ヒトガンマヘルペスウイルス感染と関連病態における重複感染の影響

2024年1月31日 11:47

MDPIオープンアクセスジャーナル
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ジャーナル IJMS 24巻 17号 10.3390/ijms241713066
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オープンアクセス総説
ヒトガンマヘルペスウイルス感染と関連病態における重複感染の影響

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/17/13066

Prishanta Chinna 1,2,3,†,Katrin Bratl 1,2,3,†,Humaira Lambarey 1,2,3,Melissa J. Blumenthal 1,2,3ORCID andGeorgia Schäfer 1,2,3,*ORCID 著
1
国際遺伝子工学バイオテクノロジーセンター（ICGEB）、ケープタウン7925、南アフリカ
2
感染症分子医学研究所（IDM）、ケープタウン大学保健科学部、ケープタウン7925、南アフリカ
3
ケープタウン大学健康科学部医学生化学・構造生物学部門、ケープタウン、7925、南アフリカ
*
Author who correspondence should be addressed.
†
これらの著者は本研究に等しく貢献した。
Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(17), 13066; https://doi.org/10.3390/ijms241713066
Submission received： 2023年7月24日／改訂：2023年8月18日／受理：2023年8月22日 2023年8月18日 / 掲載：2023年8月22日
(この論文は特集「宿主とヒトのオンコウイルス相互作用」に属しています。）
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要旨
エプスタイン・バーウイルス（EBV）とカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）の2つの発癌性ヒトガンマヘルペスウイルスは、特に免疫抑制者において重大な疾病負担を引き起こす。両ウイルスともライフサイクルの潜伏期と溶解期を示し、関連する病態の結果は異なる。サハラ以南のアフリカ（SSA）における感染症、特にHIV/AIDS、結核、マラリア、そして最近ではCOVID-19の高い流行と、それらに関連する炎症反応は、両ウイルスの感染経過に影響を与える可能性がある。しかし、EBVおよび/またはKSHVの急性感染症や潜伏感染症は、しばしばこれらの優勢な疾患を模倣した症状を呈し、がん原性ヘルペスウイルス関連病態の誤診や過小診断につながる。EBVおよび/またはKSHV感染は、一般に生後早期に獲得され、様々な刺激により溶菌性再活性化が誘発されるまで潜伏している。本総説では、SSAで流行している感染因子と、その基礎にあるEBVおよび/またはKSHV感染との既知の関連を要約する。この総説は、両ウイルスの二相性のライフサイクルの概要を示すと同時に、特にSSAでは、がん原性ヘルペスウイルスだけでなく他の感染症も非常に蔓延しており、かなりの罹患率と死亡率につながる可能性があるため、EBVおよび/またはKSHVに関連する病態の危険因子を正しく同定し、診断する上で、同時感染の重要性を強調することを目的としている。
キーワードエプスタイン・バーウイルス（EBVまたはHHV-4）；カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHVまたはHHV-8）；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）；結核菌（Mtb）；マラリア原虫；重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）；マラリア；COVID-19；サハラ以南アフリカ（SSA）

はじめに
ヒトヘルペスウイルスは、長さ125～240kbのゲノムを持つ、大型のエンベロープ型直鎖二本鎖（ds）DNAウイルスである。少数の例外を除き、ヒト集団に高い頻度で発生し、無症候性感染から重篤な疾患まで幅広い臨床症状を伴う。ヘルペスウイルスの特徴は、生涯潜伏感染を確立し、ゲノムを持続的な環状形態に維持する能力である。一次感染の最初の溶菌サイクルでは大量のビリオンが生成されるが、潜伏期はウイルス産生がないことが特徴であり、そこでは限られたウイルス遺伝子のセットのみが発現する。潜伏期は、感染性の子孫が産生され排出される断続的な溶菌再活性化の期間によって中断されることがある[1,2]。
現在、異なる宿主細胞特異性と臨床的特徴を持つ8つのヒトヘルペスウイルスが知られており、それらは3つのサブファミリー、すなわちα、β、γヘルペスウイルスに分類される。αヘルペスウイルス群は単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1またはHHV-1）、単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2またはHHV-2）および水痘帯状疱疹ウイルス（VZVまたはHHV-3）からなり、ヒトサイトメガロウイルス（HCMVまたはHHV-5）、ヒトヘルペスウイルス-6（HHV-6）およびヒトヘルペスウイルス-7（HHV-7）はβヘルペスウイルス群に属する。つの発癌性ヘルペスウイルスであるエプスタイン・バーウイルス（EBVまたはHHV-4）とカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHVまたはHHV-8）はガンマヘルペスウイルス群に属する。重要なことは、αヘルペスウイルスとβヘルペスウイルスのサブファミリーは、主にウイルスの複製と溶解性の再活性化によって病原性を発揮するのに対して、生涯潜伏感染では通常、宿主への影響はほとんどないということである。しかし、潜伏および溶解性遺伝子産物の両方が、ガンマヘルペスウイルスサブファミリーによって引き起こされる悪性形質転換および関連病態に寄与している[3]。
様々な環境因子がヘルペスウイルスの潜伏と溶菌再活性化の間の微妙なバランスを崩し、病気の発症につながる可能性がある。これらの因子のほとんどはin vitro実験によって同定されており、特定の細胞内シグナル伝達カスケードおよび/またはエピジェネティック制御に影響を与える化学的ストレス因子が含まれる。臨床的には、溶菌再活性化の引き金として、低酸素症、炎症（酸化ストレスや硝酸ストレスを含む）、紫外線曝露によるDNA損傷、あるいは高レベルの自律神経系（ANS）活動も挙げられる [4,5,6]。重要なことは、様々な同時感染がヘルペスウイルスの再活性化につながることが報告されていることであり、例えば、感染したB細胞が無関係な感染に反応した場合に、ヘルペスウイルスに感染したB細胞で観察される [7] 。
2つのがん原性ガンマヘルペスウイルスEBVとKSHVに関連する病態は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者に特に多く、カポジ肉腫（KS）は、後天性免疫不全症候群（AIDS）関連の悪性腫瘍として世界的に最も一般的である。サハラ以南のアフリカ（SSA）では、HIV/AIDSや、結核、マラリア、最近ではCOVID-19などの感染症が高い頻度で流行しているため、ヘルペスウイルス関連病態に関与する感染症、特に発癌の可能性のある感染症に特に注目する必要がある。EBVとKSHVはともにSSAで非常に流行しているが、これらの感染症が関連疾患に及ぼす影響についてはよくわかっていない。そこで本総説では、SSAにおける既知および新興の共同感染と、それらが2つのヒト発癌性ヘルペスウイルスEBVとKSHVの溶菌再活性化に及ぼす影響に焦点を当てる。
がん原性ガンマヘルペスウイルスEBVとKSHVの疫学
2.1. EBV
EBVは世界人口のほぼ90%に感染しているが、EBVの一次感染率は地理的地域、年齢、社会経済的地位によって異なり、発展途上国では感染率が高い [8,9,10] 。EBVは、EBV関連遺伝子であるEBNA-2とEBNA-3の違いに基づいて、それぞれ1型と2型、またはA型とB型の2つの異なる遺伝子型から構成されている[11,12]。1型EBVは世界中に分布していることが示されているが、2型EBVは特にSSAで流行している。これらの株は増殖形質転換を誘導する能力が異なり、1型は2型よりも効率的にB細胞をリンパ芽球細胞株に形質転換する[11,13,14]。
EBVは主に小児期に感染した唾液を介して感染するが、輸血や臓器移植を介して感染することもある[15,16,17,18]。先進国では血清陽性のピークは2～4歳と14～18歳で、その後は年齢とともに増加するのに比べ、低開発国では6歳までにほぼすべての小児がEBV血清陽性を示すことが示唆されている[19,20,21]。
EBV一次感染はほとんどの場合無症状であるが、伝染性単核球症（IM）（頸部のリンパ節炎を特徴とする自己限定性疾患 [15]）を引き起こすことがある。研究により、2歳未満の小児におけるEBV一次感染のほとんどは無症状であることが立証されている。しかし、10～48ヵ月齢の小児の中には、IM中に発熱、扁桃咽頭炎、顕著な頸部リンパ節腫脹、呼吸器症状などの症状を示すことがある[22,23,24]。2歳未満の乳児(27.3%)、25～48ヵ月齢の小児(76.2%)、若年成人(96%)の間では、異種抗体反応に大きな差がある[23]。
長期のEBV感染はさらに、特にHIV/AIDS患者、移植患者、化学療法を受けている患者などの免疫抑制者や免疫不全者において、バーキットリンパ腫（BL）、ホジキンリンパ腫（HL）、T細胞リンパ腫、上咽頭がん、胃がん、移植後リンパ増殖性疾患などのいくつかの悪性腫瘍と関連している[15,25,26,27,28,29,30,31,32]。これらの患者では、EBVに感染した細胞は宿主の免疫システムを回避し、代謝の再プログラミングを可能にし、アポトーシスを調節し、がんの転移や腫瘍の増殖を促すことができる [25]。
SSAでは、EBVとHIV、結核菌（Mtb）、マラリア原虫、およびKSHV、HCMV、HSVなどの他のウイルスとの共感染が、特に取り組むべき問題である。EBVに関連した病態の症状は、多くの場合、これらの一般的な疾患によって隠蔽され、診断されずに放置されるため、宿主のEBVウイルス感染を悪化させる可能性がある [33,34,35,36,37,38] 。
EBVに関連したがんは、世界的にヒトのがん全体の約1.5%を占め [39]、年間137,900～208,700人のがん関連死亡の原因となっている [40]。EBVがアフリカのBL細胞培養で最初に発見されたという事実は、特に効率的な医療インフラとウイルス制御戦略が欠如しているこの地域において、この疾患が大きな影響を及ぼしていることの証拠である[40,41]。風土病であるBLは、SSAにおいて特に大きな影響を及ぼすことが示されており、血液学的悪性腫瘍を呈する全小児患者の80％が罹患しており、SSA諸国における原虫とHIV感染の高い発生率によってさらに悪化している[42]。
2.2. KSHV
EBVとは異なり、KSHV感染はユビキタスではなく、その有病率は地理的に異なり、血清陽性率は米国と欧州では10％未満、地中海諸国では20～30％と中程度、SSAでは30～50％と高い [43,44,45,46] 。超可変オープンリーディングフレーム（ORF）-K1遺伝子の配列変異に基づいて、KSHVは包括的なグループA、B、C、D、E、Fに分類することができる[47]が、サブタイプAは北ヨーロッパとアメリカで一般的に観察され、サブタイプBはアフリカ大陸でより優勢であり、現存する最古の株と考えられている[48]。KSHVの感染経路は輸血 [49] や性的接触 [50] などいくつかあるが、EBVと同様に、SSAのような流行地域では幼児期の唾液を介した感染が主な感染経路と考えられている [43,51,52,53] 。
KSHVは、主にHIV感染者に発症するKS、原発性滲出液リンパ腫（PEL）、多中心性キャッスルマン病（MCD）、KSHV関連サイトカイン症候群（KICS）の原因物質である [54,55,56]。PEL、MCD、およびKICSは、まれではあるが報告数が少ないと思われるKSHV関連病態であり [57] 、一方KSは、世界で最も一般的なAIDS関連悪性腫瘍と考えられている。KSは世界レベルでは比較的まれながんであるが、HIVとKSHVの有病率がともに例外的に高いSSAでは流行している。GLOBOCANの報告によると、2020年のアフリカ南部のKS罹患率は10万人当たり8.5人（男性）および4.7人（女性）であったのに対し、西欧諸国やアジアでは0.5人以下であった [58] 。HIV感染者のKS管理は、抗レトロウイルス療法（ART）の導入により進歩したが、それでも2020年には34,000人以上の新規患者と15,000人以上の死亡が報告されており、モザンビークとウガンダではKSが死亡原因の第1位となっている[58]。
CD4数の低下で定義されるHIV関連の免疫抑制は、病因を促進する最も重要なメカニズムと考えられている一方で [59] 、MCDのような他のKSHV関連悪性腫瘍ではCD4数が維持されており [60] 、KSHV依存性病態の異質性が強調されている。HIVに加え、Mtb、マラリア原虫、HCMV、HSVなどの同時感染がSSAでは非常に一般的である。例えば、結核の罹患率が高いため、結核の過剰診断につながることが多く、溶血性KSHV感染の臨床症状（発熱、寝汗、炎症、呼吸器症状など）が類似しているため、KSHV関連疾患の過小診断につながることがある[46]。
重要なことは、EBV関連悪性腫瘍とは異なり、溶原性遺伝子産物と潜伏性遺伝子産物の両方がKSHV関連腫瘍の発生に関与しており、異なるKSHV関連悪性腫瘍間で区別されていることである。KSとPELは一般的に潜伏性遺伝子産物によって特徴づけられるが [61,62]、MCDとKICSでは炎症症状を引き起こす溶菌性遺伝子産物が優勢であり、未治療の場合は致命的な転帰をたどる [55,63]。
発癌性ガンマヘルペスウイルスのライフサイクル
3.1. EBVのライフサイクルと主要な潜伏遺伝子産物および溶原性遺伝子産物の寄与
EBVのライフサイクルの両段階は、ウイルスの病原性とEBV関連疾患の発症において重要な役割を果たしている [64] 。しかし、潜伏感染したB細胞は、産生される潜伏遺伝子の限定されたセットによる細胞増殖、シグナル伝達機構、および転写制御の破壊により、EBV関連悪性腫瘍と主に関連している [65] 。EBVは粘膜上皮で複製されることにより一次感染を引き起こし、その下にある二次リンパ組織の休息Bリンパ球に感染する前に、まず口腔咽頭粘膜細胞に感染する [66] 。上皮細胞から生成・放出されたEBVビリオンは、特定のエンベロープ糖タンパク質の存在によりB細胞に好都合であり、その逆もまた同様であるため、ビリオンは特にナイーブBリンパ球に感染することができる [67,68]。
ナイーブBリンパ球がEBVに感染したメモリーBリンパ球に変化して潜伏期を確立することは、EBVが産生する特定のタンパク質の発現によって、異なる潜伏期／プログラム（0～III）に分類される [69]。EBVに感染したB細胞は、最初に活性化リンパ芽細胞に増殖し、リンパ節濾胞の胚中心（GC）に移動して潜伏期IIIプログラムを確立し[69]、その結果、EBV核抗原（EBNA）-1、-2、-3A、-3B、-3C、リーダータンパク質（-LP）、および潜伏期膜タンパク質（LMP）-1、-2A、-2Bが産生され、EBVの増殖を制御する[69,70,71]。最も重要な潜伏期タンパク質の一つであるEBNA-1は、KSHVの重要な潜伏期タンパク質である潜伏期関連核抗原（LANA、セクション3.2参照）と構造的な相同性を共有しており、全ての潜伏期プログラム段階と溶菌複製中に発現する [72]。GCでは、潜伏期IプログラムはEBNA-1のみの産生で確立され [73,74,75]、潜伏期IIプログラムはEBNA-1、EBVコード化低分子RNA（EBERs）、ウイルス性マイクロRNA（v-miRs）、BamHIフラグメントA右方転写産物（BARTs、すなわちウイルスゲノムの転写産物）、LMP-1、およびLMP-2Aの産生で確立される [76,77]。これらのウイルスタンパク質とRNAは、インターフェロン（IFN）シグナル伝達を制限することにより、ウイルス免疫回避、免疫調節、アポトーシス防止、ウイルス複製制限、生存に寄与している [78,79,80,81] 。
潜伏期プログラム0のEBV感染メモリーBリンパ球は、ウイルスゲノムの一部のみの限定複製とウイルスタンパク質の限定発現を伴う静止状態を維持することで、潜伏期を確立する[82,83]。ウイルスゲノムはクロマチン化され、共有結合で閉じられた環状ゲノムとして核内に存在し、宿主のDNAポリメラーゼによって細胞周期ごとに1回複製され [84] 、再活性化されるまで何年もの間、宿主に検出されない。EBNA-1は、配列特異的な多機能性DNA結合タンパク質であり、抗アポトーシス特性と、LMP-1のような転写活性化因子として働く能力により、EBVエピソームの安定性、持続性、潜伏期の維持に関与している [85,86,87]。EBNA-1はウイルスエピソームを宿主ゲノムにつなぎとめ、その後のB細胞の不死化につながる [86]。
潜伏期を維持する能力は、さらにDNAのメチル化などのエピジェネティックなメカニズムに依存しており、BZLF1（ZEBRA/Zta）とBRLF1（Rta）という即時型初期遺伝子の転写抑制を促進する [88,89] 。抑制的なヒストン修飾H3K27me3や、プロモーター領域におけるII型ヒストン脱アセチル化複合体（HDAC）の存在は、BZLF1（Zta）の転写を抑制することにさらに貢献している [90,91]。
興味深いことに、EBVによる活性酸素種（ROS）産生は、シグナル伝達と転写3（STAT3）の活性化リン酸化に関与し、B細胞の不死化に必要であることが判明した。
潜伏期のいずれにおいても、記憶Bリンパ球は形質細胞に分化し、唾液中に排出される新しいウイルス粒子の産生により、EBV感染の再活性化を引き起こす可能性がある [64]。EBVの溶原性再活性化は、心理的ストレス、免疫抑制、免疫不全、新たな感染による外来抗原の存在など、様々な要因によって引き起こされる可能性があり、EBVの制御不能な複製を引き起こし、リンパ増殖性疾患を引き起こす可能性がある [94,95] 。EBVの溶原性再活性化の間、ウイルス遺伝子の発現は順次制御された方法で起こり、遺伝子発現とシグナル伝達経路のカスケードを活性化する即時型初期遺伝子BZLF1（ZEBRA/Zta）とBRLF1（Rta）の産生とアップレギュレーションによって支配される [96] 。即時型初期遺伝子は、BALF5、BALF2、BMRF1、BSLF1などのウイルスDNA複製を担う初期遺伝子や、BCRF1（vIL-10）、BcLF1、BNRF1などの後期遺伝子の発現を誘導し、それぞれ宿主免疫系からウイルスを保護し、ウイルス粒子形成を担う[97]。
リン酸化による転写因子の活性化、およびJNK、MAPK/p38、ERK、PKC、PKD、および/またはPI3Kシグナル/AKTのような細胞性キナーゼの活性化は、再活性化とがん化に重要である[95,98]。LMP-1は、NF-κB、PI3K、JAK/STATを介するシグナル伝達活性、MAPK関連シグナル伝達活性を通して、細胞増殖、抗アポトーシス、形質転換、転移、浸潤に重要な役割を果たしている [99]。EBNA-1とLMP-2Aはまた、TGFβ1誘導アポトーシスの阻害にも関連している [99]。潜伏期における役割とは逆に、JNKとp38-MAPKシグナル伝達経路の相互作用を介して誘導されるEBV形質転換細胞株における活性酸素生成は、細胞アポトーシスをもたらす [100] 。
溶菌再活性化の間、インターロイキン（IL）-6、IL-8、IL-10、IL-13、VEGFなどのサイトカインがBZLF1（Zta）によってアップレギュレートされ、炎症と潜在的な細胞増殖を増加させる [101] 。即時型初期遺伝子であるBZLF1 (Zta)とBRLF1 (Rta)の抑制機構が制御されなくなることは、EBVの再活性化と転写制御の基本である [95,98] 。
3.2. KSHVのライフサイクルと主要な潜伏遺伝子産物および溶解遺伝子産物の寄与
KSHVは幅広い細胞向性を示し、in vivoでは末梢B細胞、単球、ケラチノサイト、内皮細胞、上皮細胞、マクロファージなど様々な細胞型に感染することができる [102,103] 。感染は主に感染した唾液に口腔内でさらされたときに起こるため、一次感染では粘膜に関連する細胞（粘膜関連リンパ球、マクロファージ、上皮細胞など）が最初に標的となる。KSHVは樹状細胞内をリンパ系臓器に移動し、そこからさらにB細胞やT細胞に感染すると考えられている［104,105］。
潜伏感染期と溶解感染期には、それぞれ異なるウイルス遺伝子の発現パターンがあり [106,107,108]、様々な細胞種で展開が異なり、それぞれのKSHV関連疾患に特徴的であるが、両期の遺伝子産物が腫瘍形成に関与している [61,62,109]。重要なことは、ヘルペスウイルスの中でもユニークなことであるが、潜伏細胞のプールは、溶菌的に活性な細胞によって維持されていることである。B細胞と単球は潜伏性KSHVの主要な貯蔵庫と考えられており、KSでもPELでも遺伝子発現は主に潜伏性である。KS病変の腫瘍細胞（主に内皮由来）の99％が潜伏性KSHVに感染しているのに対し、腫瘍細胞の1％しかない紡錘形細胞では高い増殖率が見られ、高い運動性、増殖、血管新生の持続に寄与していることが報告されている［103,110,111,112］。MCDでは、リンパ節のGCを取り囲むB細胞に、溶解遺伝子と潜伏遺伝子の両方が発現している [55]。
潜伏期は制御されているが可逆的な状態であり、KSHVゲノムは宿主内で高度に秩序化されたクロマチン構造として存続し、溶解遺伝子の発現は抑制される [102,103]。KSHVの主要な潜伏遺伝子座は、ORF K12（Kaposins A-C）、ORF71（v-FLIP）、ORF72（v-CYC）、ORF73（LANA）、および12のpre-miRNA配列から構成されている［113,114,115,116］。構造的にEBVの重要な潜伏期タンパク質であるEBNA-1（セクション3.1参照）と相同性を持つLANAは、潜伏期の主要な制御因子であり、多機能のオンコプロテインと考えられている。クロマチン関連タンパク質との相互作用を通じて、LANAはクロマチンダイナミクスを制御し、娘細胞へのエピソームの適切な分離を保証する安定したコピー数でKSHVゲノムを複製するため、宿主内でのKSHVエピソームの細胞内持続に不可欠である[102,104,105]。
EBVと同様に、潜伏型KSHVゲノムは、ウイルス遺伝子の発現がウイルスDNAのメチル化とヒストン修飾によってサイレンシングされる、エピジェネティック修飾の特異的なランドスケープによって特徴づけられる[117]。DNAの過剰メチル化はPEL細胞における遺伝子発現の抑制と相関することが示され［118］、一方DNAメチル化酵素の阻害は溶菌再活性化を誘導し、潜伏期におけるDNAメチル化の役割を強調している［119］。H3K9me3やH3K27me3のような高レベルの抑制的ヒストン修飾は、Tothら [120]に総説があるように、潜伏期の後期遺伝子領域で特に見られる。興味深いことに、KSHV潜伏ゲノムのいくつかの遺伝子座、例えば即時型初期遺伝子の複製と転写活性化因子（Rta）は、H3K9/K14acやH3K4me3のような活性化ヒストン修飾をまだ示しているが、H3K9me3のような構成的ヘテロクロマチンマーカーはほとんど見られなかった。GüntherとGrundhoffによる研究で同定された特異的エピジェネティックパターンは、溶菌スイッチのための迅速なクロマチンリモデリングを可能にすると考えられている[117]。
溶原性遺伝子の発現抑制におけるLANAの重要な役割は、クロマチン関連因子やエピジェネティック制御因子、DNAメチル化機構との相互作用によって強調されている［121,122］。さらに、LANAはRBP-jKのようなDNA結合タンパク質と相互作用することにより、直接的に溶菌の再活性化を抑制することができる。この相互作用はRtaの活性化を阻害する［121,123］。LANAはまた、KSHVに感染した細胞のがん化に重要な役割を果たす。例えば、LANAはTGFβシグナル伝達を阻害し、TGFβが介在する抗増殖作用の阻害につながる［124］。また、血管新生因子を促進するJAK3/STAT3シグナル伝達にも関与することが示された [125]。重要なことは、LANAは癌抑制タンパク質のp53とp73の機能を直接阻害することができ、それによって感染細胞内にウイルスエピソームを維持し、癌化に寄与することである [126,127]。
潜伏期とは対照的に、ウイルスの溶解遺伝子のレパートリーははるかに大きく、ORF50（Rta）、ORF45、K8α、K4． 1、K4、ORF48、ORF29b、K3、ORF70といった遺伝子の転写に必要な初期遺伝子から、DNA複製に関与する初期遺伝子（K8、K5、K2、K12、ORF6、ORF57、ORF74、K9、ORF59、K3、ORF37、K1、K8. 1、ORF21、vIL-6、PAN RNA、vIRF1、K1、ORF65)から、ウイルス集合に関与する糖タンパク質gBやK8.1のような後期遺伝子まで、様々な遺伝子が存在する[125,128,129,130]。これらのうち、動的なクロマチンリモデリングに関与するE3ユビキチンリガーゼをコードするRtaは、重要な溶菌遺伝子である。一旦活性化されると、ウイルスの溶菌複製抑制因子の分解と溶菌プロモーターの活性化を引き起こし、溶菌遺伝子の発現と新しい感染性ビリオンの産生をもたらす。RtaはRBP-jKのDNA結合を開始し、それによってNotchシグナル伝達経路を活性化することができ、これは溶菌複製を活性化するのに十分であることが示された[131,132,133]。ヒストン脱メチル化酵素の過剰発現やPcGタンパク質のような転写抑制因子の阻害によるエピジェネティックな修飾もまた、潜伏期複製と溶原性複製の切り替えに重要であることが判明した [134]。KSHVのタンパク質は宿主細胞のクロマチンと相互作用することから、エピジェネティックな再プログラミングがKSHVに関連した悪性腫瘍の発症に重要な役割を果たしていると考えるのが妥当であろう［135］。
KSHVの溶解期は、肝細胞増殖因子（HGF）、オンコスタチンM（OSM）、IFNγなどの炎症性サイトカインによって再活性化される可能性があり、それらは他の感染因子によっても刺激される［108］。HIV以外にも、HSV-1や-2、HHV-6、HCMVなど様々な感染症が、KSHVの溶菌再活性化を活性化し、KSHVの病態に影響を与える強力な補因子となっており、そのメカニズムの複雑さと、疾患の発症や転帰に対する感染症の影響が浮き彫りになっている [136,137,138]。
ひとたび活性化されると、ウイルスプロテインキナーゼ(vPK/ORF36)、ウイルスGタンパク質共役型受容体(vGPCR/ORF74)、ウイルスインターフェロン調節因子1(vIRF1/K9)、ウイルスIL-6(vIL-6/K2)などのいくつかの溶原性遺伝子が活性化される、や膜タンパク質K1、K15は、細胞増殖、形質転換、血管新生、サイトカイン産生を刺激する発がん機能を持つことがわかった[139,140,141,142,143]。
共感染および/または炎症が発がん性ガンマヘルペスウイルスの溶血再活性化を誘発する
潜伏期は、それぞれの宿主細胞のEBVまたはKSHVによる長期的な基礎感染を意味し、最小限のウイルス遺伝子転写でウイルスが持続する一方、様々な環境刺激によって引き起こされる可能性のある溶菌性再活性化は、急性疾患の発症につながる可能性がある。以下の項では、EBVおよび/またはKSHVに関連する病態に関与する、SSAに関連する共同感染に焦点を当てる。
4.1. EBVの溶菌再活性化
共感染に伴う炎症は、一般的にサイトカインやケモカインの産生やシグナル伝達経路の破壊を引き起こし、溶菌再活性化を促進する。BCRF1 (vIL-10)のようなEBV産生ウイルスサイトカインホモログは、IL-12を負に制御するアンタゴニストとして働き、IFNγ産生をもたらし、細胞アポトーシスにつながる [144] 。TNFα、TNFβ、G-CSFなどのサイトカインのアップレギュレーションも再活性化に寄与することが示唆されている [145] 。ウイルスタンパク質を運ぶエクソソームによる炎症の誘発も示唆されている [146] 。NF-κB経路、JAK/STAT経路、MAPK/ERK経路、PI3K/AKT経路など、様々な経路が炎症シグナルによって活性化され、溶菌再活性化とそれに続く発癌に関連する。
HIV、Mtb、Plasmodium sp.などの共感染は、特に免疫不全者や免疫抑制者においてEBV感染を増悪させ、潜伏EBV感染を日和見的に再活性化させることが以前に示されている [95]。最近では、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）との同時感染が、溶解性EBVの再活性化に関連することが示唆されている [147] 。
急性感染か過去感染かを区別できる血清学的アッセイは、それぞれウイルスカプシド抗原（VCA）IgMと早期抗原拡散（EA-D）IgG（急性感染）とEBNA-1 IgG（過去感染）の検出に基づいている。しかし、溶菌再活性化時には、すべての EBV 抗原、すなわち VCA IgM、EA-D IgG、EBNA-1 IgG が存在する [147] 。
4.1.1. HIV
HIVはレトロウイルス科のレンチウイルスに属するRNAウイルスであり [148]、世界中で約8420万人の感染と4010万人の死亡の原因となっている [149]。南アフリカは、世界最大級のHIV陽性者人口を擁し [150,151]、約750万人がHIVとともに生活しており、2021年には約51,000人のHIV関連死が発生している [152]。世界のHIV感染は依然として増加しているが、ARTの導入により、HIV感染の最も進行した段階であるAIDSは大幅に減少し、HIV陽性者の生存率も上昇している[153,154]。その一方で、HIV陽性者の高齢化に伴い、HIV関連悪性腫瘍の有病率が高くなっている [155,156,157] 。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、BL、HL、EBV関連平滑筋腫瘍などのHIV関連リンパ増殖性疾患は、宿主の免疫不全状態によるEBV感染の制御不能の結果である可能性がある [151,158,159] 。Rahmanら(1991)による非常に初期の研究では、HIV感染後6ヵ月以内の49人の男性HIV血清コンバーターにおいてEBVの溶血性再活性化が示された。さらに、EBV EA（一次/急性EBV感染に関連）に対するIgG抗体価が上昇し、HIV血清転換後18ヵ月までEBV感染が活性化したままであったことが示され、HIV病原体におけるこのヘルペスウイルスの役割が示唆された[160]。Whitehurstら（2022年）は、EBV関連疾患の病因と進行に対するHIVとの同時感染の直接的な影響を実証した。HIVとの共感染は、EBV感染のヒト化マウスモデルにおいて、EBVによる腫瘍形成だけでなく、全身のEBV複製と免疫活性化を増加させた [161]。EBV/HIV感染マウスでは、HIV感染の有無にかかわらず、すべてのEBV感染腫瘍で潜伏期プログラムIII遺伝子の発現を示すLMP1とEBNA-2の発現が認められ、明確な解剖学的部位でより多くの腫瘍が発生した[161]。逆に、小児のコホートから採取したHIV陽性サンプルを用いて実施された研究では、EBVの同時感染がHIVウイルス量に影響することが示された。EBV同時感染サンプルでは、他のウイルス同時感染サンプルと比較して平均HIVウイルス量が最も高く、HIV/EBV同時感染グループではIFNγ、IL-2、TGFßの産生が増加した [162,163,164,165] 。重要なことに、HIV-1感染患者におけるEBV排出の増加は、ARTの使用によって減少することが判明した [166,167,168] 。
HIV感染によるCD4+ T細胞の枯渇とそれに伴うCD8+ T細胞の劣化、およびNK細胞の防御力の低いCD56-CD16+表現型への分化が、EBV関連悪性腫瘍を増加させることが示唆されている [169] 。しかしながら、in vitroでCXCR4およびCD4依存的にEBVのB細胞形質転換が起こる間、B細胞がHIVに感染しやすくなることも示されており [170]、HIV/EBV共感染の双方向的な影響が示唆されている。
4.1.2. 結核菌
抗酸菌Mtbは結核の原因菌であり、世界中で約1,060万人が罹患しており、南アフリカは2018年に世界で推定された結核患者の約87％を占めている[171]。南アフリカでは2021年にHIV陽性者の約53％がMtbに重複感染していると報告されており、HIV感染者における最も一般的な死因であり、AIDS関連死の3分の1を占めている[152,172]。
EBV感染と結核の発症との直接的な影響やメカニズム的な関係については、まだ評価が必要である。しかし、南アフリカにおけるMtb/HIVの共感染率の高さとEBVの偏在性による関連が示唆されており、これはEBV感染のステージやMtb感染のタイミングに依存している可能性がある [173] 。
1986年の非常に初期の症例報告では、活動性の結核陽性患者からEBVが検出され、抗VCA IgM抗体とIgG抗体が検出されたことで確認された [174] 。最近の症例研究では、患者の過去のEBV感染を示す証拠があるにもかかわらず、鑑別診断の際にEBV感染が見落とされることがあることが示された。この見落としは、より臨床的に重要であると考えられる患者のHIV/Mtb感染歴が重視されることに起因している [175] 。
多剤耐性結核（MDR-TB）に関連する肺結核でもEBVが検出されている。233人の患者を含む研究では、EBVはHIV陰性肺結核患者の27％、HIV陽性肺結核患者の21.9％で観察された。EBVとHIVの有無との間には相関関係はなかったが、EBVと他のHHVの検出は、HIV患者のMDR-結核と関連していた［176］。
興味深いことに、EBVとKSHVに遺伝的に近縁なマウスガンマヘルペスウイルス68（MHV68）に潜伏感染したマウスのモデルマウスは、IFNγの応答が増加し、ポリクローナルT細胞応答が誘発される可能性があるため、Mtbの増殖と播種を制限することにより、病原性Mtb感染から中程度の防御を示した。このことは、ヒトガンマヘルペスウイルス感染が結核の病因に大きな影響を及ぼす可能性を示唆しているが、特に南アフリカのような結核の負担が大きい国では、認識されていないことが多いかもしれない[177]。
4.1.3. マラリア原虫
マラリアは、アノフェレス蚊によって媒介される原虫属の寄生虫によって引き起こされる感染症である [178]。マラリアの推定患者数は世界で約2億4,100万人であり、2020年には50万人以上が死亡すると推定されている[178,179]。SSAでは、マラリアは風土病であり、約1億人の患者と推定27万5,000人の死亡者を占めている[178]。
アフリカで一般的な小児がんである風土病性BLは、EBVと原虫の感染の有無によって分類されるが、それぞれの寄与の正確な程度はまだ完全には解明されていない。マラリア原虫膜タンパク質1のシステインリッチドメイン間領域1α（CIDR1α）がEBVの再活性化を直接誘導し、BLのリスクを高めることが報告されている。CIDR1αは、EBVが潜伏していることが知られているB細胞のメモリー成分を活性化する。CIDR1αはEBV陽性B細胞に結合し、ウイルス溶解サイクルに移行する細胞数を増加させ、即時型遺伝子BZLF1（Zta）の発現を増加させることが観察されている[180]。
EBVとの共感染は、SSA出身の小児におけるマラリア関連の罹患率や死亡率のリスクを高める一因となることが提唱されている [181] 。重症マラリアの発症には、EBV/マラリア原虫の共感染のタイミングが重要な役割を果たす。マラリア原虫の感染中にEBVに急性感染すると、共感染による致死率が高まるからである。SSAの小児は生後1年以内にEBVとマラリア原虫の両方に感染することが多いため、最初のマラリアエピソードの急性期にEBVに感染している可能性が高い。このことは、小児マラリアによる死亡につながる合併症の一部はEBV感染に起因している可能性を示唆している。マウスを使った実験では、MHV68に感染し、その後7〜15日以内にマラリア原虫に感染したマウスは重度の貧血を起こし、感染によって死亡した。しかし、それよりもずっと後に原虫に感染したマウスでは、同じような合併症は見られず、生存した［181］。
急性合併症のないP.falciparumマラリア（Acute Kisumu; A-KSMと呼ばれる）を発症した小児を対象とした研究では、EBVウイルス量が多く、抗VCA IgG抗体反応が強かった。この研究では、KSHVとマラリア原虫の感染についても調べており、マラリアがEBVとKSHVの溶原性再活性化を促進することを示唆している [182] （セクション4.2.3参照）。
他の研究では、マラリア中、特に小児におけるEBV感染B細胞の拡大が示唆されている [37,183]。また、P.falciparum赤血球膜タンパク質1（PfEMP1）が、潜伏していたEBV感染B細胞に結合することで、CIDRα1の助けを借りて溶菌再活性化が起こることも示されており、マラリアに罹患した小児や妊婦の血漿中のEBV DNA濃度が、マラリアに罹患していない人よりも高いことが示されている。しかし、マラリアの再発とEBVとの同時感染における宿主因子の相互作用が、風土病性BLの発症につながるかどうかは、まだ解明されていない [184]。
4.1.4. SARS-CoV-2
SARS-CoV-2は、コロナウイルス感染症2019（COVID-19）の原因ウイルスであり、2020年に世界的な健康上のパンデミックが宣言された。SARS-CoV-2は一本鎖RNAウイルスで、コロナウイルス科に属し、現在までに約7億6500万人の世界的感染の原因となっている[185,186,187,188,189]。このウイルスは上気道に感染し、病気が進行すると肺の肺胞に炎症が起こり、ガス交換が制限され、制御不能な免疫反応（「サイトカインストーム」とも呼ばれる）が起こり、致命的な呼吸困難に陥る可能性がある [190,191]。
南アフリカでは、SARS-CoV-2の大流行は、HIV、Mtb、ヘルペスウイルス、呼吸器感染症、および非感染性疾患の高負担を背景に発生した。このパンデミックは、約400万人の感染が確認され、約10万人の死亡が確認され、南アフリカはアフリカ大陸で最も深刻な影響を受けた国のひとつとなった [188,189,192] 。
最近の研究では、SARS-CoV-2感染とEBVの再活性化との間に、COVID-19患者における発熱と炎症反応の亢進をもたらす関連性があることを示唆する証拠が増加している [193] 。しかし、SARS-CoV-2がEBVの再活性化を誘発するのか、あるいはEBVがSARS-CoV-2感染を直接悪化させるのかという疑問は依然として不明であり、さらなる調査が必要である。
中国の武漢でChenら（2021）が実施した臨床研究では、過去にEBV感染が確認されたCOVID-19入院患者の55.2％が、SARS-CoV-2陽性判定から2週間以内にEBV再活性化を示すEBV VCA IgM陽性を示した。このことから、EBV再活性化とCOVID-19の急性期との相関が示唆された［193］。さらに、Paolucciら（2020年）が実施した研究では、イタリアの集中治療室（ICU）患者では、亜集中治療室（SICU）と比較して、EBV DNAレベルの全体の中央値が有意に上昇し、ICU患者の95.2％、SICU患者の83.6％でEBVの再活性化が観察されたことが示された［194］。EBV DNAの存在は、これらのCOVID-19患者におけるNK細胞およびCD8+ T細胞の有意な減少と相関していた [194] 。これらのデータは、EBVの再活性化がICU在室日数の中央値の延長につながり、COVID-19 ICU患者の82％がEBVの再活性化を示したことを示すフランスで実施された研究と相関している［194,195］。中国の武漢で行われたレトロスペクティブ研究によると、ICUに入院していた患者の13.3%がEBV再活性化を発症し、EBV再活性化を発症していない残りの患者よりも28日死亡率および14日死亡率が高く、またEBV再活性化を発症していない患者よりも免疫支持療法を受けていた [196] 。
Vermaら（2021年）による研究では、EBV溶解活性化因子であるBZLF1（Zta）がメチル化されたプロモーターを標的とするため、SARS-CoV-2受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）が溶解性EBV感染中にアップレギュレートされ、ヒト口腔上皮におけるSARS-CoV-2感受性を高めることが示された［197］。
さらに最近の研究では、SARS-CoV-2感染は、血漿検体中のEBV DNAの検出によって実証されたように、EBVの再活性化を実際に増加させることが示唆された。EBNA-1 IgGはEBV感染の既往を示すため、一次EBV感染は検体中にEBNA-1 IgGがないことで定義され、解析から除外された。その結果、COVID-19陽性検体群ではEBVの再活性化が27.1％であったのに対し、COVID-19陰性検体群では12.5％しか認められなかった[147]。
EBV再活性化に対する「長いCOVID」の影響を調査するために、Goldら（2021）は、「長いCOVID」被験者の66.7％および対照被験者の10％でEBV EA IgGまたはEBV VCA IgMが増加し、急性SARS-CoV-2感染後21～90日の患者でも同様の傾向が観察されたことを報告した［198］。このことは、EBVの再活性化が、SARS-CoV-2感染ではなく、急性COVID-19の直後または同時期に、COVID-19に関連した炎症（すなわち、「サイトカインストーム」）の結果として起こる可能性を示唆している［198］。EBVの再活性化が、COVID-19に対する宿主の免疫応答中のミトコンドリア機能の障害と長期にわたる症状による「長いCOVID」症状の原因である可能性が示唆されている［199］。さらに、炎症性サイトカインIL-6は、COVID-19患者におけるEBV再活性化の亢進と関連しており、重症のCOVID-19患者の78％で有意なレベルのEBVウイルス血症が認められたのに対し、非COVID-19患者では44.4％に過ぎなかったからである［195］。しかし、この関係の根底にある具体的なメカニズムは明確に定義されていない。
4.1.5. その他の共感染
HCMVとEBVの共感染は、免疫不全の小児で一般的に検出され [200] 、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、肺炎クラミジア（CP）、HHV-6、-7、麻疹ウイルスなどの複数病原体感染を促進することが示唆されている [200] 。EBV/HCMVの同時感染は、B細胞応答やNK細胞サイトカイン産生、NKG2C+およびCD57+NKG2C+ NK細胞分化の頻度に影響を及ぼすと推測されているが、そのメカニズムは不明である [200,201,202]。最近、造血幹細胞移植（HSCT）患者におけるEBV/HCMV関連再活性化の役割が報告され、出血性膀胱炎の発生率を増加させ、その結果、HSCT患者の全生存率を低下させている [203]。
EBVとHSVの共感染は、幼児における多形紅斑のまれな臨床例で観察されている。IgM HSVとEBVの両方に対する抗体の上昇が検出されたが、他のウイルス感染は認められなかった。別の研究では、EBV血清陽性がHCMVおよびHSV-1ウイルス抗体の存在と関連していることが示されている[205]。
EBVとHPVの同時感染によって、miRNAの発現が調節されなくなることも観察されている。両ウイルスは、miR-21とmiR-200cを相乗的に調節することができ、その発現が子宮頸部発癌に関与することが示されている [206]。EBVは、子宮頸がんの進行期においてT細胞免疫を障害し、HPVに感染した上皮細胞の免疫回避に寄与することが示唆された。EBV LMP1とHPVウイルスタンパク質の相互作用は、マウスモデルにおいて、特にNF-κBとMAPKシグナル伝達を変化させ [207]、別の研究では、口腔ケラチノサイトにおけるEBV溶解複製にHPVウイルスオンコプロテインE6とE7が必要であることが強調された [208]。悪性組織におけるHPVとEBVのDNA配列の両方が存在することから、子宮頸癌の発生におけるEBVのヘルパー的役割がいくつかの研究によって示唆されている [209,210,211,212,213,214,215,216]。
最近、マダニに咬まれることで感染し、致死率が30％に達するブニヤウイルスによる血小板減少症候群（SFTS）として知られる新興の出血熱でEBVが検出された。中国青島市のSFTS患者22人中4人（18.2％）にEBVの再活性化がみられた。この研究では、EBV IgG値によって定義されるように、SFTS患者の90％以上でEBVの既感染が観察されたことから、EBVは一次感染ではなく、再活性化したことが示唆された [217] 。
4.2. KSHVの溶菌性再活性化
溶菌性KSHVの再活性化を誘導する因子として知られているのは、酸化ストレス、低酸素、炎症、免疫抑制 [108,218]、さらにHIV、Mtb、原虫、HSV-1、HSV-2、HHV-6、HCMV、最近ではSARS-CoV-2などの様々な同時感染である [136,137,138,219,220]。
炎症と共同感染に伴う活性酸素とサイトカイン産生は、p38、JNK、ERK1/2シグナル伝達だけでなく、NF-κB阻害を伴う細胞経路を誘導し、最終的にKSHVの再活性化につながる可能性がある [221,222]。通常、細胞のエネルギー消費を減らすために細胞周期の停止を促し、DNA複製を妨げる低酸素条件下で、KSHV LANAは宿主とウイルスの両方のゲノム複製を維持することが示されている[223]。さらに、in vitroの研究では、PEL B細胞株を急性および慢性的に低酸素にさらすと、溶菌再活性化が起こり、KSHVの溶菌タンパク質と分泌型vIL-6が増加することが示された[224]。
EBV診断（セクション4.1を参照）と比較して、KSHV感染に対する臨床的に利用され、標準化された高感度血清学的検査はなく、KSHVの急性感染と過去感染、および再活性化の血清学的鑑別は十分に確立されていない [225] 。しかし、溶菌性K8.1と潜伏性LANAを定量化する自社ELISAプラットフォームは、一般的なKSHV血清陽性を評価するためによく認識されている[226]。
4.2.1. HIV
ARTの導入は、HIV感染者の治療として組み入れられた場合、KS発症率を低下させ、予後を改善するという大きな効果をもたらしたが、HIVに関連した免疫抑制、例えばCD4数の低下（200cells/μL未満）によって定義される免疫抑制は、依然としてKSHVに起因する病原体の発生を促進する最も重要なメカニズムである［59］。ARTによりHIV感染者におけるKSの発症率は低下しているが、CD4数が300cells/μLを超えるKS患者の増加が報告されている［227］。これは、ARTを受けているHIV感染者の寿命が延びたため、HIVに関連しないKSが発生したためか、またはT細胞の免疫抑制に依存しないHIV関連の影響によるものと考えられる。MCDのような他のKSHV関連疾患では、患者のCD4数は保たれており [60] 、KSHV依存性の悪性腫瘍は非常に不均一であることが強調されており、これらの集団における研究はAIDS研究の優先事項であり続けている。
HIV感染の基礎にあるKSHVの溶菌再活性化は、転写のトランスアクチベーター（Tat）などのHIVタンパク質に直接影響されることが示されており、PEL細胞株を用いたin vitroの研究で示されたように、即時型遺伝子Rtaを活性化することができる［228］。さらに、HIV Tatは成長因子やシグナル伝達分子を模倣し、血管新生因子として機能することができるため、直接結合によりチロシンキナーゼ受容体VEGF-Aを活性化し、KS病変の成長をもたらす。HIVはまた、Tat非依存的にKSHV Rtaの活性化を介してKSHVの溶解性複製を強力に誘導することが示されている［228］。
HIV感染症やAIDSの後期は、慢性炎症によって特徴づけられる。HIV-1 Tatはサイトカインを誘導し、そのサイトカインがKSHVの溶菌再活性化を誘導することが示されている。炎症性サイトカイン分泌の誘導は、JAK/STATの活性化など、細胞内の炎症反応を制御するシグナル伝達経路をTatが調節することによるものであり [230]、KSHVの溶菌性複製に寄与している [230]。KSHVの溶解性複製は、KSHVに感染した細胞株（BCBL-1）と共培養したHIV-1感染T細胞によって産生される、あるいはそれに反応して産生される可溶性因子によっても誘導されることが判明しており、KSHVのmRNA転写産物、タンパク質、感染性ビリオンの増加が示されている［231］。
HIVに関連した免疫抑制のため、溶原性活性化細胞は宿主免疫系によって排除されず、HIV/KSの病原性をさらに助長している [232]。
4.2.2. 結核菌
SSAでは結核菌の有病率が高いため、結核の過剰診断と過剰治療が行われ、結核に似た症状を示すKSHV関連の病態が誤診され、未治療のまま放置されている [46]。例えば、KSHV-MCDはまれであるが、診断が不十分である可能性が高く、HIV/結核に似た症状の非特異的な炎症が特徴で、正確な診断を複雑にしている。実際、典型的な結核症状を呈する南アフリカの大規模な患者コホート（n=682）を調査したところ、患者の一部はKICSのワーキングケースの定義に当てはまり[56]、1人の患者は後方視的にMCDと診断された[46]。
Mtb/KSHVの同時感染の影響については、Mtb感染の基礎にある患者におけるKSHVウイルス量とKSHV抗体を比較した研究でも取り上げられており、Mtb/KSHV患者では対照群よりも有意に高い抗体価が認められた [233]。Mtbによって分泌される病原性因子は、KSHV感染細胞に影響を与え、in vitroでKSHVの溶菌再活性化を誘導することが示された。例えば、初期分泌抗原標的6kDa（ESAT-6）であり、これはHUVEC内皮細胞およびPEL細胞におけるRta、vGPCR、K8.1の溶菌遺伝子発現によって確認された[234]。ESAT-6は細胞外腔に分泌されるため、MtbとKSHVの共感染は同じ細胞内で起こる必要はないが、これはマクロファージ、樹状細胞、上皮細胞、内皮細胞などの類似した向性による可能性が高い[234]。
4.2.3. 原虫
KSHVの血清有病率は、マラリアが流行しているSSAで特に高いため、これら2つの疾患の関連が文献で示唆されている [235,236,237]。ケニアの小児におけるKSHV血清転換を調査した研究では、さらに、P.falciparumに感染すると、幼少期にKSHV血清陽性のリスクが高まることが示された [238]。免疫機能の低下などいくつかの要因が、KSやその他のKSHV関連病態の発症を促進する。さらに、マラリアはTヘルパー2型（Th2）免疫反応を引き起こすが、これは蠕虫感染でも非常によくみられるもので、IL-4、IL-5、IL-13というサイトカインの産生によって特徴づけられる。IL-4は、マウスモデルでガンマヘルペスウイルスを再活性化し、in vitroでKSHVを特異的に再活性化し、初期および後期の溶解性転写物の発現を増加させることが示されている［239］。Olouchらによる最近の研究（2023年）では、急性マラリアに罹患した小児のKSHV血清学的パターンを調べ、KSHVの潜伏期間が急性マラリアのエピソードによって破壊されることを実証した。急性P.falciparum感染では血清学的プロファイルが特徴的であっただけでなく、KSHV溶解抗原も急性マラリア患者で増加していた［182］。
Ruoccoら（2011）は「オンコドラッグ」仮説を提唱し、キニーネなどの抗マラリア薬の免疫抑制作用によってがんの発生が助長されると主張している。実際、異所性免疫抑制は何年も続くことがあり、KSHV感染者は溶菌性再活性化を受けやすくなる [240] 。数種の原虫は重篤な貧血を引き起こすことがあり [241]、その結果、前述のようにKSHVの溶原性再活性化の既知の危険因子である低酸素症が引き起こされる [224]。
4.2.4. SARS-CoV-2
COVID-19の致死的な転帰のリスクを高める併存疾患がいくつか知られているが、がん原性ウイルスとの同時感染は、長期的ながんリスクとKSHVに関連した病態形成にとって特に重要である［242］。南アフリカで実施された観察研究では、KSHVウイルス量とCOVID-19の転帰との関連が確認された [243] 。この研究デザインでは、疾患の相乗作用があるかどうかを判断することはできなかったが、いくつかのSARS-CoV-2タンパク質は、異所的に発現させた場合、SARS-CoV-2スパイク（S）タンパク質やヌクレオカプシド（N）タンパク質のように、in vitroでKSHVの溶菌性再活性化を誘導することが実際に示されている［220］。ウイルスそのものだけでなく、レムデシビルではなく、アジスロマイシンやナファモスタットメシル酸塩のようなCOVID-19の治療に用いられる薬剤も、iSKL.219細胞でKSHVの溶菌再活性化を誘導した［220］。さらに、SARS-CoV-2とKSHVの相互作用の可能性が、AIDS-KS組織におけるACE2発現の上昇を示すデータによって示唆されたが、KSHVが介在するACE2発現制御の根本的なメカニズムは不明である。KSHVとSARS-CoV-2との関連は、COVID-19のために入院し、その後KSの再発を示した、皮膚病変を認めないKSと確定診断された女性の臨床例でも示された。KSHVとSARS-CoV-2の両方が患者の生検の透過型電子顕微鏡（TEM）で検出され、KSの再発はSARS-CoV-2感染による炎症によって促進されたと推測された[244]。他のヘルペスウイルス（EBV、HCMV、HSV）の溶血性再活性化の臨床症状は、SARS-CoV-2に重複感染した患者、特に重篤な症状を有する患者やSARS-CoV-2に対するワクチン接種を受けた患者でかなり高かった［245］。したがって、パンデミック後のKSHVの溶菌性再活性化は、特にHIVや他の感染症の有病率が高い集団において、引き続き研究の焦点となるべきである。
4.2.5. その他の感染症
βヘルペスウイルスの1つであるHCMVは、ユビキタスに存在し、垂直感染する可能性があり、HIV感染者における重要な日和見感染症である [59,246,247] 。KSHVとHCMVの再活性化には免疫抑制が重要であり、少なくとも類似した細胞向性により、この2つのウイルス間の相互作用が起こる可能性が高い。KSHVの溶菌性複製は、代替スプライシングを介して合成された4つのリン酸化タンパク質をコードするHCMV UL112-114遺伝子座の遺伝子産物によるRtaの直接活性化によって誘導されると報告されている［248］。潜伏KSHV感染ヒト線維芽細胞は、HCMVの感染によって溶菌複製を誘導され、新しいビリオンの子孫を生じた。さらに、HCMV感染によって内皮細胞でのKSHV複製が促進され、ケラチノサイトでの溶菌複製が活性化されることが示された［136］。HCMVによるKSHVの再活性化は、細胞型に依存し、その基礎となるメカニズムが異なる可能性がある。このことは、実験室のHCMV株がBCBL-1細胞株でKSHVの溶菌再活性化を誘導できなかったという研究からも示唆されている［249］。
HSV-1やHSV-2のような他のヘルペスウイルスも、KSHVを再活性化する可能性のある補因子として報告されている[137,219]。HSV-1感染は、細胞のmiRNAを介してRtaを活性化することが示された。HSV-1に感染すると、miR-498およびmiR-320d（両者ともRtaの3′UTRを直接標的とし、その発現を阻害する）がダウンレギュレートされた。このことは、miR-498とmiR-320dを過剰発現させた実験でも裏付けられ、溶菌性再活性化が阻害されたのに対し、miR-498とmiR-320dの抑制はKSHVの溶菌性複製を促進した[219]。さらに、PI3K/ACTおよびERK/MAPK経路は、HSV-1感染によって刺激され、溶菌再活性化を促進することが判明した［250］。同様に、HSV-2感染はRta活性化を引き起こし、BCBL-1において溶解性KSHV遺伝子の転写、ウイルスタンパク質の発現、感染性ウイルス粒子の産生をもたらすことが示された［137］。さらに、HHV-6はKSHVの溶解性複製を誘導する強力な因子であることが判明した。BCBL-1細胞とHHV-6感染細胞の共培養実験では、8時間後にKSHVの溶菌転写産物の増加が見られ、さらに溶菌サイクルの他のタンパク質を誘導した。HHV-6はまた、TNFα、IL-β、IFNなどのサイトカインを制御することによって、KSHVの溶解サイクルに影響を与える可能性がある［251］。
4.3. EBVとKSHVの相互作用
2つのガンマヘルペスウイルスであるEBVとKSHVの共感染は、AIDS関連PELの免疫不全宿主で報告されている。両ウイルスは、分子レベルでの物理的相互作用の後、他のウイルスの遺伝子発現レベルに悪影響を及ぼす。EBVの溶菌性複製はKSHVのRtaによって阻害され、KSHVの溶菌性遺伝子発現はEBVのBZLF1（Zta）によって阻害される[252]。
KSHVの溶菌複製はEBV LMP-1によっても抑制される。しかし、LMP-1は、潜伏感染したEBV細胞においてKSHV Rtaによって誘導されることがあり、その結果、EBVとKSHVの両方の溶菌性複製が抑制される可能性がある。EBVとKSHVは、共感染時には互いの溶菌複製サイクルを抑制することができるが、長期潜伏期には互いが宿主の免疫反応から逃れることができるようになり、相互に有益となる可能性がある [59] 。
興味深いことに、KSHV RtaはEBVの侵入受容体CD21の発現をアップレギュレートすることによって、EBVの感染性を高めることも示唆されている［59］。別の研究では、EBVとKSHVの二重感染中、EBVのin vivoでのB細胞形質転換能力は、KSHVの感染を促進するのに十分であったことが示されており[36]、このことはEBVがKSHVゲノムの維持も促進する可能性を示唆している[33]。
In vitroの研究では、両方のウイルスが、体腔ベースのB細胞リンパ腫に由来するBC-1細胞株で維持され、それぞれ酪酸ナトリウムと12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート（TPA）を用いて、潜伏状態から溶解状態に分化誘導できることが示された。しかし、BC-1細胞から感染性ビリオンを放出したのはEBVだけで、KSHVの核内ヌクレオカプシドが放出されたという証拠はほとんどなかった[253]。このことは、これら2つのウイルスの溶原性再活性化の機構的経路がわずかに異なる可能性があり、その結果、異なる誘導が可能になることを示している。
結論
主にHIV/AIDS、結核、マラリアなど、SSAにおける感染症の高い流行は、がん原性ガンマヘルペスウイルスであるEBVとKSHVに関連する病態の未知のリスクを示している。これらのウイルスの溶菌性再活性化は、しばしば非特異的な炎症症状を伴うため、SSAの状況においてより優勢な感染因子の1つによって引き起こされた病態として誤診される可能性が高い。さらに最近では、SARS-CoV-2感染がEBV/KSHV関連疾患に影響を与え、COVID-19の進行と転帰を悪化させ、"長いCOVID "や悪性転化につながる可能性がある。
EBVおよび/またはKSHV感染に対する予防ワクチンも治療ワクチンも存在しない。したがって、EBVおよびKSHVに関連する病態を臨床的に認識し、これら2つのヒト発癌性ヘルペスウイルスに関連する疾患を早期に診断することは、特にHIVの有病率が高く、他の循環感染症への曝露が多い脆弱な集団において、介入戦略の成功を促進する。このような集団を特定し、関連する臨床現場でEBVとKSHVの診断プラットフォームを導入することが強く推奨される。さらに、共感染症の対症療法に用いる抗酸化剤や抗炎症剤は、がん原性ヘルペスウイルスの再活性化を効果的に標的とするための有望な予防・治療手段となり得る（図1）。
Ijms 24 13066 g001図1. 共感染と炎症はEBVとKSHVの溶原性再活性化に影響を与える。抗炎症薬や抗酸化薬を用いた予防的・治療的アプローチや、共感染に対する特異的治療は、EBV/KSHV関連疾患の転帰を改善する可能性があり、高リスク集団ではモニタリングが必要である。(図はBiorender.comで作成（2023年7月14日アクセス）。
著者貢献
すべての著者が本研究の構想、執筆、レビュー、編集に貢献した。すべての著者が本原稿の出版版を読み、同意した。
資金提供
G.S.はEDCTP2プログラム（Training and Mobility Action TMA2018SF-2446）の支援を受けており、NRF、MRC、PRFから資金援助を受けている。M.J.B.はACSR Young Investigator Pilot賞を受賞し、NRFから資金援助を受けている。P.C.は、「South African women in biotechnology fellowship program」（南アフリカDSIおよびCSIRによる資金援助）の一環としてICGEB博士研究員資格（SAWBP/PHD/001）を取得し、ケープタウン大学から資金援助を受けている。
機関審査委員会声明
該当なし。
インフォームド・コンセントに関する声明
該当なし。
データ利用声明
本論文の結果を支持するデータはPubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed on 18 August 2023))で公開されている。
利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。資金提供者は原稿のデザインおよび執筆に関与していない。
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著者による© 2023。ライセンシー MDPI, Basel, Switzerland. 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条項および条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。
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MDPIおよびACSスタイル
ヒトガンマヘルペスウイルス感染と関連する病態における共同感染の影響。Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 13066. https://doi.org/10.3390/ijms241713066

AMAスタイル
ヒトガンマヘルペスウイルス感染症および関連病態における共同感染の影響。分子科学国際ジャーナル。2023; 24(17):13066. https://doi.org/10.3390/ijms241713066

シカゴ／トゥラビアンスタイル
ヒトガンマヘルペスウイルス感染と関連する病態の共感染。2023. "The Impact of Co-Infections for Human Gammaherpesvirus Infection and Associated Pathologies" International Journal of Molecular Sciences 24, no. 17: 13066. https://doi.org/10.3390/ijms241713066.

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