乳児の腸内マイコバイオームの成熟パターンは、幼少期の肥満度と関連する

2023年2月3日 11:13

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00020-4

Mackenzie W. Gutierrez 14
エミリー・M・マーサー 14
Shirin Moossavi
Isabelle Laforest-Lapointe
Myrtha E. Reyna
アラン・B・ベッカー
エリノアサイモンズ
ピウシュ・J・マンデーン
スチュアート・E・ターベイ
テオ J. モラエス
マルコム・R・シアーズ
パドマジャ・スバラオ
メーガン・B・アザド
マリークレール・アリエッタ 15

脚注を表示するオープンアクセス公開日:2023年02月02日DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.100928
乳児の腸内マイコバイオームの成熟パターンが、幼少期の肥満度と関連している

ハイライト

腸内マイコバイオームの成熟パターンが、生後1年間で多様に変化することが観察された

マイコバイオームの成熟パターンは代謝関連因子と関連する

特定の真菌分類群が幼児期のBMIzと異なる関連性を示す

菌類バイオームが幼児期のBMIzに及ぼす影響は、腸内細菌が介在している可能性が高い。
まとめ
細菌マイクロバイオームと異なり、幼少期の腸内真菌が宿主の代謝や小児肥満の発症に果たす役割は、まだ十分に明らかにされていない。そこで、Canadian Healthy Infant Longitudinal Development（CHILD）コホート研究の乳児100人の腸内マイコバイオームと生後5年間の肥満度Zスコア（BMIz）の関係を調査した。生後1年間の真菌の豊富さの増加は、親および乳児のBMIと関連している。豊かさのパターンと生後初期のBMIzの関係は、母親のBMI、母親の食事、乳児の抗生物質への曝露、細菌のβ多様性によって修飾される。さらに、Saccharomyces、Rhodotorula、Malasseziaの現存量は、幼少期のBMIzと異なる相関があった。構造方程式モデリングを用いて、BMIzに対する真菌バイオームの寄与は、細菌マイクロバイオームによって媒介される可能性が高いことを明らかにした。このことは、菌類マイクロバイオームの成熟と乳児の成長の軌道が明確に関連していることを示し、より大規模な小児マイクロバイオーム研究に菌類を含めることを提唱するものである。
図解要約
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キーワード
腸内真菌
マイクロバイオーム
マイコバイオーム
肥満
幼児成長
CHILDコホート研究
早世
BMI Zスコア
小児体重増加
はじめに
健康と疾病の発達的起源に関するパラダイムでは、腸内細菌群集の発達、代謝プログラミング、食行動など、幼少期の出来事が健康に長期的な影響を及ぼすという仮説が立てられています1,2,3。腸内細菌が宿主の代謝に重要な役割を果たすことはよく知られており7、プロスペクティブバースコホートにおける乳児の腸内細菌組成、乳児の成長曲線、8,9および過体重または肥満になるリスクとの強い関連性を示す研究、および実験モデルにおいて因果関係が確認されています16, 17, 18, 19, 20 しかしながら、この複雑な生態系の固有の一員としてこれらの事象における腸管真菌コロニーの役割についてはほとんど知られていません。
乳児の腸内細菌叢は、出生時に始まる段階的な継承の動的プロセスを通じて発達し、宿主の代謝と強い関連を持つ。23,24 腸内真菌（総称して腸内マイコバイオーム）については、こうした初期段階のパターンについての記述は限られているが、真菌もまた、定義された成熟パターンに統合されているという証拠がある。25,26,27,28,29,30,31 25,27,28,29,31 乳児は、当初Candida、Malassezia、Cladosporium、Saccharomycesによってコロニー形成され、生後3ヶ月頃にはDebaryomyces、Candida、Malassezia、Cladosporiumに富んだコミュニティを形成する。25, 27,28,30,31,32,33,34 1歳以降、菌相はRhodotorulaが増加するとともにSaccharomyces優位へと推移している。これらの成熟パターンは、生後3ヶ月の乳児が母乳育児や養育者との頻繁なスキンシップを通じて、マラセチアなどの皮膚微生物に多く暴露されるなど、幼少期における様々な暴露が拡大したことから生じたと考えられる30,34。一方、固形食の導入やハイハイ行動の発達に伴い、乳児はSaccharomycesやFomitopsisなど、食物や環境に由来する真菌により多く曝露されるようになる。多様性の観点から見ると、マイコバイオームの成熟パターンは研究によって一貫しておらず、生後早期におけるα多様性の指標は増加、25、29、30減少、28、35、不変または変動27、31、33、34という報告がなされている。同様に、真菌のβ多様性と乳児の年齢との間に差のある関連も報告されている。27,28,29,30,31,33 こうした乳児の腸内マイコバイオーム成熟のパターン以外にも、宿主および環境因子が腸内マイコバイオームの構築にどのように影響し、それがその後、乳児の成長軌道にどう影響を与えるかは十分に解明されていない。
成人における最近の研究成果では、肥満における腸内マイコバイオームの潜在的役割が明らかにされている。例えば、肥満はマイコバイオームの多様性の低下と関連しており、Rhodotorula mucilaginosaの相対的な存在量は肥満度および内臓脂肪率と負の相関があり、Mucorの選択的拡大は食事誘導減量中の成人に観察されている24,36,37。マウスモデルでは、腸内マイコバイオームが宿主のエネルギーバランスに関与していることが示されており、ある研究では、Candida parapsilosis由来のリパーゼが高脂肪食からの脂肪酸採取を促進する可能性が強調されている38 。この知識のギャップを埋めるために、我々は、Canadian Healthy Infant Longitudinal Development（CHILD）コホート研究40で追跡調査した3,264人の乳児のうち100人のサブコホートにおいて、生後1年間のマイコバイオーム成熟パターンを定義し、生後5年間のボディマス指数Zスコア（BMIz）との関連性を評価した。生態学的指標を個人レベルで評価し、マイクロバイオームの成熟と代謝に関連する共変量の影響を考慮することで、乳児のマイコバイオーム成熟パターンと幼児期の成長との間に明確な関係があることを明らかにしました。
結果
参加者の特徴
我々は、母親の非栄養性甘味料摂取と幼児期のBMIz、および細菌マイクロバイオームとの関係に関する既報のケースコントロール研究の二次解析としてこの研究を実施した13。このサブコホートは、腸内マイコバイオームとBMIzとの関連を含む他の関連性を研究できる豊富なデータセットを持つ100人の幼児で構成されていた。このサブコホートでは、出生時の性別に基づくと46％が女性であり、64％が経膣分娩であった。出生前および出生後の抗生物質への曝露はそれぞれ12％と16％にとどまったが、分娩中の抗生物質への曝露はコホートの半数で見られた。3ヵ月時の母乳育児の状態は，なし（36％），部分的（30％），排他的（34％）に分類され，全体の平均母乳育児期間は7.81±7.29ヵ月であった．6ヶ月の時点で、70％の乳児の食事に固形物が導入されていた（表1）。世界保健機関（WHO）が設定したBMIzのカットオフ値に基づいて、乳児をBMIカテゴリーに分類した。41 BMIzが1.0以下の乳児は正常、1.0を超える乳児は過体重・肥満の危険があると分類された。BMIz値が-2.0以下はWHOのガイドライン41で衰弱と分類され、さらなる分析から除外された。BMIz 値が 4.0 より大きい場合も除外した。我々のサブコホートでは、生後5年間におけるBMI Zスコアの有意な性差は観察されなかった（表S1）。さらに、評価した共変数をBMIカテゴリー間（正常 vs. 過体重/過体重になるリスク）で比較すると、3年と5年に過体重または過体重になるリスクのある乳児で母親と父親のBMIが増加した以外は、生後5年に有意差は認められなかった（データ示さず）。
表1本解析の対象となったCHILD Cohort Studyの母親-乳児ダイアド（n = 100）の参加者特性
特徴 n (%) または平均 ± SD
乳児の性別（女性）a 46 (46%)
出産方法（経膣） 64 (64%)
出生前抗生物質 12 (12%)
分娩前抗生物質 12 (12%) 分娩後抗生物質 50 (52%)
乳児の抗生物質への曝露（6-12ヶ月） 16 (16%)
3ヶ月の母乳育児状況

なし

部分的

排他的

36 (36%)

30 (30%)

34 (34%)
母乳育児期間（月） 7.81 ± 7.29
6ヶ月までの固形食の導入 70 (70%)
出生時BMIzb

正常c

太り過ぎ／痩せ過ぎになるリスク

不明

60 (60%)

5 (5%)

35 (35%)
3ヶ月後のBMIz

標準体重

太り過ぎ／痩せ過ぎになるリスク

不明

87 (87%)

10 (10%)

3 (3%)
1年後のBMIz

正常

太りすぎ／痩せすぎになるリスクe

不明

64 (64%)

34 (34%)

2 (2%)
3年後のBMI

標準値

太り過ぎ／痩せ過ぎになるリスク

不明

54 (54%)

31 (31%)

15 (15%)
5年後のBMIz

普通

太り過ぎ/痩せ過ぎになるリスクg

不明

59 (59%)

29 (29%)

12 (12%)
調査地

バンクーバー

エドモントン

マニトバ

トロント

40 (40%)

22 (22%)

29 (29%)

9 (9%)
母体 HEI 72.06 ± 8.14
妊娠中の母親のAS飲料の摂取量 50 (50%)
母体BMI 26.52 ± 6.10
父方のBMI 28.52 ± 4.54
AS、人工甘味料；BMI、体格指数；BMIz、BMI Zスコア；HEI、健康的な食事指数；SD、標準偏差。追加情報については表S1およびS2を参照。
a 乳児の性別は出生時に割り当てられた性別に基づく。
b 正常とは、BMIzが1.0以下であることをいう。太りすぎ・痩せすぎのリスクは、BMIzが1.0より大きい場合と定義する。
c 低体重（BMIz＜-2.0）と分類された参加者4名を含む。
d 低体重（BMIz < -2.0）と分類された参加者5人を含む。
e 肥満（BMIz >3.0）に分類された参加者2人を含む。
f 低体重（BMIz < -2.0）と分類された参加者1人を含む。
g 肥満（BMIz >3.0）と分類された参加者2人を含む。
h ウィニペグと、モーデンおよびウィンクラーの2つの地方都市を含む。
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CHILDの他のコホート（n = 3,164）と比較して、我々のサブコホートは、帝王切開（C-section）で生まれた乳児の割合が高く（p = 0.018）、母乳育児期間が短く（p < 0.001）、母親のBMI（p < 0.001）と父親のBMI（p = 0.031）、幼児期のBMIzスコアが高かったです。これには、女性では3カ月でより高いBMIz（p＝0.049）、男女とも1年で（女性：p＝0.004、男性：p＝0.005）、男性では5年で（p＝0.008、女性はp＝0.052で有意傾向）、が含まれていた。当初の選択基準から予想されたように、妊娠中の母親の人工甘味料入り飲料の消費量は、CHILDの他のコホートでは29％であるのに対し、我々のサブコホートでは50％と多く観察された（p < 0.001; Table S2）。このことは、我々のサブコホートがBMIzの高い集団であることを示しており、汎カナダのコホートにおいて、腸内マイコバイオームとの関連でBMIz上昇のリスクを調査することが可能となった。
生後1年の腸内マイコバイオームには多様な成熟パターンが観察される
生後間もない時期にマイコバイオームの成熟を調べた先行研究では、真菌のアルファ多様性の経時変化に関して一貫性のない知見が示されている25, 27, 28, 30, 31, 32, 33。このコホートで評価したカナダの乳児のマイコバイオームでは、生後3カ月から12カ月にかけて真菌のα多様性（Shannon）と豊かさ（Chao1）が全体的に減少することが観察された（Shannon: 2.22 ± 0.76 vs 1.28 ± 0.83; Chao1: 29.44 ± 7.61 vs 24.18 ± 8.87; p < 0.001; Figure 1A ）。マイコバイオーム組成の有意差は年齢によって観察され、分散の4.8%を占め、幼児全体のマイコバイオーム組成は12ヶ月と比較して3ヶ月では不均一性が少なかった（p < 0.001; Figure 1B）。しかし、個体レベルでのマイコバイオームの変化を評価したところ、3ヶ月から12ヶ月にかけて真菌の豊富さとアルファ多様性のパターンに違いが見られた（図1CおよびS1A）。バイオインフォマティクスによる品質管理（STAR Methods）後の両時点でマイコバイオームデータを入手できた91人の幼児のうち、63人（69％）は生後1年目にマイコバイオームの豊かさ（Chao1指数）が減少、25人（28％）は増加、3人（3％）は変化がなかった（p < 0.001; 図1C）。アルファ多様性（Shannon指数；図S1A）についても同様のパターンが観察された。これらのα多様性のパターンは、3ヶ月と12ヶ月で明らかになった有意な組成の差に反映された（3ヶ月。3ヶ月：R2 = 0.016, p = 0.03；12ヶ月：R2 = 0.029, p = 0.03）。3ヶ月：R2=0.016、p=0.03、12ヶ月：R2=0.029、p<0.001；図1DおよびS1B）。このことから、乳児の腸内マイコバイオームは、多様性の観点から様々な成熟パターンに従っていることが明らかになった。これらのパターンは、個人に特有の、あるいは特定のライフスタイルに特有の、幼少期の曝露によって異なる影響を受けている可能性が示唆される。
図のサムネイル gr1
図1生後1年で真菌の多様なパターンが観察され、生後3ヶ月と12ヶ月で組成や構造に違いが見られる。
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菌類群集の構造は、マイコバイオームの豊富さのパターンによって異なる
菌類群集の減少パターンと増加パターンにおける構成上の違いの原因となる特定の菌類分類群を特定するために、生後3ヶ月と12ヶ月における最も豊富な10属の相対存在量を測定したところ、それぞれ全体の82.87% ± 14.09% と 91.01% ± 12.97% を占めることがわかった。全体として、3ヶ月のマイコバイオームはCandida、Malassezia、Mycosphaerellaが優勢で、その後12ヶ月でSaccharomyces優勢にシフトし（図1E）、以前の報告と一致した25,26,27,28,29,30,31。リッチネスパターンによる組成の違いは12ヶ月目に初めて有意になり、リッチネス増加パターンでは減少パターンと比較して、Fomitopsis (p = 0.02), Mycosphaerella (p = 0.006), Malassezia (p = 0.006) の相対量が多く、Saccharomyces (p = 0.009) の量が少なくなった（図1Fおよび図S2）。乳児のマイコバイオームでは、3ヶ月で豊富な分類群が12ヶ月で増加するパターンで維持されていることから、これらの個体ではマイコバイオームの成熟度が低下していることが示唆される。
乳児のBMIz、親のBMI、細菌の多様性は、生後1年のマイコバイオームの豊かさパターンと関連している。
ランダムフォレスト分析および多変量ロジスティック回帰分析を用いて、マイコバイオームの豊かさのパターンに関連する因子を同定した。ランダムフォレスト解析では、1歳時の乳児BMIz、父親BMI、母親BMI、3カ月時の細菌α多様性、12カ月時の細菌β多様性が、菌類豊富パターンの増加と関連する上位5因子として同定された（図2A ）。母親の健康的な食事指数（HEI）、12ヶ月の細菌α多様性、3ヶ月の乳児BMIz、3ヶ月の細菌β多様性、母乳育児期間も真菌の豊富さパターンと強い関連があった（図2A）。興味深いことに、BMIおよび細菌マイクロバイオーム関連因子は、分娩様式や母乳排泄など、細菌マイクロバイオームの発達と一般的に関連する因子よりも、マイコバイオーム豊かさパターンの予測力が高かった（図2A）。次に、ある因子が菌類豊富パターンに関連する確率の理解を深めるために、マイクロバイオームおよび/または乳児の成長に影響を与えることが知られている乳児、早世、母親、父親因子の交絡効果を調整したロジスティック回帰を行った。しかし、乳児のBMIz、母親のBMI、父親のBMIと真菌の豊富さパターンとの間に有意な関連は検出されず、6カ月までの固形食導入と真菌の豊富さパターンの増加との間に弱い正の関連のみがモデル上に現れた（オッズ比［OR］: 4.363、95％信頼区間[CI]。オッズ比[OR]: 4.363、95%信頼区間[CI]: 1.050-23.369, p = 0.058; 図S3)。ロジスティック回帰は単純な線形関係を特定するのに最適な手法であるのに対し、ランダムフォレストは非線形性を扱い、データ中のノイズをより強固に低減できることから、生後1年のマイコバイオーム豊かさの増加とランダムフォレストで特定した代謝関連因子との関連は、より複雑または非線形関係によってもたらされている可能性が示唆された。
図サムネイルgr2
図2母体因子、抗生物質曝露、細菌群集組成は、生後早期の菌類リッチネスパターンに関連し、BMIzへの影響を修飾する
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母体因子、抗生物質への曝露、および細菌マイクロバイオームが、マイコバイオームの豊富なパターンと幼少期のBMIzとの関連を修飾する。
代謝関連因子とマイコバイオームの豊富さとの関係をさらに調べるために、まず、菌類豊富度の増加パターンと減少パターンの間で、早世BMIzスコア（図S4A-S4E）、母親のBMI（図S4F）、母親のHEI（図S4G）、父親のBMI（図S4H）、正常または体重過多／体重過多になるリスクに分類される幼児の割合（図S4I）を分布しているのか検討した。しかし、有意な差は観察されなかった。この結果はランダムフォレストの結果と矛盾するため、より複雑な関係が結果の根底にあるのかどうかを判断するために、効果修飾分析を行った。実際、線形回帰モデルで交互作用項を定義すると、菌類の豊富さパターンに関連する因子が、豊富さパターンとBMIzの関連性の効果修飾因子であることがわかった（図2B～2E、表S3）。具体的には、母親のBMIまたはHEIが低い場合、菌類リッチネス・パターンの増加は、より高い早期BMIzと関連し、母親のBMIまたはHEIが高い場合、より低い早期BMIzと関連した（BMI：β = -0.043, p = 0.009; HEI：β = -0.028, p = 0.030; 図2Bと図2C）。さらに、乳児が6-12カ月に抗生物質に曝露された場合、豊かさの増大パターンが低い初期BMIzと関連した（β = -0.719, p = 0.007; 図2D）。3ヶ月の細菌群集組成（第一主座標軸［PCoA1］）もまた、早期生活BMIzに対する菌類豊富パターンの効果と強く相互作用した（β＝-0.391、p＝0.031；図2E）。図2Aに示した残りの因子は、真菌の豊富さパターンとの有意でない交互作用を示した（表S3）。このサブコホートのサンプルサイズが限られているため、これらの相互作用は慎重に解釈される必要があることに留意することが重要である。これらの結果を合わせると、幼少期のBMIzとマイコバイオームの発達の関係の複雑さが浮き彫りになり、この関係には、BMIや食事、抗生物質への曝露、複数菌種の相互作用など、代謝の健康に関連する母親の因子が関与している可能性が高いことが示唆される。
幼少期の増加するリッチネス・パターンとBMIzの関係は、性には依存しない
乳児の性別は、乳児の成長パターンやマイクロバイオームの発達と関連することが知られている。43,44,45,46 次に、出生時に割り当てられた乳児の性別に基づいて、生後早期の菌類豊富パターンおよびBMIzの間に性依存的な関連性が存在するかを検討したが、有意差は検出できなかった（表S1）。さらに、出生時から5歳までの間に正常または過体重/過体重になる危険性があると分類された乳児の割合は、どちらの性別でも差がなかった（図S5A）。出生時に割り当てられた乳児の性別は、マイコバイオーム・リッチネス・パターンと関連せず（図2AおよびS3）、早期のBMIzアウトカムに対するリッチネス・パターンと乳児の性別の間の有意な相互作用は観察されなかった（図S5B）。このことは、このサブコホートで観察された、真菌の豊富さの増加パターンとBMIzの間の関連性を媒介または調整することに、乳児の性別が関与していないことを示唆している。
生後1年間の特定の菌類分類群の豊富さは、生後早期のBMIzと関連する
次に、関連する交絡因子をコントロールしながら、幼少期のBMIzとの分類群特異的な関連を評価した。3ヵ月時の乳児の母乳育児状況、6～12ヵ月時の抗生物質曝露、母親のHEI、母親のBMIは、我々の初期の知見（図2）および先験的知識に基づいて共変量として含めた47。我々は、属および種レベルのいくつかの真菌分類群が1～5歳のBMIzと有意に関連していることを発見した（図3およびS6）。3ヶ月のSaccharomycesと12ヶ月のMalasseziaの相対量は、それぞれ1年および5年のBMIzと正の相関を示した（β = 0.122, p = 0.043 およびβ = 0.166, p = 0.033, それぞれ；図3）一方で12ヶ月のRhodotorula量は、1年と5年のBMIzと負の相関を示した（β = -0.099, p = 0.014 とβ = -0.109, p = 0.028, それぞれ；図3）。12ヶ月のカンジダ菌量も3年後のBMIzと正の相関を示す傾向があった（β = 0.115, p = 0.055;図3）。種レベルの解析では、12ヶ月のR. mucilaginosaの相対的な存在量と1年および5年のBMIzとの間に負の相関が認められた（それぞれβ = -0.096, p = 0.017 およびβ = -0.108, p = 0.032; Figure S6）。このことは、生後1年のマイコバイオーム中に存在する特定の真菌属が、幼児期のBMIzの結果と異なる関連性を持っていることを示唆している。
図のサムネイルgr3
図3腸内マイコバイオームの中核メンバーであるSaccharomyces、Rhodotorula、およびMalasseziaは、幼少期のBMIzと異なる関連性を示す
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腸内マイコバイオームと幼少期のBMIzとの関連は、腸内細菌組成に依存する
乳児の腸内細菌群集組成と、後に体重過多または肥満になるリスクには強い関連があります。10,11,12,13,14,15 我々は、細菌組成と生後1年間の真菌の豊富さパターンとの関連（図2Aおよび2B）および真菌の豊富さパターンと早世のBMIzとの関連に腸内細菌が修飾する可能性を確認しました（図2E）。生後5年間の乳児の腸内真菌とBMIzとの関連は観察されたが（図3）、BMIzとの関連における腸内細菌と真菌の直接的または間接的な関連は不明である。この疑問を解決するために，含まれる因子間の関連性の理論構造に基づく構造方程式モデリングを行った．我々のモデルは、利用可能な各時点における腸内細菌および真菌の組成が共変動するという仮定に基づいている（図4）。本研究の主な焦点である真菌バイオームは、真菌の豊富さ（Chao1）、生後1年目のBray-Curtis非類似度または豊富さパターンに基づく第1主座標軸（PCoA1）を用いた群集組成（β多様性）としてモデル化した（表S4）。細菌マイクロバイオームは本研究の焦点ではないため、細菌マイクロバイオーム全体の構成を表すために、Bray-Curtis非類似度に基づくPCoA1としてのみモデル化された。乳児のBMIz、腸内細菌マイクロバイオーム、および／または腸内マイコバイオームに影響を及ぼすことが知られている他の重要な因子間の関連構造を考慮しながら、縦断的BMIz測定における細菌および真菌の直接的な関連性をモデル化した。これには、母親のHEI、母親のBMI、3ヶ月の母乳育児の状況、出生時に割り当てられた性別に基づく乳児の性別が、我々の理論的枠組みに組み込まれていた。各時点でのBMIzは、その後の幼少期のBMIz測定値と正の相関があることが確認された（図4；表S4）。真菌の豊富さ、群集組成、豊富さのパターンと幼少期のBMIzとの関連は観察されなかった（表S4）。しかし、1年目の細菌群集組成は、1年目の乳児BMIzと負の相関を示した（β = -0.241, p = 0.010; 図4; 表S4）。したがって、我々の結果は、早期のBMIzに対するマイコバイオームの寄与は、細菌マイクロバイオームの影響を受けている可能性が高いことを示唆するものであった。
図サムネイルgr4
図4真菌の豊富さ（Chao1）と幼少期のBMIzの関連は、乳児の細菌マイクロバイオームに依存する
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考察
25,26,27,28,29,30,31,32,33 しかし、この時期に真菌の多様性指標がどのように変化するかについての理解はまだ限られている。その主な理由は、文献に矛盾した結果があること、真菌バイオーム研究で使用するサンプルサイズが小さいこと、真菌バイオーム組成と成熟パターンにかなりの個人差が見られること、である25, 27,28,30,31,32,33,34 。幼少期の細菌マイクロバイオームが代謝発達と肥満リスクに重要な役割を果たすことが確立されている一方で、真菌の観点からこれを探求した研究は非常に少ない。様々なモデリング手法を用いて、腸内マイコバイオームの発達と乳児の成長の関係を調べたところ、生後1年間のマイコバイオームの成熟パターンと5歳までのBMIzの間に関連性があることが分かりました。具体的には、3-12ヶ月の間に真菌のα多様性指標は全体的に減少する傾向が見られたが、一部の乳児はこの成熟パターンから外れ、この期間に真菌の豊かさが増加することが示された。これらの乳児のマイコバイオームは、真菌の豊富さが減少した乳児と比較して、組成および構造の違いを示し、生後12ヶ月の時点でマイコバイオームの成熟度が低下していることが示唆された。真菌数の増加パターンは、母親の食事、母親のBMI、生後6-12カ月における乳児の抗生物質曝露、および細菌群組成との相互作用を通じて、幼児期のBMIzと関連していた。また、マラセチア（陽性）、サッカロミセス（陽性）、ロドトルラ（陰性）など、腸内マイコバイオームの共通メンバーが、さまざまな時点のBMIzと差をもって関連していることが明らかになった。これらの知見は、乳児の腸内細菌叢の成熟パターンに関する洞察をもたらし、成熟パターンの違いが幼少期の成長成果に対して重要な役割を果たすことを浮き彫りにするものである。
これまで、乳児腸内細菌叢の特徴とその発達に影響を及ぼす要因の解明は、幼少期の成熟パターンをグループごとに平均的に記述することに重きが置かれており、その範囲は限定的であった。25,27,28,29,30,31,33,34,35 これは、細菌マイクロバイオームに影響を与えることがすでに知られている、幼少期の曝露に対する地理的、文化的、社会経済的影響の違いによるところが大きいようです52, 53,54 。本研究では、真菌のアルファ多様性の全体的な減少に加え、3ヶ月でCandida、Malassezia、Mycosphaerellaの強い存在、12ヶ月でSaccharomyces優勢へのシフトという、これまでの報告25,26,27,28,29,30,31と同等の分類学的シフトが確認された。しかし、個人レベルのα多様性パターンを評価したところ、生後3カ月から12カ月の間に真菌の豊富さが増加した乳児のかなりの部分（25％以上）が確認された。生後3ヶ月の時点で、真菌数の増加または非典型的なパターンを示す乳児のマイコバイオーム構成と分類学的構造に違いが見られ、それは12ヶ月でより顕著になった。その結果、真菌数が増加するパターンでは、12ヶ月の時点で、Fomitopsis（増加）、Mycosphaerella（増加）、Malassezia（増加）、Saccharomyces（減少）の相対存在量に有意差がみられた。Saccharomyces は以前、微生物群集年齢の強力な予測因子として同定されており30 、その理由の 1 つは、嫌気性条件下で急速に増殖する能力55,56 と固形食品に広く含まれる57 、結果として食事により菌類バイオーム組成が変化することであると考えられる27,58 。生後2～3年の乳児の腸内細菌群集の可塑性59 を考慮すると、12ヶ月で増加するパターンで観察されるサッカロミセスの低レベルは、主に嫌気性環境または典型的な食事の移行による選択圧がなく、移行期または未熟状態にある不安定な真菌群集を示していることはもっともなことである。このことは、12ヶ月の時点で菌数が増加している参加者は、減少している参加者に比べて、3ヶ月の時点で高い密度で観察される微生物が維持されていることからも、さらに裏付けられる。このことから、マイコバイオームの発達の生態学的パターンに影響を及ぼす初期の真菌コロニー形成者の役割と、幼少期の腸内マイコバイオームが示す生態的動態をより詳細に理解するための個人レベルでの解析の重要性が明らかになった。
ランダムフォレストを用いて評価したところ、代謝とマルチキングダムの動態に関連する因子が真菌の豊富さのパターンと最も強く関連していることがわかった。これらの要因には、3カ月と1歳の乳児のBMIz、母親と父親のBMI、母親の食事、母乳育児期間、生後1年の細菌のα・β多様性が含まれる。先行研究では、これらの因子と乳児の腸内細菌群集および肥満またはBMIとの関連が示されているが、これらの因子と腸内細菌群集との関連が、細菌の調節および／または宿主内在性の肥満誘発経路を介した直接的または間接的なものかどうかは不明であった。出生形態や母乳育児など、細菌マイクロバイオームに影響を与えることが知られている他の因子は、真菌の豊富さパターンとの関連性があまり強くなかったことから、早生期の細菌マイクロバイオームの成熟に影響を与える因子に関する我々の知識が、乳児の腸内マイコバイオームの確立にも同様に適用できない可能性があることが示唆される。あるいは、これらの要因が細菌マイクロバイオームへの影響を介して乳児のマイコバイオームに弱い影響を与えている可能性もある。3カ月目の細菌群集組成が、生後早期のBMIzと真菌の豊富さのパターンに関連性を与えるという我々の発見は、この仮説を支持するものである。本研究では因果関係を証明することはできないが、乳児のBMIzと真菌の豊富さパターンとの関連は、小児肥満における腸内真菌の潜在的かつ未解明な役割を浮き彫りにするものである。
乳児、母親、父親の BMI がマイコバイオームの豊富なパターンと強く関連する因子として浮上したことから、これらの指標と乳児のマイコバイオームとの関係をよりよく理解することを目指した。BMIzと真菌の豊富さパターンとの直接的な関連は観察されなかったが、研究対象コホートの規模が大きいためか、母親のBMIと母親の食事が真菌の豊富さパターンと早期のBMIzとの関連を修飾することが分かった。母親のBMIと食事は、乳児のマイクロバイオームと肥満に影響的な役割を果たすことが知られている。60,61,62,63,64 興味深いことに、母親のBMIが高い場合、または母親の食事があまり健康的ではないと考えられる場合、真菌の豊富さのパターンの増加が、低生児BMIzと関連していることが確認された。これらの要因が乳児のマイコバイオーム構成に直接影響を与えるかどうかは不明であるが、細菌性マイコバイオームへの影響や肥満誘発経路への独立した影響が、腸内真菌と早期BMIzの関連を修飾している可能性がある。さらに、補完栄養時および離乳後の乳児の食事習慣は、母親および父親の食事に影響され、これも腸内マイコバイオームの発達に影響すると思われる。特に、この属の存在が食事に強く影響されるという証拠を考慮すると、3カ月から12カ月にかけてSaccharomycesの存在量が増加するのは、固形食への移行を反映していると考えられる58。12カ月で真菌の存在量が増加するパターンの乳児においてSaccharomycesの相対存在量が減少するということは、食事の違いを示していると考えられ、その結果、肥満発症に影響を及ぼす可能性があることが示唆される。しかし、この関連性を確認するためには、さらなる研究が必要である。興味深いことに、真菌数の増加パターンでは、12ヶ月の時点でFomitopsisの相対存在度が有意に高く、この真菌属はネズミのモデルでインスリン感受性を改善することに関連していた68, 69。推測ではあるが、真菌数の増加パターンの乳児のマイコバイオームにおけるFomitopsisの大きな存在は、乳児期の高いBMIzにつながるかもしれない肥満誘発経路の胎児のプログラミングに対する母親のBMIと食事の潜在的影響に対する出生後の緩衝効果があるという可能性もある。この結果は、腸内細菌と小児肥満の関連は、他の要因（この場合は母親のBMIと食事）によって異なることを示唆している。
乳児の成長とマイクロバイオームが乳児の性別に影響されることから、43,44,45,46 我々は、腸内マイコバイオームと幼少期のBMIzとの関連が、出生時に割り付けられた乳児の性別によって変化するかどうかを検討した。腸内マイコバイオームが性依存的な特徴を示すかもしれないという証拠はいくつかあるが35、我々のコホートでは乳児の性別がBMIzと関連していることは確認されなかった。これは、本研究のために選択された乳幼児のサブセットと調査された初期のBMIz測定によるところが大きいと思われる。さらに、BMIzの上昇、母親の人工甘味料入り飲料の摂取の増加、親のBMIの上昇といった我々のサブコホートの特徴が、これらの結果に寄与している可能性がある。また、乳幼児の性別が幼少期のBMIzと真菌の豊富さの関連性を修飾する可能性もあるが、本研究ではこの相互作用を統計的に実証するには力不足であった。腸内マイコバイオーム、母親要因、および乳児の成長に関連する性依存性の潜在的変動との間の動的な関係を調べるために、さらなる研究が必要である。
幼少期のマイコバイオームと乳児の成長との関係を調べた研究は非常に少ない。しかし、最近発表された論文では、1歳時の真菌の絶対量が出生から1歳までの乳児のBMIzと負の相関を示し、2歳時の真菌の絶対量が2-9歳時の身長と正の相関を示した25；ただし、この研究では真菌が検出されたサンプル数が少ないため、この結果の信頼性は限定されている。我々は、一般的な真菌のコロニー形成者の相対的な豊富さが、幼少期のBMIzの結果と異なる関連性があることを発見し、幼少期のBMIzに対する菌類バイオームコミュニティの動態の意味をより明確にすることができた。我々は、我々のコホートにおいて、乳児期のマイコバイオームの主要メンバーであるSaccharomyces（陽性）、Rhodotorula（陰性）、Malassezia（陽性）28,34,35と1～5歳のBMIzとの関連を同定した。肥満の発生と Rhodotorula および Malassezia との因果関係はまだ報告されていないが、Saccharomyces boulardii はマウスで抗肥満作用を示し、70 ヒト成人における研究でも肥満管理に有益であることが指摘されている71。Saccharomyces がいくつかの食品に含まれ、特定の株がプロバイオティクスとして用いられていることから72 、早期体重増加における役割を明らかにするさらなる探究が必要であると思われる。我々の最初の知見に基づき、小児肥満の発症に共通するマイコバイオームメンバーの因果関係を理解することを目的としたトランスレーショナル研究が強く望まれるところである。
我々は、乳児の成長における早期の腸内マイコバイオームの役割を示す証拠を提供しましたが、この関係が乳児の腸内細菌群集によってどのように影響されるかは、まだ実証されていません。我々は以前、本研究に参加した乳児の腸内細菌群が、妊娠中の母親の人工甘味料飲料摂取の下流で乳児BMIと関連していることを示した13。本研究では、3カ月時点の細菌β多様性が、細菌群非類似度が増加すると菌類豊富パターンが低いBMIzと関連し、幼少期のBMIzに対する影響を修飾することを見出した。また、6カ月から12カ月の間に抗生物質に曝露された乳児では、真菌の豊富さのパターンが増加するとBMIzが低下することがわかった。これらの知見は、抗生物質が腸内細菌叢を破壊し、菌類群集の変化の機会を提供することが知られていることと一致する。74 このことは、菌類間の競争排除や選択圧といった菌類間相互作用が幼児の成長軌道を媒介する役割を持つことを示唆している。我々はさらに、この関係を調べるために、3ヶ月と12ヶ月における細菌と真菌の複雑な相互関係をBMIzでモデル化した。細菌マイクロバイオーム組成（PCoA1）、真菌の豊富さ、真菌の豊富さパターンなど、いくつかのマイクロバイオーム特徴を用いて、細菌群集組成と乳児BMIzは12カ月で互いに関連していたのに対し、真菌の多様性指標はBMIzと関連していないことが明らかになった。このことから、腸内マイコバイオームと細菌マイクロバイオームが幼少期のBMIzの結果に相互依存的に関与しており、同時に、領域横断的なマイクロバイオームの特徴が幼児の成長軌道を媒介する役割もあることが示唆された。小児期の肥満により腸内細菌の代謝活性が変化すると、腸内の栄養生物学的利用能が変化し、75 菌類の生理的および生態学的適性に影響を与える可能性があります。このことから、小児肥満における腸内マイコバイオームの役割を評価する際には、細菌と真菌の領域間相互作用を考慮する必要があることが明らかになった。
本研究の最大の強みは、乳児、母親、父親、環境因子を縦断的に組み込んだ多方面からの解析により、生後5年間のマイコバイオームの個々の成熟パターンとBMIzとの関連性を評価したことである。乳児の腸内マイコバイオームと乳児の成長の軌跡に関する研究の多くは、母親と父親のデータが不足しているが、CHILD Cohort Studyを活用することで、関連因子を含む分析を行うことができた。さらに、母親のHEIなど妊娠期間に及ぶ因子を評価することで、乳児の健康転帰に影響を与えるよう修正される可能性のある分娩前の曝露の重要性について貴重な知見を得ることができた。
全体として、我々の発見は、早世と母親の要因が、マイコバイオームの成熟パターンと特定の真菌分類に関連して、生後5年間の成長動態に集合的に影響する可能性があることを示唆している。現在、マイコバイオームの成立と乳児の発達との関連についての理解は非常に限られているため、大規模な乳児コホートにおけるマイコバイオーム成熟パターンの特徴をさらに明らかにすることが必要である。この興味深い関係を理解するためには、幼少期における真菌の豊富さのパターンの方向性の違いがBMIzおよび代謝に及ぼす役割を今後評価することが重要である。特に、マイコバイオームの成熟の特定のパターンが、代謝に関連した健康上の結果を乳児にもたらすかどうかを判断するために、一般集団レベルでこれらの知見を検証することが重要であろう。また、成長および代謝の早期決定要因におけるミコバイオームの正確な役割について結論を出すためには、機構的な研究が必要である。
研究の限界
本研究は、幼児期まで繰り返しマイコバイオームを測定していないこと、および我々のコホートのサンプルサイズが小さいことに制約され、これは真菌数の増加パターンを示す乳児および／または過体重もしくは肥満になるリスクのある乳児の数が限られていることに反映されていることを我々は認識するものであった。特に、使用したコホートは、妊娠中の人工甘味料入り飲料の摂取を評価した過去のコホート（ネステッド症例対照研究）のために特別に選択されたことを考えると、これは我々の分析の強度を妨げ、我々の結果を小児集団に一般化することを難しくしている13。また、後の時点のマイコバイオーム測定により、幼児期の腸マイコバイオームとBMIz軌道との関係に関する別の知見を得られる可能性もある。しかし、本解析は、健康と疾患の発生的起源における早期のマイクロバイオームの役割が認識されていることから、早期のミコバイオーム成熟パターンと乳児の成長との関係を探る目的で実施された1,2,3。サンプルサイズが限られており、生後1年以降のミコバイオーム測定がないものの、生後5年間のミコバイオームとBMIzとの有意な関連性を見つけることができ、幼児期に至るまで腸管ミコバイオームのサンプリングを含む大規模コホート研究でさらに評価する必要性を強調している。
STAR★Methods
主要リソース一覧
試薬またはリソースソースの識別子
生物試料
乳児便サンプル（3ヶ月および12ヶ月） Subbarao et al., 201540 CHILD Cohort Study http://childstudy.ca
重要な市販アッセイ
DNeasy PowerSoil Pro キット Qiagen Cat # 47016
寄託データ
ITS2 rRNA遺伝子シーケンスFastq.ファイル本論文 BioProject Accession Number: PRJNA814728
16S rRNA遺伝子シーケンス Fastq.ファイル Laforest-Lapointe et al, 202113 BioProject Accession Number: PRJNA624780
R スクリプトこの論文 https://github.com/ArrietaLab/CHILD_Mycobiome_BMI_CellReportsMedicine_Files
オリゴヌクレオチド
ITS2 rRNA フォワードプライマー

CCTCCGCTTATTGATGC Op De Beeck et al., 201442 ITS1F
ITS2 rRNA リバースプライマー

CCGTGARTCATCGAATCTTTG Op De Beeck et al., 201442 ITS4
16S rRNAフォワードプライマー

GTGCCAGCMGCCGCGTAA Caporaso et al., 201276 515F
16S rRNA リバースプライマー

GGACTACHVGGTWTCTAAT Caporaso et al., 201276 806R
ソフトウェアおよびアルゴリズム
R v.4.1.1 R Core Team77 https://www.r-project.org
UNITEデータベースv.8.0 Nilsson et al., 201978 https://unite.ut.ee/index.php
SILVA データベース v.132 Quast et al., 201379 https://www.arb-silva.de/documentation/release-132/
DADA2 Rパッケージ v.1.20.0 Callahan et al., 201680 https://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/dada2.html
phyloseq Rパッケージ v.1.36.0 McMurdie and Holmes, 201381 https://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/phyloseq.html
mice R package v.3.13.0 Van Buuren et al., 201182 https://cran.r-project.org/web/packages/mice/index.html
vegan Rパッケージ v.2.5.7 Oksanen et al., 201783 https://cran.r-project.org/web/packages/vegan/index.html
zCompositions Rパッケージ v.1.3.4 Palarea-Albaladejo et al., 201584 https://cran.r-project.org/web/packages/zCompositions/index.html
CoDaSeq Rパッケージ v.0.99.6 Gloor and Reid, 201685 https://github.com/ggloor/CoDaSeq
randomForest Rパッケージ v.4.6.14 Liaw and Wiener et al., 200286 https://cran.r-project.org/web/packages/randomForest/index.html
caret R パッケージ v.6.0.90 Kuhn, 202087 https://cran.r-project.org/web/packages/caret/index.html
stats R package v.4.1.1 R Core Team77 https://stat.ethz.ch/R-manual/R-devel/library/stats/html/00Index.html
performance R package v.0.8.0 Lüdecke et al., 202188 https://cran.r-project.org/web/packages/performance/index.html
car Rパッケージv.3.0.10 Fox and Weisberg, 201989 https://cran.r-project.org/web/packages/car/index.html
effects R package v.4.2.0 Fox et al., 202290 https://cran.r-project.org/web/packages/effects/index.html
stargazer Rパッケージv.5.2.2 Hlavac, 201891 https://cran.r-project.org/web/packages/stargazer/index.html
lmPerm Rパッケージ v.2.1.0 Wheeler and Torchiano, 201692 https://cran.r-project.org/web/packages/lmPerm/index.html
lavaan Rパッケージv.0.6.6 Rosseel, 201293 https://cran.r-project.org/web/packages/lavaan/index.html
MVN Rパッケージ v.5.9 Korkmaz et al., 201494 https://cran.r-project.org/web/packages/MVN/index.html
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リソースの有無
リードの連絡先
リソースや試薬に関する詳細な情報やリクエストは、リードコンタクトのMarie-Claire Arrieta (marie.arrieta@ucalgary.ca)に直接連絡する必要があります。
材料の利用可能性
この研究では、新たな試薬は生成されませんでした。
実験モデルおよび被験者の詳細
研究参加者の包含・除外基準
2008年から2012年にかけて、カナダの4つの州で単胎妊娠の女性がCHILD Cohort Studyに登録され、妊娠35週超で健康な乳児を出産した場合、引き続き適格である（n = 3,264）40。募集は、バンクーバー（ブリティッシュ・コロンビア州）、エドモントン（アルバータ州）、トロント（オンタリオ州）、マニトバ州（ウィニペグと隣接する2つの地方都市、モーデンおよびウィンクラー）の4カ所で行われた。本研究の対象となる母子家庭は、事前にネステッド・ケースコントロール研究のために選ばれたもので、妊娠中に人工甘味料入り飲料をほとんど飲まなかった（月に1回以下）母親と人工甘味料入り飲料を多く飲んだ（1日に1回以上）母親に等しく分けられました13。各人工甘味料入り飲料暴露群は、腸内細菌叢に影響を与えることが知られている6つの因子：乳児の性別（出生時に割り当て）、出生形態、3ヶ月および12ヶ月の母乳育児状況、12ヶ月以前の乳児の抗生物質暴露（3ヶ月以前の暴露は除外）、および母親のBMIについてバランスが取られていました。
倫理的承認
本研究は、カルガリー大学合同健康研究倫理委員会、Hospital for Sick Children、およびマニトバ大学、アルバータ大学、ブリティッシュ・コロンビア大学の倫理委員会によって承認された。研究登録時に母親から書面によるインフォームドコンセントを得た。
身体測定
体重および体長・身長は、標準化されたプロトコルに従って、訓練を受けた研究スタッフにより出生時、3ヵ月時、1年時、3年時、5年時に0.1単位で測定された。年齢と性別に応じたBMI Zスコア（BMIz）は、2011年世界保健機関（WHO）の基準に従って算出した。95 乳児は、WHOが定めたBMIzカットオフ値から修正したBMIカテゴリーに分類した。BMI Zスコアは、体重対長さZスコアと比較して、小児肥満のより正確な予測因子であるため96、本研究では前者を主なアウトカムとして使用した。
乳児、幼少期、母親および父親の要因
乳児の性別（出生時に決定）、出生時体重、妊娠期間、出産形態、分娩数、および産科内抗生物質の使用は病院記録から記録された。腸内細菌叢に影響を及ぼすことが知られている早世因子（出産様式、産科内抗生物質、生後6～12カ月までの抗生物質曝露、乳児栄養）に注目した。乳児栄養については、標準化された質問票を用いて3カ月、6カ月、12カ月に報告された。乳児栄養には、3ヵ月時の母乳育児の状況、総母乳育児期間、6ヵ月時までの乳児の食事への固形食の導入が含まれた。母乳育児の状況は、「排他的」（人乳のみ）または「ゼロ／部分的」（人乳なし、人乳に粉ミルクまたは固形食を補充）に分類された。出生前、分娩中、および乳児の抗生物質への曝露は、母親と乳児の医療記録から入手した。母体のBMIは身長と自己申告の妊娠前体重から算出した。父親のBMIは、クリニック受診時に収集した体重と身長の測定値から算出した。母親の健康的な食事指数（HEI）は、母親の食事の質の指標として使用された。妊娠中の人工甘味料の消費は、ダイエットソーダ（1回分＝355mL/1缶）または紅茶やコーヒーに加えた人工甘味料（1回分＝1包）の消費に基づいて評価した（既報のとおり）13。
方法の詳細
サンプルの収集と処理
便サンプル（n = 200）は、CHILD Cohort Studyのスタッフが、3ヶ月の家庭訪問時および12ヶ月のクリニック訪問時に、汚れたおむつから標準的な方法で採取し、さらに処理するまで-80℃で保存しました98。
乳児便サンプルのDNA抽出
DNeasy PowerSoil Pro Kit (Qiagen, Germany)を用いて、製造元の説明書に従って糞便サンプルからゲノムDNAを抽出した。抽出後、NanoDrop分光光度計（Thermo Scientfic）を用いてDNAの濃度と品質を定量した。DNAは下流の解析まで-20℃で保存した。
ITS2および16S rRNA遺伝子の配列決定
社内で抽出した DNA を Microbiome Insights (カナダ、バンクーバー) に送り、Phusion Hot Start II DNA Polymerase (Thermo Scientific) を用いて、細菌と真菌についてそれぞれ 515F/806R プライマー76 と ITS1F/ITS4 プライマー42 で 16S rRNA 遺伝子 V4領域を、内部転写間葉領域 2 (ITS2) rRNA 遺伝子を増幅する PCR が行われた。鋳型DNAを含まないコントロールと、既知の量の細菌または真菌を含むモックコミュニティをPCRおよび下流の配列決定ステップに含めて、微生物汚染を制御した。プールされインデックス化されたライブラリーを変性させ、希釈し、Illumina MiSeq (Illumina Inc., San Diego, USA) 上でペアエンドモードで配列決定した。さらなる詳細については、細菌の配列決定法が以前に報告されている13。
定量化および統計解析
塩基配列の処理
配列処理は R v.4.1.1 で行った。77 ITS2 または 16S データ用の DADA2 v1.20.0 パイプラインを用いて、配列の品質チェック、トリミング、マージ、キメラチェックを行った。80 UNITE v.8.0 (fungi) および SILVA v.132 (bacteria) 79 データベースを用いて配列類似度 99%でアンプリコン配列変異 (ASV) として分類を割り振った。ASVテーブルの前処理は、phyloseqパッケージv.1.36.0を使用して行われました81。全体として、3,328個のユニークな真菌ASVが検出されました。kingdom Plantaeに属するASV（n = 673）を削除し、2,655個のユニークな菌類ASVを残しました。シーケンスリードが2,000本未満のサンプルは除外し（n = 10）、1つのサンプルにのみ現れるASVは削除しました（n = 59）。残りのデータセットには、データセットに2回以上出現するASVをフィルターにかけ、604個のユニークな真菌ASVを残しました。このデータセットを以降のすべての解析に使用した。菌類配列の処理方法は以前に報告されており13、この解析では、発表された結果に由来するαおよびβ多様性メトリックのみを使用しています。
欠損データの処理
3か月（n = 3）および1年（n = 2）の父親BMI（n = 23）および乳児BMIzデータの欠損は、連鎖式多変量置換（MICE）パッケージv.3.13.0を用いてランダムフォレストおよび多変量ロジスティック回帰のためにインプットされた82。これには、3カ月（n＝1）および12カ月（n＝1）の細菌α多様性、3カ月（n＝1）および12カ月（n＝1）の細菌β多様性（PCoA1）、出生前（n＝2）および産科内（n＝2）の抗生物質曝露が含まれ、その結果5人の乳児を解析から除外した。生後5年間のBMIz測定値（出生時：n＝28、3カ月：n＝3、1年：n＝2、3年：n＝14、5年：n＝11）の欠損データは、採用したモデルが欠損データを扱うことができるため、回帰相互作用および多変量線形回帰順列分析でも維持された。
データの除外
1つまたは両方の時点のサンプルがない乳児（n = 9）、または真菌の豊富さパターンが変化しない乳児（n = 3）は、真菌の豊富さパターンおよび／または早期のBMIzとの関連を含むすべての下流解析から除外された。さらに、必須共変量データを欠くサンプルは、多変量解析から除外した（n = 5）。BMIz値＜-2.0および＞4.0は異常値とみなし、すべての解析から除外した（出生：n = 4; 3カ月：n = 4; 1年：n = 1; 3年：n = 1）。
統計解析
真菌のα多様性は、Chao1（豊かさ）およびShannon（多様性）で評価し、平均値とSDで報告した。アルファ多様性の年齢との関連は、Shapiro-Wilk検定で非正規分布と判定した後、Mann-Whitney U検定で評価した。Chao1およびShannonの指標は、生後1年間のパターンにより、増加、減少、不変のカテゴリーに分類し、paired t-testにより評価した。乳児腸内マイコバイオームの年齢別およびα-多様性パターン別に分散安定化変換したBray-Curtis非類似度（β-多様性）をveganパッケージv.2.5.7を用いた並べ換えANOVA（PERMANOVA）により評価した83 最も多い10菌属の相対量を年齢とα-多様性パターン別に比較した。相対存在量は、zCompositions v.1.3.4 と CoDaSeq v.0.99.684,85 を用いてゼロ置換後に中心対数比 (CLR) 変換を行い、組成性を制御してから存在量差を統計的に評価した。生後3カ月と12カ月のCLR変換された存在度の差は、Shapiro-Wilk検定によって決定された非正規分布データに対してMann-Whitney U検定で評価された。
ランダムフォレストは、真菌の豊富さ（Chao1）パターンを予測する臨床および早期生活の関連因子を決定するために、randomForest v.4.6.14 および caret v.6.0.90 パッケージを用いて10重クロスバリデーション、500本の木、1000回の順列で実施した86、87早期生活における細菌マイクロバイオームの成熟および/または乳児の成長と関連があることが知られている因子100、101、102、 103、104、105、106と、領域間の影響について調べるために細菌マイクロバイオームの多様性を示す測定を併用した。真菌の豊富さパターンと最も強く関連する因子は、平均減少ジニ指数によって同定された。多変量ロジスティック回帰は、stats v.4.1.1,77 パッケージを使用して、増加する真菌の豊富さパターンに関連する要因を調べ、多重共線性がないことは、performance v0.8.0.88 パッケージを使用して確認した。細菌のマイクロバイオーム多様性指標は、この領域では理解が限られていることから、モデルのオーバーフィットを防止して単独で菌類ゲノム成熟に影響を与える要因を探索できるように、この解析から除外された。結果は、各因子を対数変換したオッズ比と95%信頼区間として報告する。ランダムフォレスト解析とロジスティック回帰分析の両方で、真菌の豊富さの減少パターンを基準レベルとして設定した。
出生から5年までの早期BMIzの菌類濃度が高いパターンと低いパターンでの差を評価するために、まずShapiro-Wilk検定で正規性を評価し、F検定で分散の均質性を評価し、2標本t検定またはMann-Whitney U検定で適宜差を決定した。マイコバイオームの豊かさのパターンまたは性別（出生時に割り当てられた）と早期のBMIカテゴリーとの関連は、Yatesの連続性補正を用いたPearsonのカイ二乗（χ2）検定で評価された。初期BMIzに対する乳児、初期因子、父親、母親因子、マイコバイオーム多様性パターン間の回帰交互作用は、car v.3.0.10,89 effects v.4.2.0,90 and stargazer v.5.2.291 パッケージを用いて実施された。BMIzをアウトカムとしてモデル化し、BMIzの時間点、真菌の豊富さ（Chao1）パターン、関心変数を説明変数として指定した。前二者の変数は個体変数または交差変数としてモデル化した。これらのモデルは stargazer91 に入力され、効果とともにプロットされた90。
多変量線形回帰並べ替え検定は、平均相対存在度が2%以上の属または種について、lmPerm v.2.1.092 を使用して実施した。上記のように、相対存在量は、組成性を制御するために、zCompositions v.1.3.4 と CoDaSeq v.0.99.684,85 を用いてゼロ置換後に CLR 変換された。モデルには、母親のBMI、3ヶ月の母乳育児状況、6ヶ月から12ヶ月の乳児の抗生物質曝露、母親のHEIを共変量として含めた。多重比較のp値の補正には、Benjamini-Hochberg手順を用いた。
構造方程式モデリング（SEM）は、lavaanパッケージv.0.6.6を使用して実施した。モデルの適合度は、χ2検定、比較修正指数（CFI）、二乗平均平方根近似誤差（RSMEA）およびその90％信頼区間（CI）、標準化残差（SRMR）により評価された。有意でないχ2検定、CFI≥0.9、RMSEA<0.05、SRMR<0.08は、良好なモデル適合の指標とみなされた107。
データおよびコードの入手方法

ITS2および16S rRNA遺伝子の分離配列データは、NCBIのSequence Read Archive (SRA) に寄託されており、BioProject Accession Number PRJNA814728およびPRJNA624780でアクセスできる。この情報は、主要なリソース表にも記載されています。

すべてのコード（Rスクリプト）は、https://github.com/ArrietaLab/CHILD_Mycobiome_BMI_CellReportsMedicine_Files に寄託されています。本解析に使用したソフトウェアとパッケージは、key resources tableに記載されています。

この論文で報告されたデータの再解析に必要な追加情報は、要求に応じて主席研究員から入手可能である。
謝辞
この研究に参加されたすべてのご家族と、面接者、看護師、医師、コンピューター技師、検査技師、事務員、研究員、ボランティア、マネージャー、受付係を含むCHILDチーム全体に感謝します。CHILD Cohort Studyのデータベースを管理してくださったDiana Lefebvre、Kim Wright、Rebecca Dang、Tyler Freitas、Ruixue Dai、抗生物質の変数を作成してくださったLeah Stiemsma博士、母乳育児の変数を作成してくださったLorena Vehlingに感謝の意を表します。カナダ保健研究所（CIHR）およびAllergy, Genes and Environment Network of Centers of Excellence（AllerGen NCE）からCHILD Cohort Studyの中核的な支援を受けた。この研究は、Cumming School of Medicine、Alberta Children Hospital Research Institute（ACHRI）、Snyder Institute of Chronic Diseases、およびCIHRからの資金援助を受けて行われたものです。国際マイクロバイオームセンターは、Cumming School of Medicine, University of Calgary, Western Economic Diversification, Alberta Economic Development and Trade, Canadaの支援を受けています。M.W.G.はACHRI Graduate Scholarship、Cumming School of Medicine Graduate Scholarship、カルガリー大学大学院研究科修士研究奨学金、CIHR Master's Scholarshipを取得しています。E.M.M.さんは、ACHRI Graduate Scholarship、カルガリー大学大学院修士研究奨学金、CIHR修士奨学金、ストラタス財団Brett Wiederhold Scholarshipを獲得しています。S.M.はCIHRとKillam Postdoctoral Fellowshipsを保有しています。I.L.-L.は応用微生物生態学のTier 2カナダ研究チェア（CRC）、S.E.T.は小児精密衛生のTier 1 CRC、P.S.は小児ぜんそくと肺疾患のTier 1 CRC、M.B.Aは慢性疾患の発生起源に関するTier 2 CRC、ヒトとマイクロバイオームプログラムのCIFARフェローである。これらの団体は、研究のデザインと実施、データの収集、管理、分析、解釈、原稿の準備、レビュー、承認に関与していない。グラフの要約はBioRenderで作成しました（出版契約：JJ24SVIBZJ）。
著者の貢献
構想、M.-C.A.、方法論、M.W.G., E.M.M., S.M., and I.L.-L.; 調査、M.W.G., E.M.M., S.M., and M.E.R.; 執筆-原案を、M.W.G., E.M.M., S.M., and M.-C.A.; 執筆-レビューと編集、I.L.-L.; M.-E.E.R. L., M.E.R., A.B.B., E.S., P.J.M., S.E.T., T.J.M., M.R.S., P.S., and M.B.A.; funding acquisition, M.-B.A. C.A.とM.B.A.、資源、A.B.B.、E.S.、P.J.M.、S.E.T、T.J.M、M.R.S、P.S、M.B.A、M-C.A、監督、M.C.A.、。
利害関係の宣言
著者らは、競合する利害関係を宣言しない。
インクルージョンと多様性
調査票の作成は、インクルーシブな方法で行われるように努めた。本論文の著者のうち1名以上が、研究分野または地理的に代表されない少数民族であることを自認している。本論文の著者のうち1名以上が、研究分野において性別によるマイノリティであることを自認している。本論文の著者のうち1名以上が、障害を持つことを自認している。
補足情報
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資料S1. 図S1～S6、表S1～S4
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出版履歴
出版されました。2023年2月1日発行
受理されました。2023年1月6日
改訂版受理 2022年10月24日
受理：2022年10月24日 2022年4月9日
出版段階
インプレス、修正プルーフ
識別番号
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.100928

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