微生物を介した腸管NOD2刺激による低栄養幼児マウスの線状成長改善効果
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微生物を介した腸管NOD2刺激による低栄養幼児マウスの線状成長改善効果
MARTIN SCHWARZER HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-1401-6578 , UMESH KUMAR GAUTAM HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-7490-2539, [...], AND FRANÇOIS LEULIER HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-4542-3053 +24著者情報・所属機関名
SCIENCE（サイエンス
2023年2月23日
第379巻 6634号
pp. 826-833
DOI: 10.1126/science.ade9767
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細菌の細胞壁がマウスの成長を促す
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細菌の細胞壁がマウスの成長を促す
乳幼児期の栄養失調は骨格の発育不全を招き、腸内細菌叢の確立を阻害する。Schwarzerらは、ミバエのLactiplantibacillus plantarum（LpWJL）菌における以前の知見を基に、この菌株単独で栄養不良マウスのインスリン成長因子-1（IGF-1）の循環レベルを上昇させることを示した（Yadav and Philpotによる展望を参照）。LpWJLは、大腿骨の長さを伸ばし、IGF-1を刺激するには細胞壁の抽出物で十分であったため、この効果を発揮するには生きている必要はなかった。この効果は、細菌のムラミルジペプチド構造を認識するNOD2という腸内の自然免疫受容体を介したものであった。著者らは、LpWJLがクリプトにおいて栄養失調で抑制されたNOD2シグナル伝達を刺激することを示唆している。NOD2シグナルが増加すると、腸管細胞の増殖が促進され、栄養吸収が改善され、栄養に敏感な成長ホルモン/IGF-1/インスリン軸の活性が刺激され、生後の成長が促されます。-CA
構造化アブストラクト
イントロダクション
体格や体重の成長は、各個体の発生過程における本質的なプロセスである。成長ホルモン（GH）が肝臓や末梢組織にインスリン様成長因子-1（IGF-1）を分泌させ、臓器や全身の成長を促進させる。成長には栄養が最も重要であり、慢性的な栄養不足は、IGF-1循環量の低下によって現れるGH抵抗性の状態を引き起こし、発育不全につながる。最近の研究では、栄養素だけでなく、腸内細菌叢の構成要素も宿主の成長ダイナミクスを形成する上で重要であることが示されている。以前、我々は、慢性的な低栄養がマウスの全身生後成長に及ぼす悪影響を緩衝するために、腸内細菌叢が必要であることを立証しました。我々は、微生物の刺激が、末梢組織のGH感受性を改善し、IGF-1の循環レベルを増加させることによって、幼若期の体性軸の活性をサポートすることを示した。さらに、モノクセニックマウスを用いて、食事誘発性発育不全のショウジョウバエモデルにおいて成長を促進する能力を持つことから選択されたLactiplantibacillus plantarum株（LpWJL株）が、栄養不良マウスの体性軸と幼少期の成長に対する複合微生物相の有益性を厳密に菌株依存的に再現することを明らかにしました。
解説
我々は、食事誘発性発育不全の新たな前臨床モデルとして、LpWJLがマウスの出生後の成長に及ぼす影響について研究した。我々は、慢性的な低栄養状態にもかかわらず、全身的な成長の改善につながる、このような腸内細菌によって引き起こされる複雑な局所および全身の適応を支える細菌の合図と宿主機構の両方を調査しました。
結果
我々は、小腸の炎症はないものの、クリプト細胞の増殖の変化を伴う、従来型マウスにおける食事誘発性発育不全の新しい前臨床マウスモデルを報告する。このモデルを用いて、LpWJLが、IGF-1やインスリンの循環レベルや活性の改善として現れる幼若な宿主の代謝やホルモンの変化を組織化することにより、栄養不良の従来型動物の生後の成長を維持することを示す。我々は、LpWJLから分離した細胞壁と、パターン認識受容体NOD2のリガンドが、動物の成長を刺激する十分な細菌の手がかりであることを特定した。さらに、LpWJLを介した栄養不良の従来動物の腸陰窩細胞増殖、I型インターフェロン制御遺伝子誘導、IGF-1産生、出生後の成長促進には、腸管上皮細胞でNOD2が必要であることを見いだしました。
結論
この結果は、細菌細胞壁や精製NOD2リガンドが腸管上皮細胞のパターン認識受容体NOD2によって感知され、慢性的な栄養不足にもかかわらず生後の幼少期の成長を維持することを実証している。我々は、LpWJLとその細胞壁が生後成長促進作用を発揮するメカニズムの1つとして、NOD2依存的な細菌細胞壁の感知によって、小腸クリプト細胞の増殖に対する栄養不足の悪影響が緩衝されていると仮定している。この結果は、再栄養戦略と組み合わせて、LpWJLのようなエビデンスに基づいたプロバイオティクス、またはLpWJL細胞壁やNOD2アゴニストのような細菌由来のポストバイオティクスを補給することで、低・中所得国の5歳未満の子供1億4900万人がいまだに苦しんでいる栄養不足の長期的後遺症を緩和する可能性を示唆します。
LpWJLまたはその精製細胞壁は、腸のNOD2シグナルを通じて栄養不良の乳児マウスの成長を改善する。
離乳後の慢性的な栄養不足は発育不全につながるが、これはLpWJLによって緩和される。LpWJLのペプチドグリカンは腸管上皮のNOD2と結合し、小腸幹細胞の増殖、I型インターフェロンシグナル、IGF-1産生を促進し、低栄養状態でも出生後の成長を促す。
概要
腸内細菌叢は生後の成長に影響を与えることが知られています。我々は以前、Lactiplantibacillus plantarum株（LpWJL株）が、胚性幼若マウスの成長に及ぼす慢性栄養不良の悪影響を緩衝することを発見した。ここでは、LpWJLが栄養不良の従来動物の出生後の成長を維持し、インスリン様成長因子-1（IGF-1）とインスリンの両方の産生と活性をサポートすることを報告します。我々は、LpWJLから分離した細胞壁、ならびにムラミルジペプチドとミファムルチドが、栄養不良にもかかわらず動物の成長を刺激する十分な手がかりであることを明らかにした。さらに、LpWJLを介したIGF-1産生と栄養不良の従来動物の生後成長促進には、腸管上皮細胞でNOD2が必要であることを明らかにした。これらのことから、再栄養と相まって、細菌細胞壁や精製したNOD2リガンドが発育不全を緩和する可能性があることがわかった。
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A. A. Butler, D. LeRoith, Minireview: igf1およびigf1r遺伝子の組織特異的および一般的な遺伝子標的化とインスリン様成長因子生理学におけるそれらの役割。Endocrinology 142, 1685-1688 (2001).
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