確立された免疫応答を抗原特異的に抑制する合成糖鎖抗原
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公開日： 2023年09月07日
確立された免疫応答を抗原特異的に抑制する合成糖鎖抗原
https://www.nature.com/articles/s41551-023-01086-2
アンドリュー C. トレメイン, レイチェル P. ウォレス, ...ジェフリー A. ハベル 著者一覧を見る
Nature Biomedical Engineering (2023)この記事を引用する
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指標詳細
概要
確立された免疫反応において抗原特異的寛容を誘導するには、通常、非特異的な免疫抑制シグナル分子が必要である。それゆえ、自己免疫に対する標準的な治療法は、グローバルな免疫抑制を引き起こす。我々は、エフェクターT細胞およびメモリーT細胞における確立された抗原特異的応答が、N-アセチルガラクトサミン（pGal）でグリコシル化され、自己免疫リンカーを介して抗原に結合したポリマーによって抑制されることを示す。我々は、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルマウスにおいて、pGal-抗原療法が抗原特異的寛容を誘導すること（寛容化反応を促進するのは、プログラム細胞死-1と共抑制リガンドCD276である）、およびヒト以外の霊長類において、DNAベースのシミアン免疫不全ウイルスに対するワクチン接種に対する抗原特異的反応を抑制することを示す。我々の知見は、pGal抗原療法が免疫寛容のメカニズムを利用して抗原特異的炎症性T細胞応答を消失させることを示しており、この療法が自己免疫疾患全体に適用できる可能性を示唆している。
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RNA-seqで得られた遺伝子発現データは、NCBI Gene Expression Omnibusのアクセッション番号GSE192671から入手可能です。ソースデータは本論文とともに提供される。本研究の結論を評価するために必要なその他のデータはすべて、論文およびその補足情報内で入手可能である。
参考文献
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論文
グーグル・スカラー
参考文献のダウンロード
謝辞
シカゴ大学のB. JabriとP. A. Savageに感謝する。シカゴ大学のCytometry and Antibody Core Facilityに感謝する。養子移入EAE研究についてはHooke Laboratoriesに感謝する。シカゴ大学の生物科学部門が資金提供し、Institute for Translational Medicine、NIHのCTSA助成金番号UL1 TR000430、シカゴ大学総合がんセンター支援助成金（NIH P30CA014599）から追加助成を受けているCenter for Research Informaticsに感謝する。四量体はNIH Tetramer Core Facilityから提供された。NHPの実験にはB. Delache、S. Langois、O. Lacroix、N. Dhooge、J.M. Robert、T. Prot、C. Dodan、NHP ELISPOTアッセイとフローサイトメトリーにはL. Bossevot、M. Leonec、A. Chatenet、J. Morin、M. Gomez-Pacheco、実験にはS. Gomes、原稿編集にはL. Shoresに感謝する。本研究は、シカゴ大学シカゴ免疫工学イノベーションセンター、Alper Family Foundation、Anokion S.A.の支援を受けた。感染症モデルと革新的治療法の研究基盤は、フランス国立研究開発庁（ANR）が管理する「Programme Investissements d'Avenir」（ANR-11-INBS-0008およびANR-10-EQPX-02-01）の支援を受けている。
著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Andrew C. Tremain、Rachel P. Wallace。
著者および所属
シカゴ大学免疫学委員会（米国イリノイ州シカゴ
アンドリュー・C・トレメイン、ジェフリー・A・ハベル
米国イリノイ州シカゴ、シカゴ大学プリツカー分子工学スクール
レイチェル・P・ウォレス、ジェニファー・T・アンタネ、ミハエル・R・ラッツィ、ジョセフ・W・レダ、アーロン・T・アルパー、アンナ・J・スレザック、エリシー・A・ワトキンス、チタビ・D・マウルー、エリカ・ブディナ、D・スコット・ウィルソン、ジェフリー・A・ハベル
米国マサチューセッツ州ケンブリッジ、Anokion US Inc.
クリステン・M・ロレンツ、トーマス・B・ソーンリー、デビッド・J・ビショフ、ジェイミー・L・ハリントン、ラビナラヤン・ミシュラ、グレゴリー・P・コンリー、ステファン・コントス
アニマルリソースセンター、シカゴ大学、シカゴ、IL、USA
アニ・ソランキ＆ミンディ・グエン
ウイルス・自己免疫・血液・細菌病免疫学センター（IMVA-HB/IDMIT）、パリ・サクライ大学、INSERM、CEA、フォントネ・オ・ローズ、フランス
ロマン・マーラン、ナタリー・ドゥルードル＝ボスケ、アンヌ＝ソフィー・ガルーエ、ロジェ・ルグラン
米国メリーランド州ボルチモア、ジョンズ・ホプキンス大学生体医工学部
D. スコット・ウィルソン
がん生物学委員会、シカゴ大学、米国イリノイ州シカゴ
ジェフリー・A・ハベル
貢献
A.C.T.、K.M.L.、R.L.、N.D.-B.、S.K.およびJ.A.H.が研究戦略を立案した。A.C.T.、R.P.W.、T.B.T.、J.T.A.、A.T.A.、E.A.W.、C.D.M.、E.B.、J.W.R.、A.S.、M.N.、R.Marlin.、N.D.-B.、A.-S.G.が実験を行った。A.C.T.、J.T.A.、R.P.W.、J.W.R.、A.T.A.、R.Mishra.、N.D.-B.、A.-S.G.、T.B.T.、R.Marlin.、K.M.L.が実験を分析した。D.S.W.、S.K.、G.P.C.、K.M.L.、J.A.H.が材料の構想を練った。D.S.W.、D.J.B.、J.L.H.、M.R.R.、A.J.S.が材料を合成した。原稿はA.C.T.、R.P.W.、S.K.およびJ.A.H.が執筆した。
連絡先
D. Scott WilsonまたはJeffrey A. Hubbellまで。
倫理申告
利益相反
本研究はAnokion SAより一部資金提供を受けた。D.S.W.、J.A.H.、S.K.およびK.M.L.は、Anokion SAにライセンスされている合成糖鎖抗原に関する特許の発明者である。J.A.H.はアノキオン社のコンサルティングを行い、同社の取締役会および科学諮問委員会のメンバーであり、同社の株式を保有している。T.B.T.、D.J.B.、J.L.H.、R.M.、G.P.C.はアノキオンの従業員。S.K.はアノキオンの科学諮問委員会のメンバーであり、同社の株式を保有している。K.M.L.もアノキオンの株式を保有している。他のすべての著者は、競合する利害関係はないと宣言している。
査読
査読情報
Nature Biomedical Engineering誌は、本論文の査読に貢献した匿名査読者に感謝する。査読者の報告書はこちら。
追加情報
出版社からの注記 Springer Natureは、出版された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。
拡張データ
Extended Data 図1 寛容誘導にはpGalの抗原への結合が必要である。
図1のように、CFA/OVAによるワクチン接種の前に、OTI細胞とOTII細胞をマウスに養子移入した。4週間後、マウスはチャレンジの前にpGal単独、pGalとOVAの非共役混合物、または生理食塩水のいずれかで処理された。(a)CD8+およびCD4+ T細胞集団の割合としてのdLNおよび脾臓におけるOTIおよびOTII細胞の回復率。(b）SLOから回収したOTI細胞およびOII細胞における、y軸に示した特定のタンパク質マーカーの発現頻度。(c) 3日間の再刺激も行い、培養上清中の示されたサイトカインをELISAで分析した。データは平均値±SEMで示した。特に断りのない限り、全てのグラフにおける統計的差異は、Tukeyの検定による一元配置分散分析（one-way ANOVA）により決定した。
出典データ
Extended Data Fig. 2 6時間の再刺激データ（Fig.
a-d)図1と同様に、回収リンパ球と各グラフの上に示したペプチドを用いて6時間の生体外抗原再刺激を行い、細胞内フローサイトメトリーを用いてOTIおよびOTII細胞における示したサイトカインの産生を検出した。データは平均値±SEMで示した。各ポイントは個々のマウスを表す。特に断りのない限り、すべてのグラフにおける統計的差異は、Tukeyの検定による一元配置分散分析（one-way ANOVA）により決定した。
出典データ
Extended Data Fig. 3 Fig. 2の6時間再刺激データ。
図2と同様に、回収リンパ球と各グラフの上に示したペプチドを用いて6時間の生体外抗原再刺激を行い、細胞内フローサイトメトリーを用いてOTIおよびOTII細胞における示したサイトカインの産生を検出した。データは平均値±SEMで示した。各ポイントは個々のマウスを表す。特に断りのない限り、すべてのグラフにおける統計的差異は、Tukeyの検定による一元配置分散分析（one-way ANOVA）により決定した。
出典データ
Extended Data 図4 pGal-OVA R848リコール反応投与。
(a-d) 回収されたOTI&II細胞におけるy軸に示したマーカーのMFI。(e,f）SLOから回収したOTIにおけるy軸に示した特定のタンパク質マーカーの発現頻度。データは平均値±SEMで示す。特に断りのない限り、すべてのグラフにおける統計的差異は、Tukeyの検定による一元配置分散分析（ANOVA）により決定した。
出典データ
Extended Data 図5 抗原を介した内因性CD8+ T細胞におけるLmOVA/CFAリコール反応の抑制。
マウスにまずLmOVAを接種し、感染を消失させた後、1ヵ月後に前述の抗原療法を行い、最後に最後の抗原投与から2週間後にOVA+CFAをs.c.投与した。a) dLNおよび脾臓で回収された内因性OVA特異的CD8+T細胞の、全CD8+T細胞数および全細胞数に占める割合の定量。 b) dLNで回収されたペンタマー反応性CD8+T細胞の代表的フローサイトメトリープロファイルで、生理食塩水および抗原処理の効果を比較。c-f) SLOから回収したペンタマー特異的CD8+ T細胞におけるy軸に示した特定のタンパク質マーカーの発現頻度。 g-i) 各グラフの上に示した回収リンパ球とペプチドを用いて6時間のex vivo抗原再刺激を行い、細胞内フローサイトメトリーを用いてペンタマー反応性CD8+ T細胞における示したサイトカインの産生を検出した。*pはpGal群と生理食塩水群の比較、&pはOVA群と生理食塩水群の比較、#pはpGal群とOVA群の比較を示す。データは平均値±SEMで示す。特に断りのない限り、すべてのグラフにおける統計的差異は、Tukeyのポストホックテストを用いた一元配置分散分析により決定した。
出典データ
Extended Data Fig. 6 6時間の再刺激データ（Fig.4より）。
a-c)図4と同様に、回収リンパ球とペプチドを用いて6時間の生体外抗原再刺激を各グラフの上に示したように行い、細胞内フローサイトメトリーを用いてOTIおよびOTII細胞における示したサイトカインの産生を検出した。データは平均値±SEMで示した。各ポイントは個々のマウスを表す。特に断りのない限り、すべてのグラフにおける統計的差異は、Tukeyの検定による一元配置分散分析（one-way ANOVA）により決定した。
出典データ
Extended Data 図7 再発寛解型EAEペプチド再刺激。
(a) 6 時間の生体外抗原再刺激を指示通りに行い、細胞内フローサイトメトリーで CD8+T 細胞と CD4+T 細胞における指示サイトカインの産生を検出した。(b）培養上清中のIL-17A産生を解析するために、3日間の再刺激を行った。すべての統計的比較は、特に指示がない限り、Tukey補正を用いた一元配置分散分析により行った。
出典データ
補足情報
補足情報
補足方法、図、表、参考文献。
報告概要
査読ファイル
補足データ
補足図の生データ。
補足表
補足表16
補足表
補足表1-13。
ソースデータ
図1、2、4-7のソースデータおよび拡張データ図1-7
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Tremain、A.C.、Wallace、R.P.、Lorentz、K.M.ら. Synthetically glycosylated antigens for the antigen-specific suppression of established immune response. Nat. Biomed. Eng (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01086-2
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受領
2022年8月23日
受理
2023年08月02日
出版
2023年09月07日
DOI
https://doi.org/10.1038/s41551-023-01086-2
テーマ
応用免疫学
免疫寛容
ネイチャーバイオメディカルエンジニアリング (Nat. Biomed. Eng) ISSN 2157-846X (オンライン)
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