炎症性腸疾患の予防のための生活習慣要因

炎症性腸疾患
オリジナル研究
炎症性腸疾患の予防のための生活習慣要因 FREE
http://orcid.org/0000-0002-7081-2376Emily W Lopes1,2, http://orcid.org/0000-0002-1568-0489Simon S M Chan3,4, http://orcid.org/0000-0002-1324-0316Mingyang Song1,2,5,6、Jonas F Ludvigsson7,8, Niclas Håkansson9、Paul Lochhead1,2, Allan Clark4, http://orcid.org/0000-0002-2536-5538Kristin E Burke1,2, http://orcid. org/0000-0002-9436-1821Ashwin N Ananthakrishnan1,2, Amanda J Cross10,11, Domenico Palli12, Manuela M Bergmann13, James M Richter1, Andrew T Chan1,2,14, http://orcid.org/0000-0002-5478-7019Ola Olén15,16, Alicja Wolk9,17, http://orcid.org/0000-0002-7956-6941Hamed Khalili1,2,18 EPIC-IBD Investigators
Dr Hamed Khalili, Division of Gastroenterology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, USA; hkhalili@partners.org 宛てにお送りください。
要旨
目的 生活習慣の修正により予防可能なクローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）の症例の割合を推定することである。

デザイン 看護師健康調査（NHS; n=72 290）、NHSII（n=93 909）、医療従事者追跡調査（HPFS; n=41 871）の米国成人の前向きコホート研究において、CDとUCの修正可能リスクスコア（MRS；0-6）を確立されたライフスタイルリスク因子に基づいて作成し、健康ライフスタイルスコア（HLS；0-9）を米国の健康ライフスタイル勧告から導き出しました。低リスク群（CD-MRS≦1、UC-MRS≦2、HLS≧7）と高リスク群のCDおよびUCの発症率を比較し、人口帰属リスクを算出した。欧州の3つのコホート、Swedish Mammography Cohort (n=37 275), Cohort of Swedish Men (n=40 810), European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (n=404 144) で外部検証を行った結果、以下の結果が得られた。

結果 5 117 021人年のフォローアップ（NHS、HPFS：1986-2016、NHSII：1991-2017）において、CD 346例、UC 456例を記録した。低MRSの遵守により、CD症例の42.9％（95％CI 12.2％～66.1％）およびUC症例の44.4％（95％CI 9.0％～69.8％）を予防することができたと考えられる。同様に、健康的なライフスタイルの遵守は、CD症例の61.1%（95% CI 16.8% ～ 84.9%）およびUC症例の42.2%（95% CI 1.7% ～ 70.9%）を予防することができたと思われます。我々の検証コホートでは、低MRSと健康的なライフスタイルの順守により、それぞれCD症例の43.9％～51.2％と48.8％～60.4％、UC症例の20.6％～27.8％と46.8％～56.3％を予防することができたと思われる。

結論 欧米の6つのコホートにおいて、炎症性腸疾患のリスクの相当な負担は、ライフスタイルの修正によって予防できる可能性があることが示された。

データの入手方法
データは、合理的な要求があれば入手可能である。Nurses' Health StudiesとHealth Professionals Follow-up Studyのデータを入手し利用する手順を含む詳細な情報は、https://www.nurseshealthstudy.org/researchers (contact email: nhsaccess@channing.harvard.edu) およびhttps://sites.sph.harvard.edu/hpfs/for-collaborators/ に記載されている。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328174

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このトピックについて既に知られていること
クローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）には、いくつかの修正可能な生活習慣および食事の危険因子が同定されており、疾患の病因に寄与していると広く考えられています。

慢性疾患の予防には、生活習慣や食生活の改善によるアプローチがある。

しかし、低リスク因子や健康的なライフスタイルの順守が、CDやUCの負担をどの程度減らすことができるかは不明である。

本研究で追加されたこと
米国の3つの前向きコホートにおいて、低リスク因子の順守により、CD症例の42.9%（95% CI 12.2%～66.1%）、UC症例の44.4%（95% CI 9.0%～69.8%）を予防することができ、また健康的ライフスタイルの順守により、CD症の61.1%（95% CI 16.8%～84.9%）およびUC症の42.2%（95% CI 1.7%～70.9%）が予防できたと考えられています。これらの知見は、ヨーロッパの3つの外部コホートでほぼ確認された。

この研究が研究、実践、政策にどのような影響を与える可能性があるか
因果関係が存在すると仮定すると、炎症性腸疾患（IBD）の負担のかなりの部分は、ライフスタイルの修正によって予防可能である可能性があります。ライフスタイルの改善は、IBDの将来の予防戦略にとって魅力的なターゲットとなる可能性があります。

はじめに
クローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）は、慢性炎症性腸疾患（IBD）であり、米国では約310万人1、欧州では約130万人が罹患していると推定されています2。世界的に、特に新興工業国でIBDの発症率が増加しています3 IBDには大きな社会的コストが伴い、米国では1人当たり年間推定医療費が23 000米ドル4 したがって、IBD予防策は疾患に伴う罹患率と医療コストを大きく減らすことができます。しかし、現在までのところ、IBDの発症を予防する戦略は存在しません。

慢性疾患の予防には、生活習慣のリスクファクターを改善することが有効な方法のひとつです。実際、これまでの観察研究では、IBDと関連するいくつかの生活習慣病因子が同定されています5が、これらの生活習慣病因子の修正が魅力的な予防戦略となり得るかどうかは不明です。そこで、本研究では、確立されたIBDのリスクファクターに基づいて修正可能リスクスコア（MRS）を作成し、人口帰属リスク（PAR）を用いて予防できたであろうIBD症例の割合を推定しました。また、喫煙や肥満度（BMI）などの確立されたリスクファクターの中には、CDやUCと逆の関係を持つものがあるため6 7、米国保健社会福祉省（HHS）、米国農務省（USDA）、米国心臓協会（AHA）が推奨する健康的なライフスタイル全般を守ることによって予防できる患者の割合も推計しました。

研究方法
研究対象者
我々の主要コホートは、Nurses' Health Study（NHS）、NHSII、Health Professionals Follow-up Study（HPFS）の3つの前向きコホートからの参加者を含んでいる。HPFSコホートには、1986年に50州すべてで51,529人の男性医師（40-75歳）が登録された9。参加者は、ライフスタイル要因、身体形態データ、病歴を評価するベースラインおよび2年ごとのアンケートに回答した。食事情報は、NHSとHPFSでは1986年から、NHSIIでは1991年から、半定量的食物摂取頻度調査（SFFQ）により4年ごとに収集された（ベースラインと定義された）。これらのコホートにおける追跡率は常に85％を超えている8 9。

ベースラインのSFFQが欠損している参加者、1日のカロリー摂取量が疑わしい参加者（女性600kcal未満または3500kcal以上、男性800kcal未満または4200kcal以上：n=67 671（23％））、ベースラインのアンケートにしか答えていない参加者（n=8177（2.8%））、ベースラインでIBDの診断を受けている参加者（n=144（0.05%））、BMIが欠損または疑わしい参加者（BMI<10 kg/m2：n=1468（0.5%））は除外されました。

また、我々の結果を外部で再現するために、ヨーロッパの3つの大規模コホート、Swedish Mammography Cohort（SMC; n=37 275）、Cohort of Swedish Men（CoSM; n=40 810）、European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC; n=404144、オンライン補足付録）を使用した。SMCとCoSMは、それぞれスウェーデンの女性（40-74歳）と男性（45-79歳）からなる並行コホート10であり、EPICは欧州10カ国の男女（35-70歳）からなるコホート11である。すべてのコホートで自記式の質問票により、ベースライン時（SMCとCoSMは1997年、EPICは1992-1999年）に医療、ライフスタイル、食事の詳細情報を集めた（オンラインの補遺資料）。

補足資料
[gutjnl-2022-328174supp001.pdf]
患者および一般市民の参加
本試験のデザインおよび解釈には、患者および一般市民は関与していない。

IBD診断の確認
NHS、NHSII、HPFSにおけるIBD診断の確認については、以前に詳しく説明されています。12 簡単に言うと、参加者はまず2年ごとのアンケートでCDまたはUCと診断されたことを自己報告しました。その後、IBDの診断に関する詳細な情報と医療記録閲覧の許可を求める補足の質問票が郵送された。記録は、被爆者情報を盲検化した2人の消化器科医によって調査された。IBD症例は、内視鏡および病理組織所見によって確認され、診断日は、指標となる内視鏡検査または手術の実施日および病理結果によって定義された。検証コホートにおけるIBD症例は、医療記録レビューまたは患者登録で使用された有効な定義によって確認された（オンライン補足付録）。

生活習慣リスク因子およびその他の共変量の評価
BMI、IBDの家族歴、虫垂切除術歴（自己申告）、身体活動、喫煙状況、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）使用などの非食事要因を、ベースラインおよびフォローアップアンケートで評価した。4年ごとのSFFQで報告された摂取頻度とHarvard Food Composition Databaseを使用して、果物、野菜、赤肉、繊維（g）、n3：n6多価不飽和脂肪酸（PUFA）摂取比率などの食事要因を把握し、栄養レベルのデータを算出した13。BMI、喫煙状況、NSAIDの使用は2年ごとに更新し、身体活動および食事の変数は長期的なパターンをよりよく表すためにフォローアップ期間の累積平均をとった14。主要コホートおよび外部コホートで評価された変数の詳細については、オンラインの補足付録に記載されている。

統計解析
BMI6、喫煙状況7、NSAID使用16、身体活動17、果物・野菜、食物繊維19、n3:n6 PUFAs21、赤身肉22 23などの修正可能なリスク因子に基づいてCDとUCそれぞれのMRS（CD-MRSとUC-MRS）を作成した。 例えば、非喫煙および非肥満のBMIはCDの低リスクとみなされ、現在喫煙および肥満のBMIはUCの低リスクとみなされた6 7 15 各参加者について、その低リスク基準に合致しない各因子に1点を割り当て（それ以外は0）、各項目を合計して0〜6点の合計MRSとし、得点が高いほど疾患固有の危険因子が多くあることを反映するようにした。低リスク群（基準）は、0-1群にCDとUCの症例が少なすぎる場合（モデルの非収束で定義）、スコア0-1または0-2と定義された。

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表1
修正可能リスク因子とクローン病・潰瘍性大腸炎との関連、および修正可能リスクスコア（MRS）算出に用いた「低リスク」基準の定義

さらに、低リスク因子の遵守は、特に現在の喫煙と肥満BMIが予防的であるUCの場合、必ずしも健康的な生活習慣を表していないことに留意した。そこで、米国保健省および米国農務省の「アメリカ人のための食生活指針」および「AHA健康生活指針」25-27による健康的生活習慣の推奨事項への順守を評価するため、健康的生活習慣スコア（HLS）を追加構築した（オンライン補足添付文書）。健康基準は、BMI≧18.5～＜25kg/m2、非喫煙、身体活動≧7.5代謝等価作業時間/週、果物・野菜≧8皿/日、赤身肉＜0． 5皿/日、繊維≧25g/日、魚≧2皿/週、ナッツ/種子≧0.5皿/日、アルコール摂取量≦1杯（14g）/日（女性）または≦2杯（28g）/日（男性；オンライン補足表S1）であった。健康的な基準を満たすごとに1点を加算し、すべてのカテゴリーを合計してHLSを算出した（範囲は0～9）。8項目または9項目の基準を満たした参加者が少なかったため、7～9点を健常群（基準）、7点未満を不健常群と定義した。

ベースラインアンケートの返送日から、IBD診断日、死亡、2年に1度の最終返送日、フォローアップ終了日（NHS、HPFSは2016年、NHSIIは2017年）のうち最初の日までの人時時間を算出した。Cox比例ハザードモデルを用いて、HLSと同様にCD-MRSおよびUC-MRSによるCDおよびUCの多変量調整HR（aHR）および95％CIをそれぞれ推定した。モデルは年齢、期間（2年間隔）、コホート（NHS、NHSII、HPFS）で層別化し、さらに盲腸切除とIBDの家族歴で調整した5。

NHS、NHSII、HPFSのデータのみを用いた解析では、IBDの家族歴以外のすべての共変量は、時変としてモデル化された。しかし、EPICはベースラインの食事とライフスタイルのデータしか収集していないため、NHS、NHSIII、HPFSのデータを外部コホートと比較する解析は、ベースラインのデータのみを用いて行われた。

CDとUCのPARを計算し、因果関係があると仮定して、生活習慣の改善によって予防できたであろう症例の比率を推定した。PARの計算には、プールされたNHS、NHSII、HPFSコホート、プールされたSMC、CoSMコホート、EPICコホートのそれぞれについて、曝露有病率とaHRを別々に導き出した。このようにして、PARは、因果関係があると仮定した場合、すべての人が（1）低リスク群または（2）健康群に属していれば防げたであろう各コホートの症例の割合と解釈することができる。

いくつかの探索的解析と感度解析を行った。まず、MRSとIBDの関係が性差によって異なるかどうかを検討した。第二に、MRS計算における二値変数はIBDリスクの増分変化を説明できないため、ライフスタイル要因の精緻なカテゴリーを用いて加重MRSスコア（範囲6～30）を導き出し、スコアの最低15％の個人を参照とした（オンライン補足付録）。第四に、加工肉摂取量とIBDリスクとの関連が以前報告されたため30、UC-MRSの計算において赤肉摂取量を加工肉摂取量に置き換え、CD-MRSの導出に加工肉の項を含めて、主要解析を繰り返した。最後に、我々のスコアがIBDに比較的特異的であることを示すために、我々のMRSと類似の免疫介在性疾患である関節リウマチ（RA）との関係を明らかにするために改竄分析を行った（オンライン補足付録）。RAを選んだのは、CD31 32と複数の危険因子を共有しているが、BMIや喫煙などUC-MRSで用いたいくつかの因子と逆相関があるためである。このように、CD-MRSによるRAのPARはCDの一次解析と同等の結果をもたらすが、UC-MRSによるRAのPARは大幅に低いかゼロになると先験的に予想される。IBDに対する我々のスコアの特異性をさらに検証するために、我々は2つの非免疫性疾患、大腸がん（CRC）と心血管疾患（CVD）に対する追加の改ざん分析を行った。

統計計算はSAS V.9.4とSTATA V.16.1/MP（StataCorp LLC）で行い、統計的有意性は両側検定を用いてp<0.05とした。比例ハザードの仮定は、追跡期間とCD-MRSおよびUC-MRSの間の相互作用項を含めて有意性を検定した（CD：p=0.83、UC：p=0.08、オンライン補足付録）。一次解析の残留交絡は、E値法（オンライン補足付録）を用いて評価した33。

結果
主要コホートでは、除外後の合計208 070人の参加者が含まれた（NHS：n=72 290、NHSII：n=93 909、HPFS：n=41 871）。5 117 021人年の追跡期間中に、CD346例、UC456例を確認し、10万人年当たりのCD発症率は7例、UC発症率は9例であった。プールされた一次コホートのベースライン特性をオンライン補足表S2に示す。

CD-MRSが0～1の参加者と比較して、CD-MRSが6の参加者のaHR（95％CI）は4.15（1.95～8.84、図1）であった。同様に、UC-MRSが0-2の人と比較すると、UC-MRSが6の人のaHR（95％CI）は2.78（1.47～5.25）であった。CD-MRS（ptrend<0.0001）およびUC-MRS（ptrend=0.008）がそれぞれ1ポイント上昇するごとにCDおよびUCのリスクは増加した。この結果は、女性でも男性でも同様であった（すべてpinteraction>0.19；オンライン補足表S3）。二値化スコアを用いた場合、CD-MRS≧2の人は、スコア0-1の人と比較して、CDのaHR（95％CI）が1.85（1.12〜3.06；p＝0.02）であった。同様に、UC-MRS≥3は、スコア0-2の人と比較して、UCのaHR（95％CI）は1.92（1.08〜3.40、p=0.03）であった。

図1
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図1
A）クローン病と（B）潰瘍性大腸炎のリスクとPAR（修正可能なリスクスコアによる）。a 年齢（月）、期間（2年間隔）、コホート（Nurses' Health Study（NHS）、NHSII、Health Professionals Follow-up Study（HPFS））で層別したCoxモデル、虫垂切除（有/無）、IBDの家族歴（有/無）で調整。b高MRS（CDの危険因子2つ以上またはUCの危険因子3つ以上）と低MRS（基準）の二元比較のPAR、年齢（<40、40≦年齢<60、≥60歳）、コホート（NHS、NHSII、HPFS）、虫垂切除（あり/なし）、IBDの家族歴（あり/なし）を補正。aHR、多変量調整HR、CD、クローン病、MRS、修正可能リスクスコア、PAR、人口帰属リスク、UC、潰瘍性大腸炎。

低CD-MRS（0-1）およびUC-MRS（0-2）の遵守により、それぞれCDの42.9％（12.2％-66.1％）およびUCの44.4％（9.0％-69.8％）を予防できると推定した（PAR、図1）。これらの知見は、CD-MRSおよびUC-MRSの導出において加工肉摂取を組み込んだ場合でも同様であった（オンライン補足付録）。MRSの定義に加重基準を用いた感度分析では、低CD-MRSおよびUC-MRS（スコアの最低15％）の順守により、CDの41.0％（17.5％-60.0％）およびUCの27.7％（7.5％-45.7％）を防ぐことができた（オンラインの補足表 S4）。

Falsification解析により、予想通りの結果が得られた（オンライン補足付録）。低CD-MRS（0-1）を遵守することで、RAの32.3％（0.4％-58.3％）、CRCの13.3％（2.3％-23.9％）、CVDの14.0％（9.6％-18.5％）を予防することができたと思われます。逆に、低UC-MRS（0-2）のアドヒアランスは、UC-MRS>2群と比較して、RA、CRC、CVDのリスクが高く、低UC-MRSのアドヒアランスに対するPARは算出できなかった。言い換えれば、低UC-MRSの遵守は、我々のコホートにおいてRA、CRC、CVDを予防することはできなかった（オンライン補足付録）。

また、ベースラインデータを用いて主要な知見を確認した。NHS、NHSII、HPFSのプールされたコホートでは、ベースラインのCD-MRSとUC-MRSはそれぞれCDとUCのリスク上昇と有意に関連していた（いずれもptrend≦0.003；図2および3）。CDでは、ベースラインCD-MRSが低い（0-1）場合、36.5％（5.3％-61.3％）のCDを防ぐことができ、ベースラインUC-MRSが低い（0-2）場合、35.9％（11.2％-56.5％）のUCを防ぐことができると考えられた。

図2
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図2
(A) NHS/NHSII/HPFSプールコホート，(B) SMC/CoSMプールコホート，(C) EPICコホートにおけるベースラインの修正可能リスクスコアによるクローン病のリスクとPAR a 非ステロイド抗炎症薬データが外部コホートで欠損しているので最大MRS=5とした。bCoxモデルはベースラインの年齢（歳）およびコホートで調整。 cPARは2つ以上の危険因子を基準（0-1）と比較し，年齢（40歳未満，40≦60歳，≧60歳）およびコホートで調整したもの。aHR、多変量調整HR、CD、クローン病、CoSM、スウェーデン男性コホート、EPIC、欧州癌・栄養調査、HPFS、医療従事者追跡調査、MRS、修正可能リスクスコア、NHS、看護師健康調査、PAR、集団帰属リスク、SMC、スウェーデンマンモグラフィコホート。

図3
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図3
(A) NHS/NHSII/HPFSプールコホート、(B) SMC/CoSMプールコホート、(C) EPICコホートにおけるベースラインのmodifiable risk scoreに応じた潰瘍性大腸炎のリスクとPAR。UC-MRSは、喫煙の「低リスク」基準を一度も喫煙したことがない人と定義して適応した。UC-MRS 0-1の発生率が低いため，基準値は0-2とした。 bCoxモデルはベースラインの年齢（歳）およびコホートで調整。aHR, 多変量調整HR; CoSM, Cohort of Swedish Men; EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; HPFS, Health Professional's Follow-up Study; MRS, modifiable risk score; NHS, Nurses' Health Study; PAR, population attributable risk; SMC, Swedish Mammography Cohort; UC, ulcerative colitis.であった。

我々の知見は、外部のコホートでも同様であった。CDについては、ベースラインのCD-MRS（0-1）が低ければ、プールされたSMCおよびCoSMコホートおよびEPICにおいて、それぞれ43.9％（-7.4％～76.8％）および51.2％（0.01％～80.9％）を防ぐことができたと思われる。同様に、UCについては、ベースラインのUC-MRS（0-2）が低ければ、プールされたSMCおよびCoSMコホートおよびEPICにおいて、それぞれ20.6％（-14.5％～51.0％）および27.8％（0.001％～51.6％）のUCを予防することができたと思われます。

また、アメリカの健康的なライフスタイルのガイドラインを遵守することで予防できたであろうIBD症例の割合も算出した。プールされたNHS、NHSII、HPFSコホートでは、ベースラインのHLSはCDおよびUCのリスク低下と関連していた（それぞれptrend≦0.004、0.02；表2）。健康的なライフスタイル（HLS 7-9）の順守により、CDの61.1％（16.8％-84.9％）およびUCの42.2％（1.7％-70.9％）を予防することができたと思われる。これらの結果は、外部のコホートでも一貫していた（表2）。健康的なライフスタイルの遵守により、プールされたSMCおよびCoSMコホートとEPICにおいて、それぞれCDの48.8%（-37.4%～89.8%）と60.4%（4.1%～87.6%）を、プールされたSMCおよびCoSMコホートとEPICにおいてそれぞれUCの56.3%（1.3%～85.1%）と46.8%（9.7％～72.5%）を防止することができたと思われます。

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表2
アメリカの健康的なライフスタイルの推奨によるCDおよびUC症例の予防可能な割合

さらに、主要コホートにおいて、個々のライフスタイル因子とCDおよびUCのリスクとの関連性を検討した（オンライン補足表S5およびS6）。食物繊維の摂取量が少ないと、CDのPARが最も大きく（27.9％）、次いで過去または現在の喫煙（14.4％）、身体活動の少なさ（12.9％）だった。UCでは、果物や野菜の摂取量が少ないことが最も大きく（20.1％）、次いで過去の喫煙（18.0％）、n3：n6 PUFAが少ない（11.0％；オンラインの補足表S7）。一方、IBDの家族歴はCDで12.2％（8.0％-16.2％）、UCで8.8％（5.4％-12.1％）の確率で寄与していることが分かった。

最後に、一次PAR解析で用いたバイナリーMRSスコアとIBDの関係において、E値法を用いて残留交絡を評価した（オンライン補足表S8）。CD-MRS≧2でCDのaHR1.85を説明するには、測定された交絡因子で制御した後、測定されていない交絡因子がCD-MRS曝露とCD転帰のそれぞれでリスク比3.10を持たなければ、観察された関係を完全に説明できないだろう。同様に、UC-MRSが3以上のUCのaHR1.92は、測定された交絡因子でコントロールした後、UC-MRS曝露とUC転帰のそれぞれで3.25倍のリスクと関連する未測定の交絡因子で説明する必要がある。交絡が弱い場合は、観察された関係を説明することができない33。

考察
3つの大規模な米国の前向きコホートにおいて、我々は、修正可能なライフスタイルの要因がIBDの負担を大幅に減少させる可能性があることを実証した。因果関係があると仮定した場合、CDの43％、UCの44％は、低リスクの修正可能なライフスタイルを遵守することで予防できた可能性があることがわかった。さらに、アメリカの健康的なライフスタイルの推奨事項を守ることで、CD症例の61％、UC症例の42％が予防できた可能性があります。これらの知見は、ヨーロッパの3つのコホートで一貫していた。一方、我々の主要コホートでは、IBDの家族歴は、CDで12％、UCで9％と控えめなPARであった。

IBDの発症にライフスタイルの要因がどの程度寄与しているか、集団レベルで検討した研究はほとんどありません。イタリアのコホートでは、喫煙、経口避妊薬の使用、母乳育児の欠如がIBDの帰属リスクの約30％を占め34、Brantらは、現在のタバコの使用はCDの帰属リスクの47％をもたらすと推定しています35。しかしながら、我々の推定値は、他の免疫介在性疾患について発表されたものと同様である。例えば、2つの先行研究では、ライフスタイルの危険因子を修正することで、RA36の41％、乾癬37の48％を防ぐことができた。さらに、我々の研究と同様に、家族歴はRAと乾癬のリスクにわずかな寄与しかしなかった（それぞれ20％程度）。

重要なことは、我々のデータは、健康的なライフスタイルを維持することで、CDやUCの症例をある程度防ぐことができることを示唆していることである。肥満や喫煙などの不健康な因子はUCのリスクと逆相関しているが6 38、これらの因子の寄与は健康的な生活習慣の総合的な効果に勝ることが確認された。つまり、UC-MRSスコアで評価した従来のUC危険因子の遵守（21％〜44％）と比較して、健康的なライフスタイルの遵守（42％〜56％）により、より多くのUC症例を予防することができたのである。このように、主にCVDリスクを減らすために推奨されている現在の健康的な生活のためのガイドラインは、IBDのような他の免疫介在性疾患の予防にさらなる利益をもたらす可能性があるのです。

今回の研究結果の重要な前提は、生活習慣の要因とIBD発症の間に因果関係があることです。これはまだ確立されていませんが、いくつかの証拠がIBDの発症に環境因子や生活習慣が重要な役割を担っていることを裏付けています。同様に、一卵性双生児では、疾患の一致率はUCで15％、CDで30％程度と推定されています40。41 第二に、先進国におけるIBDの高い発症率と発展途上国におけるIBDの急増は、食事や環境の欧米化が病気の発症に影響していることを示唆しています。3 さらに、発症率の低い国から高い国へ移住した移民の場合、IBDのリスクは一世より二世で高くなります42。43-46 従って、我々のコホートでは、IBDの家族歴が唯一最強のIBDの危険因子であったものの（aHR (95% CI)=4.53 (3.38 to 6.07) for CD and 3.24 (2.45 to 4.29) for UC）、環境因子によるIBD発症への影響はより大きいことが予想されます。

現在、CDおよびUCの疾患予防戦略は知られていませんが、食事やライフスタイルの改善は、疾患発症に必要な免疫学的および微生物学的環境を変える可能性があり、したがってIBD予防戦略として機能する可能性があります。IBD患者の第一度近親者は、生涯に渡ってIBDを発症するリスクが2％～17％と推定されるなど、ハイリスクグループに特に関連性があると考えられます。

我々の研究にはいくつかの長所がある。本研究は、いくつかの長所を有している。食事と身体活動の変数は、長期的なパターンを考慮し、累積的に平均化された。すべてのコホートにおいて、ライフスタイル要因を評価するために有効な方法を用い、50 51、曝露の誤分類を最小化するために経時的に更新した。先行研究と比較して、我々はPARの定量化において修正可能なライフスタイル要因の包括的なリストを考慮し、我々のMRSにおいて非修飾可能な要因、疾患の前臨床マーカー、近接疾患曝露の代替物の使用を避けた52。例えば、CDと共通の危険因子を持つ慢性免疫疾患であるRAでは、関連性と推定PARは類似していましたが、CRCとCVDでは、関連性の方向は似ているものの、対応するPAR、つまり予防可能な症例は低くなっています。これは、関連の強さ、危険因子の有病率の違い、アルコール、薬やサプリメントなど、他の疾患と強く関連する修正可能な危険因子の存在によるところが大きい29。53 また、我々のコホートにおける追跡期間は、欧米諸国におけるIBDの発生率の著しい上昇と一致しており、ライフスタイルや食事行動における関連する経年変化を検討することができます3。さらに、いくつかのPAR値は、限られた症例数または広範な曝露定義によってもたらされた高いSEに起因すると考えられる広いCIを有していたが52、大部分は0％を超えておらず、CDおよびUCの予防における食事およびライフスタイルの修正の重要性の可能性に対する信頼性を高めている。最後に、我々の知見は、ヨーロッパの3つの前向きコホートにおいてほぼ再現可能であり、外部妥当性を確認することができた。

また、いくつかの制限を認めます。IBDの平均診断年齢（約45歳）は、一般的なIBDの発症年齢よりも高いため、若年発症者が少なくなっている可能性があります。また、早期発症と遺伝子の関連性が高いことから54、ライフスタイルの改善による早期発症の予防の可能性を過大評価している可能性があります。しかし、この知見は、環境およびライフスタイルの要因によってより大きく左右される高齢発症の疾患にも関連している可能性があります。抗生物質への暴露や母乳育児などの初期の生活習慣の要因は、これらのコホートではIBDリスクと関連していない55。公害や社会経済的要因などの環境要因も、容易に修正できない可能性があるので考慮しなかった52。しかし、環境因子やライフスタイル因子とIBDのリスクとの間に観察される関係の多くは、相対リスク比が3.00を超えることはほとんどないので5、残留交絡のE値解析は、我々の結果の妥当性に自信を与えてくれるものであると考える。すべてのコホートで縦断的なデータが得られなかったため、外部コホートでは時間的に変化する被ばくを使用できなかったことに留意してください。また、PARは曝露の有病率にも影響され、これは非西洋諸国では異なる可能性があり、したがって一般化には限界があるかもしれない。最後に、サンプル数が限られているため、IBDの第一近親者を持つ高リスク者における、修正可能なライフスタイル要因のIBDリスクへの寄与を独立して調査することができませんでした。

結論
欧米の6つのコホートにおいて、CDとUCのリスクのかなりの部分は、ライフスタイルのリスク因子の修正または健康的なライフスタイルの遵守によって予防できる可能性があることが確認されました。生活習慣の改善がIBDの一次予防に有効かどうか、特に高リスク集団や若年発症の疾患において、さらなる前向き介入研究が必要である。

データ提供について
データは、合理的な要求があれば入手可能です。Nurses' Health StudiesとHealth Professionals Follow-up Studyのデータを入手するための手順などの詳細については、https://www.nurseshealthstudy.org/researchers (contact email: nhsaccess@channing.harvard.edu) および https://sites.sph.harvard.edu/hpfs/for-collaborators/ で説明されています。

倫理に関する記述
論文発表のための患者同意書
該当事項はありません。

倫理的承認
本研究プロトコルは、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院およびハーバード大学T.H.チャン公衆衛生大学院の機関審査委員会によって承認され（#2001P001128）、IRBは参加者によるアンケートへの記入を暗黙の同意と見なすことを許可した。

謝辞
Nurses' Health Study (NHS), NHSII, Health Professionals Follow-up Study, Swedish Mammography Cohort, Cohort of Swedish Men, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) の参加者とスタッフに対し、その貴重な貢献に感謝したい。

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補足資料
補足資料
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データ補足1
脚注
ツイッター @MingyangSong3

EWL と HK が研究のコンセプトとデザインに参加した。EWL、SC、KEB、PL、ANA、MMB、JMR、ATC、HKがデータ取得に参加した。統計解析にはEWL、SC、MS、NH、AClark、HKが参加した。データの解釈には全著者が参加した。EWLとHKは原稿の下書きを行った。原稿の重要な改訂には全著者が参加した。著者は本研究の全データにアクセスすることができ、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を負う。HKは本研究の保証人である。

資金提供 UM1 CA186107 NHSコホート基盤助成金、U01 CA176726 NHSIIコホート基盤助成金、U01 CA167552 HPFSコホート基盤助成金：内容は著者のみが責任を負うもので、必ずしもNational Institutes of Healthの公式見解を示すものではありません。本研究は、VR 2017-00644 SMC and CoSM cohorts Swedish research infrastructure (SIMPLER) grantの資金援助も受けている。EPICの調整は、国際がん研究機関（IARC）から財政的支援を受け、また、NIHR Imperial Biomedical Research Centre（BRC）から追加のインフラ支援を受けたインペリアル・カレッジ・ロンドン公衆衛生学部疫学・生物統計学科によって行われている。国内コホートは以下の機関から支援を受けている。デンマーク癌協会（デンマーク）、Ligue Contre le Cancer、Institut Gustave Roussy、Mutuelle Générale de l'Education Nationale、Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale（INSERM）（フランス）、December Cancer Aid、German Cancer Roussy、Medicale Institut NIHR、December Dancer Society（デンマーク）。ドイツ癌協会、ドイツ癌研究センター（DKFZ）、ドイツ人間栄養研究所（DIfE）、連邦教育研究省（BMBF）（ドイツ）；イタリア癌研究協会、コンパニア・ディ・サンパオロ、国家研究会議（イタリア）。オランダ保健福祉スポーツ省（VWS）、オランダがん登録（NKR）、LK研究基金、オランダ予防基金、オランダZON（Zorg Onderzoek Nederland）、世界がん研究基金（WCRF）、オランダ統計局（オランダ）；健康研究基金（FIS）-Instituto de Salud Carlos III（ISCIII）、 アンダルシア、アストリアス、バスケ、ムルシア、ナバラ地方政府およびカタロニア腫瘍学研究所-ICO（スペイン）；Sweden Cancer Society（スペイン）。スウェーデンがん協会、スウェーデン研究評議会、スコーネおよびヴェステルボッテン県議会（スウェーデン）；英国がん研究会（14136→EPIC-Norfolk、C8221/A29017→EPIC-Oxford）、医学研究評議会（1000143→ EPIC-Norfolk, MR/M012190/1→EPIC-Oxford）（英国）。また、本研究は、クローン病・大腸炎財団からHKに、クローン病・大腸炎財団からATCにSenior Research Awardの助成を受けて実施されたものである。EWLはこの原稿の執筆中、NIH T32 DK007191の資金援助を受け、現在はAmerican College of Gastroenterology junior faculty development awardの資金援助を受けている。

HKはAmerican College of Gastroenterology Senior Research AwardおよびBeker Foundationの支援を受けている。HKはAbbvieおよび武田薬品からコンサルティング料を受け取っており、HKはPfizerおよび武田薬品から助成金を受け取っている。ATCはStuart and Suzanne MGH Research Scholarである。JFLは、この原稿とは関係のない仕事について、ヤンセン株式会社から資金援助を受けていることを報告している。OOはKarolinska Institutetのプロジェクトの主任研究員であり、Janssen、武田薬品、Ferringから研究者主導の助成金を受け、Karolinska InstitutetはJanssen、Ferring、武田薬品、Pfizerから講演料と諮問委員会への参加費を受け取っている。ATCはBayer Pharma AG、Pfizer、Boehringer Ingelheimからこの原稿とは関係のない仕事についてコンサルティング料を受け取っている。SCはAbbvieと武田薬品から旅行助成金を受けている。

患者および一般市民の参加 この研究のデザイン、実施、報告、普及計画には、患者および一般市民は関与していない。

Provenance and peer review 委託研究ではなく、外部専門家による査読を受けている。

補足資料 本内容は、著者により提供されたものである。BMJ Publishing Group Limited (BMJ)の審査を受けておらず、査読を受けていない可能性がある。本コンテンツは、BMJ Publishing Group Limited (BMJ)の審査を受けておらず、査読を受けていない場合があります。BMJは、コンテンツに依存することから生じるすべての責任および義務を負いません。コンテンツに翻訳物が含まれる場合、BMJは翻訳の正確性と信頼性を保証せず（現地の規制、臨床ガイドライン、用語、薬剤名、薬剤投与量を含むがこれに限らない）、翻訳および翻案から生じるいかなる誤りおよび不作為に対しても責任を負わない。

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