ドライアイに対する微生物叢の影響とは：腸眼軸に関する文献レビュー

2024年6月21日 16:16

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公開日： 2024年6月19日
ドライアイに対する微生物叢の影響とは：腸眼軸に関する文献レビュー

https://bmcophthalmol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12886-024-03526-2

Jiaping Song, He Dong, ...Mingkai Liu 著者紹介
BMC眼科24巻、記事番号：262（2024）この記事を引用する

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指標詳細

要旨
背景
ドライアイは、涙液膜の不安定性や眼表面の微小環境の不均衡によって引き起こされる慢性的かつ多因子性の眼表面疾患である。眼表面の炎症や視力障害など、さまざまな不快症状を引き起こす。しかし、ドライアイのメカニズムは明らかになっておらず、その結果、臨床の現場ではドライアイは緩和されるだけで、治ることはない。ドライアイの複数の環境経路を見つけ、ドライアイの病態を探ることが研究の焦点となっている。その結果、微生物叢の変化がドライアイの発症・進展に関係している可能性があることが分かってきた。

研究方法
PUBMEDで「ドライアイ」、「微生物叢」、「細菌」のキーワードを入力し、包含基準を満たす論文を要約し、文献の出版時期範囲を過去5年、期限を2023年と定義しながらフィルタリングを行った。合計13件の臨床研究論文と1件の動物関連研究論文をスクリーニングし、要約に含めた。

結果
研究の結果、細菌の異なる成分が眼表面に存在する異なる受容体を通じて眼免疫応答を誘導し、それによって眼表面微小環境の不均衡をもたらすことが判明した。また、ドライアイ症候群を発症すると、多様性の変化、炎症性細菌の増加、抗炎症作用をもたらす短鎖脂肪酸関連細菌の減少など、眼表面細菌叢と腸内細菌叢に変化が認められた。糞便微生物叢移植またはプロバイオティクスの介入は、ドライアイ動物モデルの眼表面の炎症の徴候を緩和することができる。

結論
ドライアイ発症時の眼表面と腸内細菌叢の変化をまとめると、腸は、免疫反応の異常の発生、細菌叢代謝産物-短鎖脂肪酸の介入、炎症性因子と抗炎症性因子のアンバランス、神経伝達物質の放出など、いくつかの経路とメカニズムを通じて、ドライアイなどの眼疾患の発生に影響を及ぼす可能性があると推測され、結論づけられた。微生物叢の観点から腸管と目の相関関係を分析することは、将来的にドライアイを多面的に緩和するための理論的根拠と新しいアイデアを提供することができる。

査読報告
背景
ドライアイは、涙液膜の不安定性や眼表面微小環境の不均衡によって引き起こされる慢性的な眼表面疾患であり、様々な不快症状や視覚障害をもたらす。正確な原因や機序は完全には解明されていないが、このような状況に至るには、管理することはできても治すことはできない。宿主の皮膚や粘膜表面には、共生関係にある微生物叢が多数存在している。近年、微生物叢と疾患発症との間に重要な関連性があることが研究で示されており、この関係の解明が重要な分野となっている [1]。常に外部環境にさらされている眼表面の特異な構造により、安定した共生微生物叢が発達し、眼表面の免疫バランスの維持に重要な役割を果たしている。微小環境の乱れは様々な眼疾患の原因となる。米国国立衛生研究所（NIH）がヒトマイクロバイオームを理解するための重要な粘膜部位として広く研究している腸には、ヒトの遺伝子の約150倍もの微生物遺伝子が存在している[2]。最近の研究では、腸内細菌叢の変化が眼疾患の発症に影響を及ぼす可能性があることが示された。マイクロバイオームと眼疾患の相関関係を調べることは、疾患経路を調べ、疾患の進行を予防するための出発点として浮上してきた。本総説では、微生物叢が眼表面免疫に及ぼす影響を分析し、ドライアイの症例における眼表面と腸内細菌叢の変化を概説することで、腸眼軸の潜在的なメカニズムを掘り下げ、多面的なアプローチを通じてドライアイの治療と管理に新たな知見を提供することを目的とする。

方法
検索とスクリーニングの過程で、PubMedを用いて「ドライアイ」というキーワードを入力した。キーワードに基づいて文献をスクリーニングしながら、論文の革新性と適時性を確保するため、文献の出版時期範囲を過去5年間とし、2023年を期限とした。2019年9月には、合計4,701件の検索キーワードが得られた。同時に「微生物叢」というキーワードを入力すると37件、「細菌」というキーワードを入力すると221件の検索結果が得られた。この際、キーワードはブール演算子で区切っていない。包含と同時に対応する文献をレビューし、包含基準を満たす2件の論文（文献63、文献64）を除外した。

ドライアイ」「微生物叢」「ドライアイ」「細菌」を同時に満たす検索結果を抽出し、総説や動物を実験対象とした研究論文は除外した。組み入れと同時に、糞便微生物叢移植という新しい概念を考慮し、腸と眼表面の関係をさらに検証するため、2016年には「糞便微生物叢移植」に基づく動物関連研究も組み入れた。この研究は6人のメンバーの協力によって完成した。

研究成果
眼表面微生物叢の特性解析
角膜と結膜で構成される眼表面は、腸粘膜に比べて微生物遺伝子の配列が少ない。眼表面常在微生物叢の一部と考えられる外部供給源や汚染物質からの低存在配列は、研究において様々な知見をもたらした。伝統的な培養法から第2世代のシークエンスに基づくアッセイ法へと研究方法が進歩したにもかかわらず、眼表面における中核的な微生物組成の存在に関するコンセンサスは得られていない。

眼表面に存在する微生物に関する研究は1930年代まで遡ることができる。健康な人の結膜で最も頻繁に同定される微生物には、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、プロピオニバクテリウム属、コリネバクテリウム属、黄色ブドウ球菌、レンサ球菌のほか、ヘモフィルス属、ナイセリア属、シュードモナス属などのグラム陰性菌が含まれる[3, 4]。遺伝暗号の安定性が確認されたことで、16 Sリボソームリボ核酸遺伝子（16 S rRNA）の配列決定は、生息地における微生物組成を分析するための改良された方法として登場した。これらの生息環境は通常、5つの主要な門から構成されている：プロテオバクテリア、アクチノバクテリア、ファーミキューテス、シアノバクテリア、バクテロイデーテスである。最初の3つの門は全組成の87％以上を占め、シアノバクテリアとバクテロイデテスは汚染物質として同定された。59属に加え、Bradyrhizobium属、Acinetobacter属、Brevundimonas属、Aquabacterium属、Sphingomonas属の存在が認められ、培養法でよく見られる属も含まれていた[5]。種の違いに加えて、2つの方法の間には存在量にも違いがあった。従来の培養法で同定された優勢菌は、シーケンス結果に占める割合が著しく低かった。例えば、従来の培養法ではより一般的であったブドウ球菌は、全体のわずか4％であった。この不一致は、従来の培養法では培地での増殖に適した属に偏っていたためと考えられる。対照的に、16 S配列決定法では、より多様な微生物種構成が明らかになり、環境中の優占種を分析するのに適している。この研究では分析対象者の数が限られており、調査結果の検証にはより大きなサンプルサイズが必要であろう。

眼表面の環境関連属の検出には、サンプリング作業が重要な役割を果たす。軽い圧力の拭き取りでは、ロチア属、ハーバスピリルム属、レプトトリキア属、リゾビウム属などが検出され、一方、ファーミキューテス属（ブドウ球菌）、アクチノバクテリア属（コリネバクテリウム属）、プロテオバクテリア属の検出は減少することが示されている。一方、強い圧力で拭き取ると、結膜上皮上のProteobacteria、Bradyrhizobium、Delftia、Sphingomonasがより多く検出される[5]。眼表面微生物の研究では、粘液によって微生物分画が洗い流されやすいため、スクレイピングよりも深圧が推奨される。Wenら[6]は、高齢者ではシャノン指数が高く、Staphylococcus haemolyticus、Micrococcus luteush、E. coliの存在量が増加し、若年者ではOchrobactrum anthropi、Mycoplasma hyorhinis、P. acnesの存在量が増加することを発見した。さらに、高齢者群では若年者群に比べ、炭水化物、脂肪、栄養素、アミノ酸に関連する結膜微生物代謝経路の存在量が高かったことから、微生物組成には性差よりも年齢がより強く影響している可能性が示唆された。小児および青年の糖尿病性ドライアイに関する最近の研究では、以前の所見と同様の結果が観察された[5, 7]。正常な小児および青年の眼表面微生物の門レベルは、主にプロテオバクテリア、ファーミキューテス、およびアクチノバクテリアで構成されていた。しかし、存在量のばらつきは、年齢や免疫状態などの因子との相関の可能性を示している可能性がある。

眼表面の微生物学的特性に関する研究は、過去10年間で増加傾向にある。包括的な研究の結果、眼表面に存在する主な門は、プロテオバクテリア、放線菌、ファーミキューテス、バクテロイデーテスであることが示された。サンプリング技術、環境、年齢、性別が眼表面の微生物学的組成に影響を及ぼすことが判明している。コア微生物叢の定義についてはまだ結論が出ていない。様々な影響因子があるにもかかわらず、それらが眼表面の正常な状態を乱すことはないようであり、外部病原体に対する反応を提供する一方で、常在微生物に対する耐性を発達させる独自の免疫システムの存在を示唆している。眼表面微生物と免疫の関係をさらに解明することで、眼表面疾患の発症における微生物の役割について洞察が得られるかもしれない。

微生物叢と眼免疫寛容
眼表面微小環境の恒常性は、主に機械的な眼球運動と局所免疫の活性化によって達成される。まばたきと涙のフラッシュは、眼表面からの異物の除去を助ける。このような作用とは別に、眼表面には微生物に反応して宿主の免疫を調節する自然免疫系が存在する。この調節には角膜上皮、角膜無血管の維持、結膜関連リンパ組織や分泌性IgA（sIgA）やリンパ球などの常在免疫細胞との相互作用が関与している。

涙腺と結膜のゴブレット細胞によって産生される一次抗体はsIgAであり、これはB細胞によって産生される。sIgAは、ムチン層に凝集し、ムチンと結合し、さらに樹状細胞の成熟に影響を与える抗炎症性サイトカインIL-10を促進することによって、病原性細菌感染を予防する上で重要な役割を果たしている[8]。このプロセスは、最終的に粘膜における免疫寛容の誘導につながる。研究において、従来飼育されていたマウスでは、抗生物質の経口投与後、眼表面のsIgAレベルが低下することが観察された［9］。逆に、IgA産生B細胞のレベルは、無菌ラットを従来の飼育環境に移行させた後、有意な増加を示した [10]。さらに、腸内細菌叢の多様性とsIgAレベルとの間に正の関係が確認された [11]。この変化と眼表面微生物叢を結びつける直接的な証拠はないが、この変化が眼表面環境の変化や腸などの宿主の他の部分の変化に影響されている可能性は考えられる。眼表面微生物叢がB細胞の刺激と形質転換に関与しているかどうかを確認するためには、さらなる研究が必要である。微生物叢がこのような反応を引き起こすメカニズムはまだ不明である。腸内のToll様受容体活性化経路からMyD88とTRIFをノックアウトすると、マウスはIgA産生が減少することが研究で示されている［8］。一方、Toll様受容体刺激は、T細胞非依存的な経路を通じてIgAクラススイッチングを促進するB細胞活性化因子をもたらし、最終的にIgA産生を刺激する。この抗体産生は、涙腺に由来するというよりも、むしろ腸などの他の粘膜部位からのリクルートによって開始される可能性が高い。

眼球上皮に存在する病原体関連分子パターン受容体は、特異的刺激によって活性化され、サイトカイン、ケモカインリガンドの産生、および核因子-kBやマイトジェン活性化プロテインキナーゼのような炎症経路の活性化を通じて、自然免疫反応および特異的免疫反応を開始する[4, 12]。リポ多糖（LPS）によるTLR4の活性化は、角膜や結膜でのサイトカイン放出を増加させることにより、ドライアイの発症を誘発する可能性がある［13］。動物モデルを用いた研究では、LPSがドライアイにおけるIL-12a、IL-1β、IFN-γの発現を上昇させるだけでなく［13］、Th1細胞に関連するケモカインの産生を増加させ、最終的にTh1関連ドライアイの発症につながることが示された。結膜上皮に存在するTLR5は、病原性細菌のフラジェリンタンパク質を認識して反応する [14] 。病原性細菌は眼表面の受容体を活性化することで反応を引き起こすが、常在細菌は病原性細菌と競合することで粘膜保護に貢献する。In vitroの研究では、健康な角膜や結膜の細胞は、表皮ブドウ球菌やプロピオニバクテリウム・アクネスのような眼表面常在菌に対して免疫反応を起こさないことが示されている。その代わり、緑膿菌のような病原体に反応してIL-6やIL-8のようなサイトカインを分泌する [15] 。コリネバクテリウム・マスティティディスをコロニー形成したマウスは、眼表面T細胞がIL-17を産生するように誘導することで、緑膿菌やカンジダ・アルビカンス感染に対する眼表面免疫応答を高めている［16］。ドライアイの免疫病態におけるToll様受容体（TLR）の正確な役割は、まだ十分に解明されていないが、微生物叢バランスの乱れとTLRシグナルの活性化が、ドライアイの発症に関連する免疫反応を引き起こす可能性を示唆するのはもっともである。

ドライアイ-眼表面のホメオスタシスの不均衡
健康な眼表面は、眼球の安定性を維持する上で重要な役割を果たしている。血管やリンパ管がない角膜は免疫特権領域と考えられており、免疫細胞のアクセスを制限している。このため、眼表面での過剰な免疫反応を防ぐことができる。角膜上皮における血管新生因子と抗血管新生因子のバランスが、この防御機構の鍵となる。角膜辺縁の未熟な抗原提示細胞がTリンパ球の寛容を促進することが研究で示されている。TGF-β、VIP、IL-Raのような抗炎症因子は、眼表面が損なわれたときに抗原提示細胞の活性化を抑制することによって、炎症反応に対抗することができる。制御性T細胞（Treg）やプログラム死リガンドのような細胞や因子は、炎症を制御し、恒常性を維持するために眼表面に発現している。ドライアイでは、自然免疫系と適応免疫系の活性化により、エフェクターT細胞の浸潤が増加し、炎症が引き起こされる。NK細胞は、ドライアイ発症の初期段階において、乾燥ストレスに迅速に反応し [17] 、IFN-γを分泌し、APC細胞の成熟を促進し、病原性Th17細胞の分極を誘導し [18] 、最終的にドライアイの症状を悪化させるという重要な役割を担っている。眼表面NK細胞は、ドライアイ患者のOSDIスコア、TBUT、シルマーテストと有意な相関を示した[19]。しかし、その割合は変化しておらず、結膜におけるNK細胞の有意な増加を認めなかった先行研究 [20] と一致している。この食い違いは、ヒトと動物のNK細胞の状態の違いや、疾患の状態の違いが要因となっている可能性がある。

ドライアイの臨床モデルや動物モデルでは、IL-1、IL-6、IFN-γ、IL-17などの炎症性因子の上昇が観察されている [18,21,22,23] 。IL-1は、ヒト角膜上皮細胞によるケモカイン、IL-6、IL-8の分泌を刺激する役割を果たすだけでなく [21]、角膜や結膜の上皮細胞による抗菌ペプチドの発現を誘導し、眼表面の保護を強化する。IL-1レベルと角膜のフルオレセイン染色との間に相関があることが判明している［24］。さらに、IL-1は、TNF-αとともに、眼表面上皮上の細胞間接着分子のアップレギュレーションを促進し、共刺激因子（CD80/86）、ケモカイン受容体7、MHC-IIの発現も促進する。涙液中のIL-6濃度は、眼表面上皮病変の重症度、涙液破裂時間、シルマーテスト、涙液クリアランス、ケラトエピテリオプラスティスコア、カップ細胞密度と有意な相関を示した[22]。さらに、IL-6はFoxp3 + Treg細胞の分化を阻害し、TGF-βと連携して、様々な眼疾患に関連するTh17細胞関連転写因子の発現を促進することが判明した[25]。研究により、IFN-γ関連Th1細胞とIL-17関連Th17細胞は、ドライアイモデルのマウスの排出リンパ節に存在する別個の細胞亜集団であることが示されている。IL-17は角膜バリアの破壊に重要な役割を果たし、ドライアイの進行に重要な因子と考えられている [23] 。マウスに実験的に眼表面の乾燥ストレスを与えると、角膜、結膜、涙液中のIL-17レベルの上昇とともに、結膜上皮のCD4 + T細胞の数が増加する［23］。IL-17は、ICAM-1の発現をアップレギュレートし、マトリックスメタロプロテアーゼ-9を活性化することによって、炎症と角膜上皮のバリア機能不全を促進する上で重要な役割を果たしている［23］。IL-17を遮断することで、疾患の重症度が軽減し、Treg機能が回復することが示されている［26］。さらに、IL-17は、VEGFD/C-VEGFR3シグナル伝達経路を介して角膜リンパ管新生に寄与し、眼表面への免疫細胞の輸送を促進し、ドライアイの炎症を悪化させる。Th1細胞刺激によって産生されるCCR5やCXCR3などのケモカインは、ドライアイマウスの眼表面上皮に多くのリンパ球を動員し、Th1タイプの炎症反応を引き起こす。CCL20の発現増加は、Th17 +細胞の凝集とTh17細胞のホーミングに関与する角膜IL-17 +細胞の流入にも関与している [23] 。フラクタルカイン/CX3CL1は、正常なヒト涙液に見られるCX3CR1+白血球の強力な化学誘引物質であり、白血球の活性化、輸送、接着に関与している。乾燥症候群のマウスモデルにおいて、フラクタルキンは単球浸潤と炎症を誘導する重要な分子である [27]。

ドライアイにおけるCD4 + T細胞の役割が実証されており、臨床モデルや動物モデルでは、T細胞サブセットにおいてTh1細胞とTh17細胞の増加、Treg細胞の減少が認められている。また、ドライアイの臨床例では、IL-23/Th17軸の発現が増加し、IL-6、IL-23R、TGF-β2、転写因子RoRγtのレベルが上昇していることが示されている[23]。動物モデルでは、ドライアイマウスにおけるCD4 + T細胞の過剰な移入は、Treg欠損マウスの症状を悪化させ、ドライアイ状態におけるTreg細胞の抑制的役割を確認している。Treg細胞の調節異常は様々な免疫疾患と関連しており、Th17はTreg機能に相反する作用を及ぼす。IL-17を阻害することでTreg機能を回復させると、疾患の重症度が有意に低下する [26] 。これらの所見から、エフェクターT細胞は、細胞バランスを保つために特定の亜集団に分化することで、ドライアイの進行に適応している可能性が示唆される。

結膜関連リンパ組織と涙液排出関連リンパ組織は、涙腺 [28] とともに、外部病原体から眼粘膜を防御するためにsIgAを産生する豊富な形質細胞を含んでいる。ドライアイの実験的モデルでは、ドライアイに関連する病原性IL-17を遮断することで、胚中心の形成が抑制され、病原性B細胞の移入が減少した。ドライアイにおけるB細胞の役割に関する研究は限られているが、この疾患におけるB細胞の作用機序を明らかにするためには、動物モデルや臨床モデルを用いたさらなる研究が必要である。

ドライアイと眼表面微生物叢
ドライアイの炎症性はマイクロバイオミクスの変化と関連しており、ドライアイ発症における眼表面微生物叢の変化の重要性が強調されている。最近の臨床研究では、ドライアイ状態における眼表面微生物叢の変化について概説しており、健常者と比較して類似点と相違点の両方が強調されている（表1）。ドライアイにおける眼表面微生物叢のα多様性の減少を報告した研究がある一方 [30,31,32]、変化を認めなかった研究もある [33]。マイボーム腺機能不全ドライアイ（MGD）では、正常眼や他のタイプのドライアイと比較して多様性に差は見られないが[32, 33]、一方、マイボーム腺分泌液中の存在量は健常者よりも低く[34]、このことはMGD患者では疾患に関連した微生物種が少なく、腺内でより多く発現している可能性を示唆している。同時に、Dong [33]の研究では、ドライアイの重症度によってマイボーム腺機能不全の多様性は変化しないと考えられていたが、Jiang [35]の研究では、重症MGD群における細菌種の検出率および数は、コントロール群、軽症MGD群および中等症MGD群よりもいずれも有意に高いことがわかった[35]。ドライアイのもう1つの原因である涙液減少症（ATD）は、α多様性の減少と関連している [31]。糖尿病のドライアイ患者は、多様性の増加を示す [7, 36]。α多様性の増加は、眼表面の炎症に対する抵抗性の状態を示唆している。一方、βの多様性に関する研究では、ドライアイ患者と健常者の間で一貫して違いが見られる [7, 31, 32, 36]。

表1 眼表面微生物叢に関連するドライアイ
フルサイズの表
Liら[32]は、ドライアイにおける支配的な眼表面細菌であるコリネバクテリウムと表皮ブドウ球菌が、シュードモナス、アシネトバクター、バチルス、クリセオバクテリウム、コリネバクテリウムに変化し、眼表面免疫とIgA産生に影響を及ぼす可能性があることを明らかにした。ドライアイは一般的に、涙液組成に基づいて脂質異常型と房水欠乏型に分類される。ブドウ膜炎や眼表面感染症に関連するバチルス菌の数は、MGDのような脂質異常のドライアイで多くみられました [38]。Staphylococcus属とSphingomonas属がMGDの特徴的な属として同定され、Acinetobacter sp.WCHA45、Deinococcus sp.NW-56、Staphylococcus aureusが豊富であった[31]。コリネバクテリウムは軽症のMGDに多くみられた [33] 。スフィンゴモナスは眼内炎の発症に関連しており [39] 、ブドウ球菌は細菌性角膜炎、結膜炎、眼内炎のような白内障手術後の合併症に関連している。この関連性は、眼表面に見られるブドウ球菌のリパーゼ含量が顕著に高いことに起因すると考えられる。この高いリパーゼ含量は、MGD患者の脂質層組成に影響を与え、涙液膜の不安定性と眼表面の炎症を悪化させる可能性がある[40]。コリネバクテリウムはT細胞を刺激してIL-17を産生させ、保護機能を果たす [16] 。コリネバクテリウムレベルの低下は、真菌性角膜炎の発症に関連している［29］。細菌が誘発する眼瞼炎の継続的なサイクルは、時間の経過とともにドライアイの炎症が悪化することをさらに裏付けている。しかし、この研究では、サンプリング部位が皮膚に分類されるまぶたを含んでいたため、ブドウ球菌の高い有病率が眼表面結膜の微生物叢のみに起因するかどうか疑問が生じたことに注意することが重要である。興味深いことに、MGDのマイボーム腺分泌液で別の所見が得られた。カンピロバクター・コリ（Campylobacter coli）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）およびエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）の存在量が、健常対照群ではほとんど検出されなかったのに対し、マイボームでは有意に増加していた[34]。この特殊な微生物叢はまた、糖質代謝、脂肪酸の伸長、生合成、分解と有意な関係を示した。グリセリド代謝やその他の関連遺伝子発現レベルの変化によって、IV型分泌系を介した免疫回避が可能になる可能性がある[34]。マイボーム腺の分析結果はあまり多くなく、一部の研究では、マイボーム腺分泌物の同定結果は深層と表層に影響される可能性があり、疾患が深くなるにつれて、その組成はますます複雑になると考えられており [35]、MGDの病因に疾患が関与していることをさらに物語っている。MGD患者における微生物群集のユニークな機能と代謝経路を同定することで、MGDの病因を探求する別の方法を提供することができ、また新たな治療戦略を開発するための潜在的な標的を提供することができる。様々な研究が、ATDに関連する前眼部炎に関して異なる所見を報告している。Liangら[31]は、前眼瞼炎におけるJanibacter melonisの濃度上昇を同定し、別の研究ではEnhydrobacterとBrevibacteriumがこの疾患のマーカー属であることを見出している[30]。この研究における前眼部眼瞼炎患者のサブグループには移植片対宿主病患者も含まれていたことから、この免疫疾患の存在がドライアイマーカーの同定に影響する可能性があり、さらなる検証が必要であると推測される。全身性因子を伴うドライアイは、複数の眼部位の病変、眼表面細胞へのより大きなダメージ、治療の難しさといった特徴がある。さらに、単純なドライアイと比較して、自己免疫疾患を有する人の眼表面は、PelomonasとHerbaspirillumの減少とともに、Corynebacterium、Staphylococcus、Prevotellaの高レベルを示す [37] 。コリネバクテリウムの細胞壁のユニークな特徴は、マクロファージの機能に影響を与える可能性がある。この研究では、HerbaspirillumおよびPelomonasと、眼瞼軟化症の損失スコア、最初の涙液フィルム破壊までの時間（FTBUT）、および脂質層スコアとの相関が同定された。さらに、コリネバクテリウムとペロモナスの組み合わせは、免疫性ドライアイのマーカーを単純なドライアイと区別できると考えられている。免疫性ドライアイの発症は、細胞増殖とアポトーシスに関連するシグナル伝達経路の発現増加とも関連している。糖尿病のドライアイ患者は、眼表面抗菌物質の減少を示し、眼表面微生物叢の多様性と存在量が増加する [36] 。糖尿病患者は角膜神経障害を経験する可能性があり、その結果、涙液膜の不安定性が増加し、TBUTが低下する [36] 。上海で実施された研究 [7]では、小児および青年の糖尿病性ドライアイの眼表面微生物叢の特徴に焦点が当てられている。この研究では、Pseudomonas属、Paenibacillus属、Lactococcus属、Bacteroidetes属、Acinetobacter属、Rhodococcus属などの中核属が同定され、Staphylococcus属やStaphylococcus aureus属が多く含まれていた。Staphylococcus aureus属は、瞼腺からの脂質分泌に影響を与え、涙液の不安定性を助長する可能性がある。このことは、糖尿病性ドライアイの病態が重度のMGDと類似している可能性を示している。プロバイオティクスとして一般的に利用されているラクトコッカスは、糖尿病性ドライアイの小児でより多くみられることがわかったが、これはNF-KBおよびSTAT-3シグナル伝達経路を制御する役割に関連している可能性がある [41]。ドライアイにおける眼表面微生物叢が示す特性のばらつきは、この病態の複雑な性質を浮き彫りにしており、眼表面微生物叢とドライアイの関連性を徹底的かつ多角的に調査する必要性を強調している。

ドライアイと腸内細菌叢
腸内細菌叢と免疫系との相互作用は、腸内バランスを維持し病気を予防する上で極めて重要である。腸内常在微生物は、病原体の増殖を抑制したり、難消化性の多糖類を分解して酪酸のような短鎖脂肪酸（SCFA）を産生したりして宿主を保護し [42] 、強い免疫調節作用を発揮する。これらのSCFAはまた、腸粘膜バリアーを強化し、病原体から身を守り、抗炎症作用を示す。共生細菌組成のバランスが乱れると、様々な免疫疾患を引き起こす可能性がある。腸内のLPSは局所的な炎症を引き起こし、免疫細胞が網膜のような離れた部位に移動することを可能にする。このことは、腸内常在菌の変化が眼表面の免疫状態に影響を及ぼす可能性を示唆している。腸のホメオスタシスが破壊されると、病原性微生物が腸粘膜バリアを破り、炎症因子の放出とTリンパ球やBリンパ球の活性化を引き起こし、最終的に疾患の発症に至る。その後、炎症性副産物はリンパ管によって眼表面を含む遠隔組織に運ばれる。最近の研究で、腸内細菌叢のアンバランスと眼疾患との関連が徐々に確認されつつある（表2）。

表2 腸内細菌叢とドライアイの関係
原寸大表
シェーグレン症候群関連ドライアイ（SS-Dry eye）患者の腸内細菌叢の変化を調べた2020年の研究 [44] では、SS-Dry eyeにおいて、他の免疫疾患 [49, 50] で観察されたものと同様の変化が確認された。酪酸産生細菌であるFaecalibacteriumの減少や、Th17細胞の炎症反応を抑制する役割を果たすTreg誘導性のClostridialesやBacteroidesの減少が含まれている [47]。腸内常在菌は、Th17細胞とTreg細胞のバランスをとることによって粘膜免疫寛容を達成する役割を担っている。SS-ドライアイ患者における腸内細菌叢の変化は、腸内細菌叢と眼表面における強固な免疫反応との関連を示唆している。この変化はSS患者における自己免疫抗体因子の影響を受けているのだろうか？環境因子とSS関連ドライアイに関する比較研究では、ドライアイの2つの原因グループの結果に類似点と相違点の両方があることが明らかになった[45]。環境性ドライアイの病態はSS性ドライアイの病態とは異なっており [51] 、前者ではSS性ドライアイと健常者の間で腸内細菌叢に中間的な変化がみられた。両群ともVeillonellaの増加を示したが、環境性ドライアイではSubdoligranulumの減少が顕著であった。さらに、SS-ドライアイでは、ファーミキューテス/バクテロイデーテス比の低下とビフィドバクテリウムの減少がみられ、腸内細菌叢異常と慢性炎症の開始の可能性が示唆された [52] 。以前の研究 [47]でも、SS-Dry eyeでは酪酸産生菌Eubacterium halliiの減少が観察された。酪酸は、抗炎症作用と大腸上皮バリアを維持することで知られており、酪酸関連免疫調節機構と腸管バリア機能のアンバランスを示唆しているのかもしれない。逆に、環境性ドライアイのβ-多様性は、健常者と比べて有意な差は見られず [45, 46]、組成はより正常値に近いようである。特筆すべきは、メタゲノム [46]を通してSSにビフィドバクテリウム・ビフィダムが多く含まれていることが同定されたことである。ビフィズス菌は、SSのマウスモデルにおける炎症を抑えるための動物実験では、プロバイオティクスとして一般的に使用されている［41］。しかし、今回の研究では、SSの眼病態に関与している可能性がある。本研究におけるアリスティペスに関する知見は、以前の研究とは矛盾している[45]。このように同じ属でも機能にばらつきがあることから、疾患発症における特定の菌株の役割を探るためには、常在菌のさらなる機能研究が不可欠であることが示唆される。特定の菌株と眼疾患との間に因果関係があるかどうかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。眼の表現型に影響を及ぼす腸内細菌叢の潜在的役割をさらに調べるため、研究者らはドライアイ患者から得たヒト化糞便細菌を無菌マウスに移植した。ヒト化マウスの眼頚部リンパ節では、CD4+CD45+Toxp3+Tregのレベルが低く、角膜破壊の徴候がより深刻であった。さらに、CD4+ Tregの顕著な減少が、コロニー形成マウスの子孫の頸部リンパ節と脾臓で観察された。Tregレベルは、コロニー形成マウスの子孫の頸部リンパ節と脾臓で有意に減少していることが確認され、腸内細菌叢によって制御されるTreg細胞の発達が、垂直伝播を通じて後続世代に影響を及ぼす可能性が示された。このことは、小児のドライアイの発症に遺伝的要素が関与している可能性を示唆している。ドライアイ患者のヒト化糞便でコロニー形成された無菌マウスは、眼表面症状を示した。さらに、ある動物実験では、ドライアイストレスに曝される前に腸内細菌叢を変化させると、腸内細菌叢が著しく変化し、全球的な細胞損失が増加し、角膜バリアが破壊され、常在菌の減少と病原性細菌の増加に関連する可能性があることが明らかになった [47]。腸への介入は、眼表面の炎症に対処するための潜在的な手段となりうる。潰瘍性大腸炎などの腸疾患の治療における糞便移植の有効性は、腸内細菌異常と関連する免疫疾患に対する治療選択肢の可能性を示唆している。ARJUN WATANEらによる研究 [48] では、免疫介在性ドライアイの症状緩和における糞便移植の有望な役割が強調されている。しかし、測定管理、最適なドナーの微生物叢組成の同定、ドナーとレシピエントの食習慣や生活環境の違いによる潜在的な影響など、重要な点についてはさらなる研究が必要である。

腸内細菌叢とドライアイの関係については限られた研究しか存在しないが、罹病期間や重症度などの要因が腸内細菌叢の変化に影響を与える可能性がある。シェーグレン症候群（SS）は一般的に診断が遅いため、SSA/SSBのような特異的抗体と腸内細菌叢の変化との相関を同定するのは困難である。もう一つの点は、現在の方法は16S rRNAに依存しており、微妙な変化を見逃す可能性があることである。腸と眼とのより深い関連性を確立するには、広範な動物実験と組織学的研究が必要である。

腸内細菌叢と他の眼疾患
ぶどう膜炎
ぶどう膜炎は蔓延している眼病であり、失明の主な原因である。その発症には、自己免疫反応の異常と炎症が重要な役割を果たしている。AMDやSS-Dry eye [47, 53]と同様に、ぶどう膜炎の患者や動物モデルでは、腸内細菌叢の多様性と数が減少し、病原性細菌がコロニー形成しやすくなっている [47, 54]。また、実験的自己免疫性ぶどう膜炎を発症したマウスの腸管では、プレボテラ属、乳酸桿菌属、アナエロプラズマ属、パラバクテロイデス属、クロストリジウム属の増加が観察された [53, 55]。腸内細菌叢の変化がぶどう膜炎にどのように影響するかの分子基盤はまだ不明である。おそらく腸内常在菌によって誘導された網膜抗原を標的とする自己反応性T細胞による血液網膜関門の破壊が原因と考えられている [56] 。ぶどう膜炎は炎症性腸疾患であり、症例の約4～6％を占めていることから、腸と眼が関連している可能性も支持されている。

加齢黄斑疾患（AMD）
AMDは網膜色素上皮細胞の機能障害と視細胞の消失を特徴とする。食生活を含む様々な要因がAMDの発症に影響する。動物実験と臨床研究の両方で、腸内細菌叢と新生血管AMDとの関連が示されている。食習慣は腸内細菌叢の構成に影響を与え、AMDの進行に影響を与える可能性がある [53, 58]。グリセミック指数の高い食事は、糖尿病のない人のAMDの発症と進行の重大な危険因子である。このような食事は、動物実験において、RPEの色素沈着の減少や消失、リポフスチンの蓄積、視細胞の劣化などの特異的変化と関連している。高脂肪食は脈絡膜新生血管を悪化させ、腸管透過性を増加させ、ファーミキューテスの存在を高めることにより、マウスモデルにおいて炎症分子の産生を促進する。また、腸管透過性に寄与する炎症性細菌AnaerotruncusとOscillibacterが腸内で増加することも確認されている。さらに、高脂肪食に関連するルミノコッカス・トルクスとユーバクテリウム・ヴェントリオサムの高レベル化も観察された。網膜の主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の減少は網膜神経伝達の障害と関連しており、アルギニンの上昇は進行性の脈絡膜網膜萎縮と相関している。

細菌性角膜炎（BK）/真菌性角膜炎（FK）
角膜炎は眼の炎症性疾患であり、細菌性角膜炎が発生すると眼表面細菌叢の多様性が変化することが研究で明らかにされており [59, 60]、腸内常在菌はsIgAレベルに影響を与えることにより、眼角膜炎に対する感受性に影響を与える可能性がある [61] 。動物モデルでは、腸内細菌叢が成熟好中球を制御することにより、緑膿菌誘発性角膜炎に対する防御を提供できることが示されている。腸内細菌叢のバランスが崩れると、角膜の細菌負荷が高くなり、炎症因子の産生が増加するため、眼角膜炎に対する感受性が高まる可能性がある [61] 。さらにBKでは、免疫不全患者において、胃腸炎を誘発するDysgonomonasの存在とともに、Prevotella copri、Bilophila、病原性腸球菌、Bacteroides（B. fragilis）、CF231属などの炎症性細菌が増加し、ファーミキューテス属が減少している。これは、抗炎症性細菌Blautiaの減少と相まっている[62]。

FKは、失明の危険性が高い感染性角膜疾患で、病原性真菌によって引き起こされる。他の眼疾患と同様に、FK患者は腸内細菌叢の多様性の減少を示し、Faecalibacterium prausnitzii、Megasphaera、Mitsuokella multacida、Lachnospiraなどの属が減少する。逆に、腸内細菌科のような炎症性細菌や、赤痢菌、トレポネーマ、バクテロイデス・フラギリスのような病原性細菌が増加している。特に、赤痢菌は酪酸産生の低下とも関連している [63, 64]。

微生物叢とその副産物が眼炎症と免疫に及ぼす影響については、研究により明らかにされつつある。これらの知見は、腸内細菌叢が眼表面疾患にどのように影響するかに光を当て、腸眼軸の概念を支持している。

腸-眼軸仮説
眼表面微小環境のアンバランス、炎症、Th17/Tregのアンバランス、免疫系の異常活性化は、ドライアイの発症における重要な因子である [26] 。腸内細菌叢によって誘導される免疫バランスと代謝産物を考慮すると、腸内細菌叢が宿主の免疫に影響を与えることで眼に影響を与え、潜在的な腸眼軸を形成している可能性を示唆することは妥当である。この概念は、プロバイオティクスの混合物を含む糞便移植など、腸を標的とした介入によってドライアイの症状が改善した動物モデルを用いた研究で支持された [41] 。このような腸を標的とした介入は、眼表面の炎症と徴候の改善と関連しており、眼疾患における腸内細菌叢の役割のさらなる証拠を提供し、腸-眼軸の存在を示唆している。

腸-眼軸の潜在的メカニズムは以下のように要約できる： 1. トリガーとして働く骨髄系細胞。腸内常在菌は、マクロファージを発生させ、活性化させる。CD103+CXCR1+樹状細胞やマクロファージのような骨髄系細胞は、腸から眼表面へ移動し、T細胞の活性化を引き起こし、その後リンパ排液を介して眼に移動し、その作用を発揮する。2. Tregの減少は、腸由来のヘルパーT細胞Th1およびTh17細胞の増加を招き、これらの細胞は眼表面および涙腺に移動し、サイトカインを産生し、眼表面に損傷を与える。3. SCFAの産生を阻害する。SCFAは近位および遠位免疫系の調節に重要な役割を果たしており、その抗炎症作用は消化管から眼表面まで及んでいる。SCFAレベルの低下は、マクロファージの抗炎症機能を損なう可能性がある。SS-ドライアイおよびFK患者では、主要な酪酸産生属であるFaecalibacteriumの存在量の減少が観察されている [44, 47, 63]。4. 分子模倣モデリングによると、自己反応性T細胞を介した自己免疫応答は、微生物ペプチドと自己抗原との交差反応性によって生じることが示唆されている。病原性Th17細胞は、この交差反応性メカニズムにより、腸から眼表面へと移動し、自己免疫疾患を引き起こす。これらの病原性Th17細胞の生成は、IL-23や食事成分などの因子によって調節される可能性がある [65] 。5. T細胞閾値モデルは、腸内微生物によって活性化されたTh17細胞が、排出リンパ節を通じて標的臓器に移動する可能性を示唆している。この移動は、Teff細胞を含む自己反応性T細胞の活性化閾値を低下させる可能性がある。6. 神経ペプチドサイクル仮説は、腸からの神経ペプチドY、サブスタンスP、血管作動性腸管ペプチドが涙の分泌を調節するのに重要であることを示唆している [66] 。眼球には神経分布が豊富であることから、この腸由来の神経ペプチドサイクルが涙腺の涙分泌にどのような影響を与えるかを探ることで、複雑な腸眼軸に関するさらなる洞察が得られる可能性がある。

考察
腸は何兆もの微生物が生息する複雑な器官であり、消化だけでなく免疫系の発達や維持にも大きく寄与している。宿主の全体的な健康状態は、これらの腸内微生物のバランスあるいは不均衡と密接に関連している。腸内細菌叢は、その独特な免疫学的・生理学的特性から、様々な疾患の発症や進行に関与する可能性のあるメカニズムを探る上で、研究の主要な焦点となっている。新たに注目されている分野のひとつに、「腸-眼軸」として知られる腸内細菌叢と眼疾患との関連がある。研究では、腸内細菌叢の乱れがAMD、ぶどう膜炎、角膜炎症など複数の眼疾患に関係していることが示されている。眼疾患を持つ人と健康な人の間で、腸内細菌叢と眼表面細菌叢の組成に顕著な格差があることが報告されており、このような疾患の発症や進行に影響を与える可能性がある。様々な配列決定技術により、属や種レベルで異なる種類の細菌が得られる可能性がある。現在、眼表面疾患と微生物叢の関連性に関する研究のほとんどは、16s rRNAシーケンスに依存しており、多様性と構造の変化に焦点を当てている。メタゲノミクスは、細菌の存在が限られている眼表面の検査に応用されている。この方法により、新たに検出された病原体の迅速な同定と対応が可能になります。メタゲノミクスの詳細な解像度は、角膜炎などの細菌感染で証明されているように、真菌やウイルスを含む有益な細菌と潜在的に有害な細菌を区別するのに役立つ。Cutibacterium acnes、Staphylococcus aureus、Moraxella lacunata、Pseudomonas alcaligenes、HSV Simplex virus type 2などの特定の病原体が認識されており[67]、個人のマイクロバイオーム・プロファイルに基づいた個別化治療戦略の可能性が強調されている[68, 69]。メタゲノム解析は、微生物と疾患との関連性を調べるのに有望であるが、初期費用がかなりかかるため、臨床研究にとっては難題である。とはいえ、単に微生物種を同定するだけでは、ドライアイの病因に対する微生物叢の影響を完全に解明することはできない。現在の研究では、主に腸内細菌叢と宿主の免疫系との複雑な相互作用に焦点が当てられている。例えば、短鎖脂肪酸など腸内細菌叢が産生する代謝産物は、血液循環を介して目に移行し、眼球Tregの生成を促進する。これらのTregは、過剰な免疫反応を抑制し、免疫寛容を維持し、眼の免疫平衡と炎症反応を制御するのに役立っている。この研究はまた、プロバイオティクス、プレバイオティクス、抗生物質の活用など、眼疾患の新たな治療標的の可能性を提供する。糞便微生物移植のように、腸内細菌叢の組成を調整することは、眼疾患に利点をもたらす可能性がある。このアプローチは動物モデルにおいて有望な結果を示しているが、比較的単純化された動物食に比べ、ヒトの食習慣は複雑であるため、困難が生じる。プロバイオティクスやプレバイオティクスの有効性には、個々人によって食事の選択や行動にばらつきがあり、研究の解釈をより複雑なものにしている。食事、性別、地理的な場所といった要因による効能のばらつきに加え、「腸内タイプ」や「目のコミュニティ状態タイプ」も個人によって異なる。DEDの診断を改善し、最良の治療結果を得るためには、これらのばらつきを個別に調べ、個人に合わせた計画を立てることが重要である [70, 71]。ドライアイ症候群で観察されるような腸内細菌叢の変化と眼表面細菌叢のシフトとの関連性は、依然として不明である。今後の研究では、腸内細菌叢と眼疾患との関連メカニズムを解明し、眼の健康に関連する特定の細菌株や代謝産物を特定し、動物試験や臨床試験を実施してその効率と安全性を確認することに注力すべきである。さらに、腸内細菌叢と眼疾患との相関関係に対する年齢、性別、その他の変数の影響を探ることも重要である。

結論
最近の研究で、腸内細菌叢と眼疾患との間に「腸眼軸」と呼ばれる顕著な関連があることが判明した。腸内細菌叢の乱れは、さまざまな経路で全体的な免疫反応と眼免疫反応に影響を及ぼし、眼疾患を引き起こす可能性がある。腸内細菌叢の調節をターゲットとした糞便微生物叢移植のような治療法は、眼疾患に好影響を与える可能性がある。この研究分野はまだ調査中であり理論的な段階であるが、腸内細菌叢と眼疾患との間の正確な関連性を明らかにし、そのような疾患の予防と管理に新たな可能性を提供する可能性を示している。

データの利用可能性
今回の研究では、データセットの作成および分析は行っていない。

略語
NIH：
米国国立衛生研究所

16S rRNA：
16Sリボソームリボ核酸遺伝子

sIgA：
分泌型IgA

TLR
Toll様受容体

TLR4：
Toll様受容体4

TLR5：
Toll様受容体5

LPS
リポ多糖

Treg
制御性T細胞

MGD
マイボーム腺機能障害ドライアイ

ATD：
涙液減少症

FTBUT：
第一涙液崩壊

SCFAs
短鎖脂肪酸

SS-ドライアイ：
シェーグレン症候群関連ドライアイ

SS：
シェーグレン症候群

AMD
加齢黄斑疾患

BK
細菌性角膜炎

FK
真菌性角膜炎

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謝辞
論文を探し、まとめる過程で、Tingting Wang氏、He Yu氏、Jian Yu氏、Shaokang Ma氏、Xiaohai Song氏、Qianhui Sun氏から貴重なご協力をいただいた。さらに、徐永成、劉明凱、何東の貴重な助言と指導に感謝したい。彼らの専門知識と経験は、我々の研究の方向性に大きな影響を与えた。

研究資金
大連市第三人民医院（2021ky001）、大連市第三人民医院（2022ky003）、大連市第三人民医院（2023ky003）。

著者情報
著者および所属
中国遼寧省大連市甘井子区前山路40号大連第三人民医院臨床医学検査部〒116033

宋佳平、王廷廷、余建、馬紹康、宋暁海、孫乾輝、徐永成

大連第三人民病院眼科、遼寧省大連市、116033、中国

何東 & 何玉

中国遼寧省大連市大連大学附属新華病院臨床検査部、遼寧省大連市、116021

劉明凱

研究分担
研究原稿はJiaping Songが作成した。文献の収集はTingting Wang、He Yu、Jian Yu、Shaokang Ma、Xiaohai Song、Qianhui Sunが行った。論文の要約、下書き、実質的な修正は宋嘉平と何東が行った。論文に関する助言と指導は、徐永成、劉明凱、何東が行った。論文の執筆と修正はJiaping Songが行った。すべての著者は、著者自身の貢献に対して個人的に責任を持つこと、および本著作物のあらゆる部分の正確性や完全性に関する疑問を確実に解決することの両方に同意した。

対応する著者
Yongcheng XuまたはMingkai Liuまでご連絡ください。

倫理申告
倫理承認および参加同意
該当なし。

出版への同意
すべての著者は、本原稿の出版版を読み、同意した。

競合利益
著者らは、競合する利益はないと宣言している。

追加情報
出版社ノート
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保つ。

権利と許可
オープンアクセスこの記事は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされています。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合にその旨を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものです。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを閲覧するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの権利放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）は、データへのクレジット表記に別段の記載がない限り、この記事で利用可能となったデータに適用される。

転載と許可

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この記事の引用
Song,J.、Dong,H.、Wang,T.他、ドライアイに対する微生物叢の影響とは：腸眼軸に関する文献レビュー。BMC Ophthalmol 24, 262 (2024). https://doi.org/10.1186/s12886-024-03526-2

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受付終了
2024年2月29日

受理
2024年6月14日

掲載
2024年6月19日

DOI
https://doi.org/10.1186/s12886-024-03526-2

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BMC眼科学
ISSN: 1471-2415

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