li,W.、Fu,L.、Niu,B.、Wu,S.、Wooley,J. メタゲノム配列解析のための超高速クラスタリングアルゴリズム。Brief. Bioinform. 13, 656-668, https://doi.org/10.1093/bib/bbs035 (2012).
論文
論文
パブメドセントラル
Google Scholar
DNA配列の整列のための貪欲なアルゴリズム。このような配列のアライメントを行うための貪欲なアルゴリズム。Biol. 7, 203-214, https://doi.org/10.1089/10665270050081478 (2000).
論文
論文
PubMed
Google Scholar
Caporaso, J. G. et al. QIIMEによりハイスループットなコミュニティシーケンスデータの解析が可能になった。Nat. Methods. 7, 335-336 (2010).
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Benjamini,Y.、Drai,D.、Elmer,G.、Kafkafi,N.、Golani,I. 行動遺伝学研究における偽発見率のコントロール。Brain Res. 125, 279-284 (2001).
論文
論文
PubMed
Google Scholar
メタゲノムバイオマーカーの発見と解説。
論文
PubMed
PubMed Central
Google Scholar
ランギル、M. G. 他：16S rRNAマーカー遺伝子配列を用いた微生物群集の予測的機能プロファイリング.Nat. Biotechnol. 31, 814-821 (2013).
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
KEGG: Kyoto encyclopedia of genes and genomes.Nucleic Acids Res. 28, 27-30 (2000).
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Proteobacteria: microbial signature of dysbiosis in gut microbiota. Trends Biotechnol. 33, 496-503, https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2015.06.011 (2015).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. & Bäckhed, F. 食物繊維から宿主生理へ：重要な細菌代謝産物としての短鎖脂肪酸。Cell 165, 1332-1345 (2016).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
ヒトマイクロバイオームプロジェクトコンソーシアム 健康なヒトのマイクロバイオームの構造、機能、多様性。Nature 486, 207-214, https://doi.org/10.1038/nature11234 (2012).
論文
CAS
Google Scholar
動脈硬化と再狭窄における感染因子の役割：エビデンスの評価と今後の研究の必要性。Circulation 96, 4095-4103 (1997).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
頸動脈アテローム性動脈硬化症における肺炎クラミジア，サイトメガロウイルスおよび単純ヘルペスウイルス。Circulation 96, 2144-2148 (1997).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
心血管系アテロームにおける肺炎クラミジア検出の特異性：無実の傍観者仮説の評価。Am. J. Pathol. 150, 1785 (1997).
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
男性心筋梗塞生存者におけるChlamydia pneumoniae抗体の上昇，心血管系イベントおよびアジスロマイシン。Circulation 96, 404-407 (1997).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
急性非Q波冠症候群患者における抗生物質roxithromycinによる治療。ROXIS試験の最終報告。Eur. Heart J. 20, 121-127 (1999).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
O'Connor, C. M. et al. 冠動脈性心疾患イベントの二次予防に対するアジスロマイシン：WIZARD試験：無作為比較試験。JAMA 290, 1459-1466 (2003).
論文
PubMed
Google Scholar
冠動脈イベントの二次予防のためのアジスロマイシン。N. Engl. 352, 1637-1645 (2005).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Mitra, S. et al. ヒト動脈硬化性プラークサンプルのメタゲノムのインシリコ解析。Microbiome 3, 1-14 (2015).
論文
Google Scholar
Ziganshina, E. E. et al. Bacterial communities associated with atherosclerotic plaquees from Russian individuals with atherosclerosis. PLoS One 11, e0164836 (2016).
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Jonsson, A. L. et al. ヒトアテローム性動脈硬化プラークにおける細菌プロファイル。Atherosclerosis 263, 177-183 (2017).
論文
Google Scholar
Koren、O.ら、アテローム性動脈硬化症患者におけるヒト口腔、腸、プラークの微生物叢。Proc. Natl. Acad. Sci. 108, 4592-4598 (2011).
論文
論文
パブコメ
Google Scholar
動脈硬化性心血管病における腸内細菌叢。Nat. Commun. 8, 1-12 (2017).
論文
CAS
グーグル・スカラー
腸内細菌叢の短鎖脂肪酸は炎症とアテローム性動脈硬化症の防御因子か？J. Atheroscler. Thromb. 24, 660-672, https://doi.org/10.5551/jat.RV17006 (2017).
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
慢性心不全患者における細菌性エンドトキシンと腸管吸収機能に関する研究。Int. J. Cardiol. 157, 80-85, https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2010.12.016 (2012).
論文
PubMed
Google Scholar
Zhou, X. et al.腸内依存性微生物転位は、ST上昇型心筋梗塞後の炎症と心血管イベントを誘導する。Microbiome 6, 66, https://doi.org/10.1186/s40168-018-0441-4 (2018).
論文
PubMed
PubMed Central
Google Scholar
Geller, L. T. et al. 化学療法薬ゲムシタビンに対する腫瘍抵抗性を媒介する腫瘍内細菌の潜在的役割。Science 357, 1156-1160, https://doi.org/10.1126/science.aah5043 (2017).
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Riquelme, E. et al. 腫瘍マイクロバイオームの多様性と組成が膵臓がんの転帰に影響する。Cell 178, 795-806 e712, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.008 (2019).
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
グーグル・スカラー
Fan, X. et al.ヒト口腔マイクロバイオームと膵臓がんの前向きリスク：集団ベースのネステッド症例対照研究。Gut 67, 120-127, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312580 (2018).
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Jin, C. et al. 通常性微生物叢はγδT細胞を介して肺がん発生を促進する。Cell 176, 998-1013 e1016, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.12.040 (2019).
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
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謝辞
本研究は、韓国国立研究財団基礎科学研究プログラム（助成金番号2019R1C1C1006611）およびKorean Society of Interventional Cardiology [2017-1]の支援を受けた。
著者情報
著者および所属
ソウル大学盆唐病院心臓血管センター、城南市、韓国
クン・ジュスン、カン・シヒョク、イ・ウォンジェ、ユン・チャンファン、ス・ジョンウォン、チョ・ヨンソク、ユン・テジン、チェ・インホ
韓国、ソウル大学校医科大学 内科学科
Ju-Seung Kwun, Si-Hyuck Kang, Won-Jae Lee, Chang-Hwan Yoon, Jung-Won Suh, Young-Seok Cho, Tae-Jin Youn & In-Ho Chae
韓国、城南市、ソウル大学盆唐病院、歯科、歯周病科
イ・ヒョジョン
韓国、大邱広域市、キョンプク国立大学医学部内科
朴漢基
筆者
Si-Hyuck Kangまで。
倫理申告
利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。
追加情報
出版社注：Springer Natureは、出版された地図における管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っている。
補足情報
補足ファイル
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転載と許可
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Kwun, JS., Kang, SH., Lee, HJ. et al. 韓国人ST上昇型心筋梗塞患者における血栓、腸内、口腔内マイクロバイオームの比較：症例対照研究. Exp Mol Med 52, 2069-2079 (2020). https://doi.org/10.1038/s12276-020-00543-1
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受領
2020年08月07日
改訂
2020年10月29日
受理
2020年11月03日
発行
2020年12月18日発行
発行日
2020年12月
DOI
https://doi.org/10.1038/s12276-020-00543-1
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テーマ
遺伝学研究
心筋梗塞
この論文の引用元
心血管疾患におけるビフィズス菌の治療価値
賈堂佑蒙魏玲趙
バイオフィルムとマイクロバイオーム (2023)
実験分子医学 (Exp Mol Med) ISSN 2092-6413 (online) ISSN 1226-3613 (print)
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