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代謝の観点から見たエピジェネティック修飾の腸内細菌による制御

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分子科学国際ジャーナル (IJMS)

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IJMS

第25巻

第13号

10.3390/ijms25137175

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代謝の観点から見たエピジェネティック修飾の腸内細菌による制御



b

Xingtong Li

1,2,†

ホイ・ハ

1,2,†

ナン・ワン

1,2

Chengming Wan

1,2

明 Q

1,2

ジン・ワン

1,2,*an

李剛

1,3,


湖南農業大学畜産科学技術学院、長沙410128、中国


中国長沙市410128岳麓山研究室


湖南農業大学生物科学・生物工程学院、長沙410128、中国


著者


これらの著者は本研究に等しく貢献した

イント J. Mol. Sci. 2024,25(13), 7175;https://doi.org/10.3390/ijms2513717

投稿受理 2024年5月29日／改訂：2024年6月24日／受理：2024年6月26日／発行：202年6月29日

(この論文は特集号Molecular Insights in Obesity and Metabolismに属しています。


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総説 レポート バージョン ノート

アブストラクト

肥満は世界的な健康課題であり、現代の研究においてますます注目を集めている。腸内細菌叢は、主に宿主の様々な代謝プロセスの制御への関与を通じて、肥満の発症に関与している。最近の研究では、エピジェネティックな修飾が、腸内細菌叢とその代謝産物が肥満やその他の代謝異常の病因に関与する重要な経路である可能性が示唆されている。したがって、腸内細菌叢とエピジェネティックなメカニズムの相互作用を理解することは、肥満が宿主に及ぼす影響を解明する上で極めて重要である。本総説では主に、エネルギー調節異常、代謝性炎症、母性遺伝など、肥満に関連するいくつかの発症機序における、腸内細菌叢とその代謝産物とエピジェネティック機序との関係の理解に焦点を当てる これらの知見は、代謝異常の治療におけるプロバイオティクス、プレバイオティクス、糞便微生物叢移植ツールの新たな治療標的となる可能性がある。また、腸内細菌叢を調節することで、肥満の代謝特性を制御する治療戦略の開発にも役立つ可能性がある。

キーワード

肥満；腸内細菌叢；代謝産物；エピジェネティック修飾；治療法

1 はじめに

肥満の問題は世界的に増加の一途をたどっている。肥満の世界的有病率は憂慮すべき速さで上昇し続けている [1] 。最近の統計では、2億人以上の成人が肥満やその他の代謝性疾患に罹患しており、世界人口の約30％を占めていることが明らかになっている [2] 。肥満は、2型糖尿病、心血管疾患、早期老化を含む様々な慢性疾患の発症確率を高めるため、世界的な健康課題として認識されている [3,4,5] 。肥満の病態生理と病因には、環境因子、エネルギー摂取量と消費量の不均衡、免疫反応、遺伝因子など複数の因子が関与している。エピジェネティックな修飾が、肥満の発生と発症に寄与する環境因子と遺伝子活性の変化を結びつけるメカニズムの一つであることを示す証拠が増えつつある [6] 。エピジェネティック修飾とは、有糸分裂や減数分裂の際に、DNA配列の変化を伴わずに遺伝子の機能が変化することであり、DNAメチル化、ヒストン修飾、クロマチンリモデリング、ノンコーディングRNAによる制御などが含まれる [7] 。エピジェネティックな過程は、代謝や炎症経路に関与する遺伝子を含む数多くの遺伝子の発現を制御している [8,9] 。最近の研究で、肥満の被験者には明確なエピジェネティックシグネチャーが認められ [10] 、肥満や代謝疾患リスクの潜在的なバイオマーカーとなりうることが明らかになっている。したがって、肥満の発症に関与するエピジェネティックなメカニズムを包括的に理解することは極めて重要である。このような知識は、肥満と闘うための有望な治療戦略への道を開く可能性を秘めている。

腸内細菌叢は、肥満とその関連疾患の発症における重要な環境因子であることが最近明らかにされた [11,12] 。動物およびヒトの研究から得られた多くの証拠は、肥満者における腸内細菌叢の組成および機能の変化を示している [13,14,15] 。例えば、肥満の個体では、微生物のα多様性が低く [16]、エネルギー収穫能力の増加を示す微生物叢のレベルが高い [17,18]。エピジェネティックな修飾は、腸内細菌叢と肥満発症の関係において重要な役割を果たしている。腸内細菌叢とその代謝産物は、宿主細胞内在性のプロセスを制御したり、エピジェネティックな基質や酵素的補因子を生成して宿主の代謝に影響を与えたりすることで、エピジェネティック経路に直接影響を与えうるという証拠が示されている［19,20,21］。したがって、腸内細菌叢とエピジェネティック修飾との間のクロストークの潜在的なメカニズムを解明することは、肥満の発症を理解する上で極めて重要である。

本総説では、肥満の発症におけるエピジェネティック修飾因子としての腸内細菌叢とその代謝産物の役割を検討し、腸内細菌叢がエピジェネティック修飾を媒介することによって肥満を修飾する潜在的なメカニズムについて徹底的に述べる これまでの研究で、肥満および関連する合併症の発症における腸内細菌叢とエピジェネティック修飾との関連が報告されている [22,23,24] 。本総説では、腸内細菌叢とエピジェネティックなメカニズムとの相互作用、特にエネルギー代謝、代謝性炎症、母性遺伝の観点から見た肥満における遺伝子発現プロファイルと表現型の転帰の制御に関する最近のエビデンスに焦点を当て、最新の情報を提供する。さらに、微生物代謝産物と関連するエピジェネティック修飾との間のいわゆるケミカル・クロストークが肥満の発症に及ぼす影響についても幅広く議論する。また、プロバイオティクス、プレバイオティクス、糞便微生物叢移植など、エピジェネティックなメカニズムを介した肥満治療のための、微生物を標的とした新規治療法についても探求する。これらの科学的洞察は、肥満の管理戦略として腸内細菌叢を利用する可能性に理論的根拠を与えるであろう。

2 文献検索方法

肥満における腸内細菌-エピジェネティック修飾に焦点を当てたヒトおよび動物のin vivo研究／臨床試験について、PubMed、Web of Science、Googleのデータベースを検索した。検索対象は、2006年から2024年1月までの発表日に関する英語による研究に限定した。1978年と1997年に発表された2つの重要な論文も対象とした。検索語は以下の通りである。"腸内細菌叢"、"腸内マイクロバイオーム"、"エピジェネティクス"、"エピジェネティック制御"、"肥満"、"過体重" 肥満でない宿主を対象とした研究など、一部の研究はレビューから除外された。

3 腸内細菌叢と肥満をつなぐエピジェネティック制御

エピジェネティクスとは、DNA配列の変化を伴わないクロマチン構造と機能の変化を指す。これらの変化には、DNAのメチル化、ヒストンの修飾、RNAを介するメカニズムなど、様々なプロセスが含まれる [25,26] 。腸内細菌叢が宿主のエピジェネティック制御に影響を及ぼし、肥満の発症と進行に影響を及ぼすことを示唆する証拠が増えている [27,28] 。腸内細菌叢と肥満のエピジェネティックな関連性をより深く理解することで、肥満の発症とその影響を軽減する機会がもたらされる可能性がある。図1は、腸内細菌叢、エピジェネティック修飾、肥満関連疾患の相互作用の概要を示している。以下では、腸内細菌叢の変化がエピジェネティック制御に及ぼす影響について要約する。エピジェネティック制御は、エネルギー代謝、炎症反応、および遺伝因子の制御を介して肥満の発症を調節する

図1 腸内細菌叢、エピジェネティック修飾、肥満の相互作用 腸内細菌叢はエピジェネティック因子の供給源として機能し、エネルギー代謝、代謝性炎症、母性遺伝に関連する遺伝子のエピジェネティック修飾に関与するエピジェネティック酵素を調節する基質や補因子を産生し、最終的に肥満に関連する疾患の発症に影響を及ぼす。HATs：ヒストンアセチルトランスフェラーゼ；HDAC：ヒストンデアセチラーゼ；DNMTs DNAメチル化酵素

3.1 エネルギー代謝における腸内細菌叢-エピジェネティック修飾

全身のエネルギー恒常性の維持は、主にエネルギーの摂取と消費のバランスに依存している。エネルギー摂取量が消費量を上回ると、全身のエネルギー恒常性に不均衡が生じ、脂肪組織の量と体積の蓄積につながり、最終的に肥満となる [29,30,31,32] 。腸内細菌叢は、エネルギー代謝の制御に関与する主要遺伝子のエピジェネティックな変化を誘導することにより、宿主の代謝に影響を与えることが報告されている [33,34,35] 。したがって、エネルギー代謝における腸内細菌叢とエピジェネティック修飾との相互作用の調節的役割が、肥満の文脈でますます研究されている。

ノンコーディングRNA（ncRNA）は、ゲノム中に存在する機能的なRNA分子で、タンパク質をコードしない。マイクロRNA（miRNA）は、進化的に保存された短いノンコーディングRNA分子として、主に遺伝子発現とタンパク質翻訳の制御に関与している [36] 。現在、脂肪組織の生物学（発生と代謝）に影響を及ぼすことによって、肥満や関連する代謝障害におけるmiRNAの役割を理解することに関心が高まっている [37] 。無菌（GF）マウスを用いた以前の研究では、腸内細菌叢が脂肪細胞のmiR-181発現を制御し、肥満時のグルコースとエネルギーのホメオスタシスを制御することに関与していることが示された[38]。また、最近の総説では、代謝疾患における腸内細菌異常とmiRNAの関連性が徹底的に論じられている[39]。この論文は、腸内細菌叢が主にリポ多糖と二次的な微生物代謝産物を通して宿主の代謝に影響を与え、宿主のマイクロRNAを制御することを提唱している。したがって、このことは、腸内細菌叢-miRNA軸が、肥満における代謝障害を治療するための新たな標的となる可能性を裏付けるものである

ヒストン修飾は通常、DNAを直接標的にするのではなく、ヒストンの尾部にリジン（K）残基を共有結合で付加する。主な修飾には、ヒストンのアセチル化と脱アセチル化がある [40] 。HDACは、脂質や他の代謝経路に関与する重要な制御因子として機能することが証明されている [41]。Kuangらは、腸内細菌叢がマウスの腸内でHDAC3を介して脂質代謝を制御し、脂質トランスポーターCD36の発現を増加させ、腸上皮細胞による脂質の取り込みを促進し、肥満の発症を悪化させることを発見した［42］。この研究により、エネルギー脂質代謝の制御におけるヒストン脱アセチル化酵素ファミリーと腸内細菌叢の関係が確立された。

重要なエピジェネティック機構であるDNAメチル化は、DNA分子にメチル基を付加することによって遺伝子発現を制御する [43,44] 。肥満者の異なる微生物特性が、DNAメチル化パターンの変化を引き起こす可能性があることを示す見解が増えている。例えば、Ramos-Molinaらは、肥満患者におけるバクテロイデス類の相対的存在量が、脂肪組織におけるHDAC7遺伝子のプロモーター領域（p= 0.011）およびインスリン様成長因子2 mRNA結合タンパク質2遺伝子（IGF2BP2）のメチル化レベル（p= 0.002）と正の相関があることを明らかにした。対照的に、血液中のHDAC7のプロモーター領域のメチル化レベルには、ファーミキューテスの相対的な存在量が負の相関を示した（p= 0.019）[45]。ある臨床研究では、バクテロイデーテスとファーミキューテスの比率が高い肥満被験者は、バクテロイデーテスと ファーミキューテスの比率が低い肥満被験者と比較して、血液と脂肪組織において異なるDNAメチル化パターンを示すことが示された[46]。インスリンとレプチンシグナル伝達は、グルコースと脂質代謝の調節に重要な役割を果たし、肥満の発症に寄与することが報告されている[47,48,49]。Salas-Perezらは、肥満の個体における腸内細菌叢とDNAメチル化との関連を確立し [50]、特に、BMIに対するルミノコッカス量の影響が、マクロドメイン含有2遺伝子（MACROD2）および差次的メチル化領域遺伝子（DMR）のメチル化によって媒介されることに注目した（p= 0.035）。さらに、従来のマウスと比較して、GFマウスは脂肪組織のレプチンプロモーターCpG（シトシン-グアニンジヌクレオチド）のDNAメチル化が約6％から16％増加しており（p< 0.05）、これはレプチン抵抗性の危険因子が増加していることを示しているのかもしれない[51]。Kumar H.らは、8人の妊婦における細菌優勢とエピジェネティック・プロファイルとの有意な関連を調査した。その結果、肥満の妊婦は、腸内細菌叢がファーミキューテス門に支配されており、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ5遺伝子（SCD5）のプロモーター領域で高度のメチル化を示すことが示された[46]。これらの知見は、腸内細菌叢とエネルギー代謝関連遺伝子との間のクロストークが、エピジェネティックなメカニズムによって達成されうることを裏付けている

3.2 低悪性度炎症における腸内細菌叢-エピジェネティック修飾

肥満は様々な慢性合併症を伴うことが多く、サイトカインや炎症関連シグナル伝達経路の活性化につながる [52,53] 。炎症因子のエピゲノムリモデリングにおける腸内細菌叢の重要な役割を支持する証拠が増えつつある [54,55] 。

研究では、腸内細菌叢の変化がDNAメチル化を通じてTLRを介する炎症分子のエピジェネティック修飾に直接影響することが見出されている。具体的には、Remelyらは、ファーミキューテス /バクテロイデーテスの比率が高い肥満者では、toll-like receptor 4遺伝子（TLR4）のプロモーター領域におけるDNAメチル化レベルが低下していることを示した（p＜0.05）[56]。DNAメチル化に加えて、miRNAも炎症反応において重要な役割を果たし、様々な免疫細胞の分化と機能に関与している [57] 。最近の研究では、高脂肪食（HFD）を与えたマウスにおいて、miRNA-29aが腸内細菌叢の構成と炎症反応に及ぼす影響が調査された その結果、野生型（WT）マウスと比較して、miR-29a過剰発現マウスは、高脂肪食によって誘導される脂質代謝障害を改善し、腸内の乳酸桿菌（p= 0.034）、Ruminiclostridium_9（p< 0.001）、Lachnoclostridium（p< 0.001）の濃縮を促進することが示された さらに、腸におけるインターロイキン-6遺伝子（IL-6）の発現を有意に減少させた（p< 0.05）[58,59]。これらの研究は、エピジェネティックな修飾が、腸内細菌と宿主の代謝的相互作用や肥満によって誘発される炎症状態に影響を与える手段として機能しうることを確認している。さらに、表1に示すように、肥満における腸内細菌叢の変化は、低悪性度炎症におけるエピジェネティクスの役割と密接に関連していることがいくつかの研究で示されている。一般に、腸内細菌叢の相対的存在量は糞便微生物叢よりも高く、これは腸管に沿った微生物叢の動的で不均一な性質に関係しているのかもしれない [60] 。しかし、ヒトの腸を妨害や汚染なしにサンプリングすることは常に困難である。そのため、表1のヒトを対象とした試験では、ヒトの腸内細菌叢を研究するための主な情報源として主に糞便が用いられている[61]。

表1 肥満における腸内細菌叢は、低悪性度炎症に伴うエピジェネティクスと関連している

全体として、肥満における腸内細菌叢と炎症分子のエピジェネティック修飾の間には双方向の関係がある その結果、この複雑な相互作用は、肥満と闘うための新たな治療・予防アプローチとして、ますます認知されつつある。しかし、この方法の実現可能性を解明するには、さらなる研究が必要である。

3.3 母性遺伝における腸内細菌叢-エピジェネティック修飾

肥満は多因子性疾患として、子供と成人の両方の健康に影響を及ぼす主要な危険因子として広く認識されている [67,68] 。妊娠中の母親の栄養と腸内細菌叢の組成が、胎児の肥満感受性に関連する遺伝子のエピジェネティック修飾を刺激する主要な因子であることを示唆する研究が増えている [69,70] 。

表2に強調されているように、妊婦の優占細菌門に基づく解析では、ユビキチン共役酵素E2D2（UBE2E2）（p =0.04）およびカリウム電位依存性チャネルサブファミリーQメンバー1（KCNQ1）（p= 0.048）のCpG部位のメチル化レベルは、母親の腸内ファーミキューテス属の存在量と正の相関があることが明らかになった［71］。これに関連して、肥満妊婦にプロバイオティクスを補充すると、腸内細菌叢の組成が変化し、その子孫のインスリン様成長因子結合蛋白質1遺伝子（IGFBP1）のプロモーター領域におけるDNAメチル化レベルが低下した（p< 0.001）[72]。このことは、腸内細菌叢がグルコース代謝異常のリスクを低下させることにより、子供たちに健康上の利益をもたらすことを示唆している。肥満妊娠マウスの実験データによると、母体の肥満により、子孫の盲腸における微生物の多様性が減少し、PPARGコアクチベーター1β（Ppargc1β）、線維芽細胞増殖因子（Fgf21）、EPH受容体B2（Ephb2）、Von Willebrand因子（VWF）など、脂肪代謝に関連する遺伝子のDMRにおけるメチル化パターンが変化することが示されている（p< 0.05）[73]。さらに、高脂肪食を与えた妊娠マウスの子孫は、肝臓におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子1A（Cdkn1a）のDNAメチル化が有意に減少し、腸内細菌叢プロファイルの変化を伴っていた［74,75］。この研究は、母親の肥満によって誘発される代謝異常が、腸内細菌叢の異常や関連遺伝子のDNAメチル化パターンの変化など、子孫の健康に永続的な影響を及ぼすことを示している。

表2 肥満における腸内細菌叢は、母体遺伝におけるエピジェネティクスの役割と関連している

全体として、腸内微生物と宿主エピジェネティクスの相互作用は、肥満発症のメカニズムにおいて多面的な役割を果たしている しかし、腸内細菌叢、エピジェネティクス、肥満の間のクロストークは、生物医学的に重要な意味を持つ可能性があり、臨床試験におけるより厳密な試験による確証的証拠が必要である。

4 肥満における腸内細菌代謝物とエピジェネティック修飾のクロストーク

かなりの期間、腸内微生物の代謝産物は、微生物と宿主との相互作用において極めて重要な役割を果たしていると考えられてきた [81,82] 。さらに、エピジェネティックな修飾を介することで、肥満などの代謝性疾患を調節する上で微生物代謝産物の役割が実証されている [22,83] 。ここでは、腸内細菌叢が産生する代謝産物と肥満におけるエピジェネティック修飾との関係を要約する（図1）。

4.1 短鎖脂肪酸（SCFAs

酢酸、プロピオン酸、酪酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）は、Lactobacillusや Eubacteriumなどの腸内細菌叢によって、食物繊維などの難消化性多糖類の発酵を通じて生成される [84,85] 。SCFAの役割は、現在では遺伝子発現のエピジェネティックな制御を含むと認識されている。例えば、エピジェネティック活性が広く知られているヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である酪酸は、ヒストン脱アセチル化酵素とメチルCpG結合タンパク質に影響を与え、DNAメチル化に影響を与える可能性がある。さらに、酢酸はプロモーター領域におけるH3K9、H3K27、H3K56のアセチル化レベルを増加させ、それによってアセチル-CoAカルボキシラーゼα（ACACA）や脂肪酸合成酵素（FASN）などの脂質合成遺伝子の発現を活性化し、脂質合成に影響を与えることが示されている［87］。

遊離脂肪酸受容体（FFAR）は宿主脂肪組織で高発現している［88］。SCFAはFFARを活性化することによって脂肪細胞におけるレプチン分泌を促進し、それによって食欲を調節し肥満を改善することが見出されている[89]。ヒトの2型糖尿病患者において、主要な酪酸産生菌であるF. prausnitziiの存在量が少ないと、遊離脂肪酸受容体FFAR3遺伝子のプロモーター領域のCpG部位のメチル化が高くなることが観察されている（p= 0.003）[63]。さらに、Guoら[90]は、肥満傾向の集団においてプロピオン酸が濃縮されると、糖尿病の標的遺伝子であるDABアダプタータンパク質1（DAB1）プロモーターにおいて特異的なDNAメチル化パターンが誘導されることを発見した（p< 0.05）。この研究は、微生物代謝産物によって誘発されるエピジェネティックなメカニズムの変化が、肥満やその他の代謝異常の感受性に寄与する可能性のあるメカニズムを明らかにし、これらの疾患の治療に新たな治療的展望を提供するものである。Luら[91]は、高脂肪食誘発肥満マウスにおいて、SCFAがDNAメチル化酵素（DNMT1、3a、3b）の発現を低下させ、その結果、レプチンプロモーターのCpGメチル化が減少し（p<0.05）、肥満に関連したレプチン発現の上昇が抑制されることを発見した 研究者らは、SCFAsによるレプチンのエピジェネティック修飾の調節の根底にある潜在的なメカニズムには、SCFAsのHDACsに対する阻害作用が関与している可能性があり、その結果、HDACsとメチルCpG結合タンパク質の活性に影響が及ぶのではないかと考えた。したがって、SCFAが宿主の代謝に及ぼす有利な作用には、エピジェネティックな調節が関与していると考えるのが妥当である。これらの知見は、肥満やその他の代謝性疾患の治療に新たな視点を提供するかもしれない。

4.2 葉酸

葉酸はヒトの食事に不可欠なビタミンであり、ビフィズス菌、乳酸桿菌、枯草菌などの細菌によって産生される。葉酸はメチル供与体（MD）として機能し、相互に連結した代謝経路の包括的なネットワークを包含するメチル化反応において重要な役割を果たしている [92,93] 。葉酸の摂取不足／過剰は、肥満関連遺伝子の異常発現やより重篤な肥満につながる可能性があることから [94] 、腸内細菌叢、葉酸、エピジェネティック調節、肥満の関係を明らかにするための新たな視点が提供される。ある研究では、HFDマウスにおいて、葉酸の補給が体重を減少させ、アデニル酸シクラーゼ3（Adcy3）とRapグアニンヌクレオチド交換因子4（Rapgef4）のDMRにおけるDNAメチル化レベルを低下させることが示された（p＜0.05）[95]。さらに、葉酸摂取後、肥満女性は正常体重女性と比較してDNAメチル化レベルが高いことが示された（p< 0.05）[96]。研究者らは、葉酸が一炭素代謝への関与を通じてDNAメチル化状態に影響を及ぼし、それによって肥満における代謝調節を媒介すると推測した［96］。胎児の発育と代謝における母親の葉酸補給の重要な役割を考慮すると、Pauwels Sらが行った研究 [97] では、妊娠前の母親の葉酸補給期間とレプチン遺伝子の平均CpGメチル化レベルとの間に正の相関があることが明らかになった（p= 0.024）。一方、Haggartyら[98]は、妊娠12週以降に葉酸補給を開始すると、臍帯血中のレプチン遺伝子のメチル化レベルが高くなることを観察した（p= 0.044）。したがって、妊娠中の母親のメチル基供与体摂取は、代謝関連遺伝子の子孫のDNAメチル化に影響を及ぼす可能性がある。別の最近の研究では、肥満妊娠マウスに高用量の葉酸を出生前に補充すると、子孫の脂質代謝が破壊され、肝臓の脂肪トリグリセリドリパーゼ（ATGL）と脂肪組織のリポ蛋白リパーゼ（LPL）のプロモーター内のCpG部位のDNAメチル化レベルが有意に上昇することが明らかになった（p＜0.05）[99]。さらに、ラットの妊娠中の食事性タンパク質制限と葉酸補給は、子孫の肝臓におけるPPAR遺伝子のメチル化レベルを有意に低下させ（p< 0.001）、それによって子孫の肥満と代謝性疾患のリスクを改善した［100］。これらのデータを総合すると、葉酸、エピジェネティクス、肥満発症の関連性が支持され、葉酸産生を調節することによって肥満を媒介する腸内細菌叢の役割の可能性が示唆される。

4.3 コリン

コリンは、人体にとって準必須栄養素として、様々な食品に含まれている。その主な機能のひとつは、DNAメチル化供与体の合成に1炭素単位を提供することである [101] 。フェカリス菌やバクテロイデス菌などの細菌は、コリンをトリメチルアミン（TMA）に代謝することができ、脂質代謝を調節して肥満を改善する [102] 。Romanoら[103]は、単一のコリン利用酵素を欠損させた微生物群集を工学的に作製することにより、腸内細菌叢が介在するコリン代謝とDNAメチル化の相互作用が肥満に関連する疾患に及ぼす影響を調べた その結果、コリンを消費する細菌をコロニー形成したマウスは、コリンを消費できない細菌をコロニー形成したマウスよりも、HFDを与えた場合にDNAメチル化が低く、鼠径部脂肪蓄積が増加することがわかった（p<0.01）。著者らは、細菌のコリン代謝がメチル供与体を減少させ、宿主のグローバルなDNAメチル化を低下させ、最終的にHFD誘発性代謝障害を悪化させたのではないかと推測した この結果は、腸内細菌叢が介在するコリン代謝が、DNAメチル化を変化させることによって肥満の発症を調節し、また子孫のDNAメチル化プロファイルにも影響を与えることを示唆している。

4.4 ポリフェノール

ポリフェノールは、広範囲に分布し、多様な生物学的活性を有する天然化合物の一種である [104] 。ポリフェノールは主に大腸内細菌叢によって代謝され、食品から摂取したものよりも多くの生理活性代謝物を形成し、腸内細菌叢の組成や代謝物に影響を与えることが、研究の増加によって明らかになっている [105,106] 。さらに、ポリフェノール代謝産物は、主にmiRNAレベルを調節することによって細胞機能を変化させ、肥満の発生を調節する [107]。このことは、HFD誘発性肥満の予防におけるポリフェノールの役割について、新たな視点を提供するものである。Zhen Wangらは、ポリフェノールの補給が肥満マウスの腸内細菌叢の組成と存在量を調節し、SCFAの増加をもたらすことを発見した。また、肥満マウスの鼠径部または精巣上体白色脂肪組織において、miR-200c-3pやmiR-125a-5pなど、いくつかの肥満関連マイクロRNAの発現を抑制した（p＜0.05）[108]。アッカーマンシア・ムチニフィラは、肥満を制御するプロバイオティクスであることが証明されている[109]。マウスにポリフェノールを補給したところ、アッカーマンシア・ムチニフィラの存在量とmiR-30dの発現量がともに増加した［110］。ポリフェノールとその微生物代謝産物は、腸内miRNAを制御することにより、宿主の代謝障害を媒介する可能性がある。

これらの画期的な知見は、腸内細菌叢由来の代謝産物と肥満に関連するエピジェネティックな状態との関連性の解明と進展に大きく寄与している。これらの関連データに基づき、細菌集団を改善し、有益なエピジェネティック変化を誘導する努力は、肥満および関連する臨床症状を効果的に予防するための新たな方向性を提供するかもしれない。

5 肥満における臨床的意義

エネルギー代謝、低悪性度炎症、および母性遺伝において腸内細菌叢とエピジェネティクスが果たす重要な役割が理解されたことで、肥満に対処するための革新的な栄養治療戦略への道が開かれた [111,112] 。これらの治療的アプローチには、有益な微生物叢（プロバイオティクス）の使用や微生物増殖の促進（プレバイオティクスなど）など、微生物叢とエピジェネティクスの複雑な関係に影響を与えうる微生物叢を標的とした介入が含まれる [44,113] 。

5.1 プロバイオティクス

プロバイオティクスは生存可能な微生物であり、治療用量で投与された場合、腸内細菌叢に影響を与えることで宿主に健康上の利益をもたらすことができる [114,115] 。さらに、プロバイオティクスのサプリメントは、脂質代謝に関与する遺伝子の発現を変化させるエピジェネティックな修飾を誘導し、肥満のリスクを低減させる可能性がある [116,117] 。

代謝の健康における腸内細菌叢とエピジェネティック修飾の役割を考えると、プロバイオティクスは宿主のエピジェネティック機構と相互作用することによって代謝効果を示すことができると考えられる 以下では、肥満関連遺伝子のエピジェネティック修飾に対するさまざまなプロバイオティクスの効果を調査することに焦点を当てる。表3に記載されているように、プロバイオティクスの補給は、肥満マウスのミトコンドリア転写因子A（TFAM）プロモーターにおけるH3K27me3の高メチル化を阻害し（p< 0.001）、それによって肥満誘発性代謝性骨粗鬆症を改善した［118］。さらに、妊婦にL. rhamnosus GG（LGG）とB. lactisを補給すると、女性とその乳児の両方において、脂肪量と肥満に関連する遺伝子（FTO）とメラノコルチン-4受容体遺伝子（MC4R）のDNAメチル化が減少することが示されている（p< 0.05）[69]。これらの知見の意義は、エネルギー代謝に関連する遺伝子のDNAメチル化パターンの制御におけるプロバイオティクスの関与にある。さらに、L. rhamnosusは、肝臓におけるmiR-155-5p、miR-155-5p、およびmiR-26a-5pの発現を増加させることにより、肥満マウスの脂質代謝障害および体重増加を緩和する（p< 0.05）[119]。しかしながら、エピジェネティックな媒介による肥満や他の代謝性疾患の緩和におけるプロバイオティクスの臨床的成果は、様々である。以前の知見では、プロバイオティクスの補充は、肥満マウスにおけるmiR-26a-5pの発現を改善しうることが示されたが（p＜0.05）、その発現に対する有意な効果は、ヒトの臨床試験では観察されなかった［120］。したがって、プロバイオティクスの臨床効果は、使用される特定の種や菌株に依存する可能性があり、異なる菌株の投与量、治療期間、長期的な効果を確認するためには、さらなる臨床研究が必要である。

表3 代謝性疾患に対するプロバイオティクスとプレバイオティクスの研究

5.2 プレバイオティクス

プレバイオティクスとは、微生物叢によって選択的に代謝され、その組成および/または活性に特定の変化をもたらし、最終的に宿主に利点をもたらす発酵性物質を指す[128,129]。プレバイオティクスの一般的な例としては、イヌリン、フラクトオリゴ糖（FOS）、マンナンオリゴ糖（MOS）などがある［130］。母親のイヌリン補給は、母親のHFDに暴露された子孫の肝臓において、wntファミリーメンバー5a（Wnt 5a）のメチル化を活性化し、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットα（PiK3CA）のメチル化を阻害することにより、グルコース代謝障害およびインスリン抵抗性を改善した（p＜0.01）[131]。さらに、イヌリンの介入は、2型糖尿病患者において、尿酸およびインスリン遺伝子のプロモーター領域の4つのCpG部位のメチル化レベルを低下させることにより、体重、ウエスト周囲径、肥満度を有意に減少させた［124］。この発見は、プレバイオティクスとして考えられているイヌリンが、メチル化プロセスを制御することによって、肥満とそれに関連する代謝障害を緩和する上で重要な役割を果たすことを強調している。さらに、臨床および前臨床研究の両方から得られた実験データは、表3に要約されているように、エピジェネティックな制御を媒介し、代謝メカニズムに影響を与えるプロバイオティクスとプレバイオティクスの役割に主に焦点を当てている。

5.3 糞便微生物叢移植

糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内細菌叢の多様性と機能性を高めることによって宿主の健康を回復させる治療的介入である [132,133,134] 。ヒトを対象とした無作為化試験では、健康なドナーの糞便をメタボリックシンドローム患者に移植するFMTによって、SCFA産生菌のレベルが上昇し、脂質代謝に関与する血漿代謝産物に顕著な変化が生じ、アクチンフィラメント関連タンパク質1（AFAP1）プロモーターのメチル化レベルが低下するというエビデンスが得られている［135］。逆に、マウスモデルでは、肥満感受性ドナーマウスからのFMTにより、インスリン抵抗性が悪化し、結腸組織の2つの特定のCpG部位におけるDNAメチル化レベルが高くなった（p＜0.05）[90]。FMTはまた、エピジェネティックな修飾を通じて、非アルコール性脂肪肝疾患、うつ病、その他の疾患の改善にも有望であることを示しており、ヒトに関連する疾患の治療に新たな道を開く可能性を提供している［136,137］。しかしながら、ヒトの腸内細菌叢の生態系が複雑であることを考慮すると、今後のFMT研究においては、微生物叢の回復力や宿主環境のフィルタリングなど、生着に関する課題を考慮する必要がある [138,139,140] 。

その結果、プロバイオティクス、プレバイオティクス、およびFMTは、腸内細菌叢と宿主の代謝の架け橋となり、少なくとも部分的にはエピジェネティックなメカニズムを調節することによって健康転帰を変化させることができる。

6 結論

肥満は世界的な健康被害となっている。腸内細菌叢はヒトの代謝において極めて重要な役割を果たしており、全体的な健康転帰に大きく寄与している。潜在的な微生物代謝産物もまた、全身循環を通じて細胞と相互作用し、エピゲノムに影響を及ぼす重要な環境因子の一つとして作用する。肥満による代謝異常や腸内細菌叢組成の乱れは、主要代謝産物の不均衡を引き起こし、その結果、エピジェネティック経路に影響を与え、遺伝子発現を変化させる可能性がある。その結果、代謝性疾患における腸内細菌叢とエピジェネティックな修飾との複雑な相互作用にますます注目が集まっている。この総説では、この相互作用に関する現在の研究を要約することを目的とする。いくつかの研究により、腸内細菌叢はエピゲノムを直接修飾し、エピジェネティックな基質や酵素の補因子を産生することが明らかになっている。あるいは、微生物由来の代謝産物を通してタンパク質や遺伝子制御領域を標的とし、特異的なエピジェネティック修飾を行うことで、代謝経路のエピジェネティック・プログラミングを変化させることもできる。まとめると、エピジェネティックなメカニズムと腸内細菌叢のデータの統合は、環境因子がどのように肥満につながるかを示し、代謝性疾患の治療に対する新たな介入戦略を提供する。実際、この総説では、プロバイオティクス、プレバイオティクス、および腸内細菌叢の組成を調整し、エピジェネティックなメカニズムに影響を与え、肥満管理に寄与するその他のモジュレーターに関する研究を要約している。これらの研究は、肥満の予防と治療における治療標的としての腸内細菌叢の臨床応用への道を開くかもしれない。さらに、栄養補助食品や栄養補助食品の需要が高まる中、これらの製品は肥満の医療栄養療法を効果的かつ安全にサポートするものである。しかしながら、現在までのところ、肥満における腸内細菌叢のエピジェネティックなメカニズムに関する我々の理解は、主にげっ歯類モデルから得られたものであり、ヒト臨床試験による検証を欠いている。さらに、肥満時のエピゲノム制御における特定の腸内細菌叢株の正確な役割をさらに解明することが不可欠である。したがって、腸内細菌叢、エピジェネティック修飾、および肥満の間の複雑な相互作用に関するさらなる臨床研究は、ヒトの健康と代謝性疾患の管理にとって極めて重要である。

結論として、これらの先駆的な知見は、代謝調節における腸内細菌叢組成とエピジェネティック修飾の相互作用の理解に大きく貢献するものである。これらの知見は、新たな個別化医療の設計と実施、薬剤選択の改善、肥満とその合併症の予防と管理に不可欠である。

著者貢献

著者の分担は以下の通りである。X.L.、M.Q.およびJ.W.が本総説を構想した；X.L.、M.Q.、J.W.、H.H.およびG.L.が本総説について議論した；X.L.が本総説を作成した；H.H.、N.W.およびC.W.が本総説を校閲した。著者全員が本原稿を読み、その内容に同意した。

資金提供

本研究は、湖南省優秀青年基金会（2022JJ20027）の助成を受けた。

利益相反

著者らは利益相反はないと宣言している。

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