肺の感染症：ウイルス感染が細菌・真菌の感染に有利な環境を作り出すメカニズム

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肺の感染症：ウイルス感染が細菌・真菌の感染に有利な環境を作り出すメカニズム

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011334

ジョシュア・J・オバー、ケリー・M・シェパードソン
引用元 Obar JJ, Shepardson KM (2023) Coinfections in the lung: How viral infection creates a favorable environment for bacterial and fungal infections. PLoS Pathog 19(5): e1011334. doi:10.1371/journal.ppat.1011334
編集者 メアリー・アン・ジャブラ＝リズク、メリーランド大学ボルチモア校、米国
掲載されました： 2023年5月4日
著作権：© 2023 Obar, Shepardson. 本記事は、原著者および出典をクレジットすることを条件に、あらゆる媒体での無制限の使用、配布、および複製を許可するクリエイティブ・コモンズ表示ライセンスの条件の下で配布されたオープンアクセス記事です。
資金提供 本研究は、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）のR01 AI139133（JJO）、R21 AI152019（JJO）、P20 GM103474（KMS）、K22 AI153671（KMS）およびParker B. Francis Fellowship（KMS）から支援を受けています。資金提供者は、研究デザイン、データ収集と分析、発表の決定、原稿の作成に関与していない。
競合する利益 著者らは、競合する利害関係が存在しないことを宣言している。
はじめに
重症の呼吸器ウイルス感染症患者の罹患率や死亡率に二次性細菌性肺炎が大きく関与していることはよく知られているが、これらの患者にとって脅威は細菌だけとは言えない。過去10年間、重症の呼吸器ウイルス感染症患者が二次的に真菌感染症、特に糸状菌であるAspergillus fumigatusを発症するケースが増加している [1,2] 。重要なことは、真菌二次感染症は細菌二次感染症よりも発生頻度が低いものの、死亡率が高いということである[1]。免疫抑制は真菌感染症の主な危険因子であるため[3]、重症の呼吸器ウイルス感染症は一過性の免疫抑制状態を引き起こし、二次感染を引き起こす可能性があります。ここでは、抗ウイルス宿主応答がどのように細菌感染しやすい肺環境を作るのか、また、それがどのように真菌感染症につながるのかについて、これまでわかってきたことを述べることにする。
ウイルス感染による "余震"
呼吸器系ウイルス感染、特にインフルエンザウイルス感染によって生じる肺の生理学的、免疫学的転帰の多くは、二次的な細菌感染感受性における役割として確立されており、二次的な真菌感染についても解明されつつあるところである。図1は、肺で変化する生理学的および免疫学的メカニズムの一部を示したもので、最近、他の文献[4]で紹介されたばかりなので、あまり深くは説明しない。呼吸器ウイルス感染による生理的影響には、上皮の損傷（形態変化、漏出、アポトーシス）、気道機能の変化（繊毛の喪失、粘液の増加）、修復遅延（線維化）などがあります（図1A）。呼吸器ウイルス感染による免疫学的な影響はやや複雑だが、認識（パターン認識受容体の減少）、炎症（抗炎症の偏り）、細胞機能（貪食の減少、活性酸素産生の障害、活性化の抑制）、細胞型の変化（肺胞マクロファージの減少、炎症性単球の過活性化、白血球のリクルートの減少）などがある（図1B）。最近、インフルエンザ関連肺アスペルギルス症（IAPA）患者のヒト下気道サンプルの転写解析から、抗真菌免疫には、貪食、分生子・菌糸の死滅、上皮障害を含む3段階の破綻があることが示唆されました [5]。この研究は、IAPAに関連する臨床的な抗ウイルス効果の基礎となるものであるが、まだ多くの未解明な点がある。そこで、これらの結果から、真菌感染しやすい肺環境の形成にどのように関与しているのか、さまざまな側面から解説していきます。

拡大図
図1. 4]に記載された二次的な細菌感受性に関与することが判明したウイルス感染による主な生理学的および免疫学的影響のグラフ。
(A）ウイルス感染による生理的影響として、（1）上皮の損傷・死（形態変化、アポトーシス）、（2）気道機能（繊毛の消失、粘液の増加）、（3）気道漏出（タイトジャンクションの消失）、（4）修復遅延（線維化）。(B）アスペルギルス属の分生子に対する正常な抗真菌性免疫反応（I）は、呼吸器ウイルス感染によって変化し、侵襲性疾患（真菌バイオフィルム形成）（II）に至ることがある。ウイルス感染による免疫学的影響としては、（1）肺胞マクロファージの枯渇、（2）抗炎症性スキューバ、（3）炎症性単球の過剰活性化、（4）認識（PRRの減少）、（5、6）抗真菌エフェクター機構（ROS減少、NET増加）、（7、8）細胞リクルートメントとケモカイン・サイトカイン減少が挙げられる。この図は、有料会員登録のもとで書き出されたものです。BioRender.comで作成されました。
doi:10.1371/journal.ppat.1011334.g001
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側面1：生理学的
二次感染に関連する細菌（ブドウ球菌属、レンサ球菌属）[6]とアスペルギルス属の重要な基本的違いは、カビが腐生性生物であるということである。カビの生存と成長は、周囲の環境の劣化に依存しており、過酷な条件下で成長する能力があることを示しています。アスペルギルス属の栄養獲得に重要なプロテアーゼやその他の二次代謝産物は、病原体形成に必要であることが示されている[7,8]。上記の抗ウイルス反応の多くは（図1B）、肺の中に、主に物理的な性質を持つ損傷を作り出すことに寄与しています。COVID-19関連肺アスペルギルス症（CAPA）[5]およびIAPA[9]の患者における上皮損傷付近での真菌の増殖の観察からも裏付けられるように、この損傷した「腐敗様」環境がウイルス感染後の肺におけるアスペルギルス属の成功に寄与しているようだ。具体的には、上皮細胞や免疫細胞の死滅、血管や上皮の漏出により、栄養素の入手が容易になり、高分子（糖、アミノ酸）や必須栄養素（鉄、亜鉛 [10]）がより利用しやすくなります。アスペルギルス属が感染を成立させるためには、「自由な」栄養素へのアクセスだけでなく、状況の変化への適応能力も大きな役割を果たします。肺の損傷や炎症は、酸素の利用可能性を低下させます[4]。アスペルギルス属は一般的に、特にA. fumigatusは低酸素環境に迅速かつ効率的に適応することが知られている [11,12]．この適応は、細胞壁の構造が変化してA. fumigatusに浸透しにくくなり、害を与えるため、免疫攻撃を阻止し、抗真菌薬に抵抗するのに役立ちます[11]。さらに、A. fumigatusは低酸素条件下でも増殖できるため[12]、このような環境下でも優位に立つことができる。全体として、ウイルス感染によってダメージを受けた肺の環境について知られていることから、この環境は真菌の定着と増殖に最適な環境であることが示唆されます。
側面2：免疫学的
一般に自然免疫機構は非特異的なものであるため、ウイルス一次感染によって機能しなくなったり、歪んだりした抗菌性自然免疫機構（図1）の多くが、真菌の二次感染にも関与することは驚くにはあたらない。しかし、真菌には、二次感染に関連する細菌と共通しない多くの側面がある。いくつかのユニークな違いには、宿主の中で真菌が異なる形態状態に移行すること、そして重要なことに、真菌は宿主が認識するために使用する独自の表面成分を持っていることが含まれる[13-15]。これらの側面は宿主の免疫学的反応に影響を与えるため、ここでは、これらの違いがアスペルギルスに関連する真菌の二次感染感受性にどのような影響を与えるかについて議論することにする。
アスペルギルス属菌の感染症は、自然免疫系と真菌の増殖の間のスプリントと考えることができます。アスペルギルス属菌は、感染時に3つの主要な成長段階を経て、休眠状態の子実体から始まり、膨潤した子実体へと移行し、最後に発芽して菌糸となり、真菌のバイオフィルムとなります。それぞれの成長段階において、免疫系が使用するツールがありますが、最終的には、侵襲的な菌糸の成長を防ぐことが生存のために最も重要です。これは、分生子を死滅させることで最も効果的に達成されます。肺胞マクロファージは、肺の気道で最初の防御ラインとして働き、アスペルギルスの分生子を摂取して殺します。コルチコステロイド治療 [16]、NADPHオキシダーゼ活性の喪失 [8]、MAVSシグナル伝達の喪失 [17] などにより肺胞マクロファージの機能が低下すると、A. fumigatusへの感受性が高くなる。呼吸器ウイルス感染症は肺胞マクロファージの枯渇を引き起こし [4] 、アスペルギルス属が肺に侵入する足がかりを提供する可能性があります。
A.fumigatus感染時の分生子の制御と除去には、動員された炎症性単球と好中球が重要である [18]. 細菌の二次感染でわかっていることによると、肺胞マクロファージの減少、上皮の破壊、炎症の減衰は、これらのエフェクター細胞の活性化と採用に影響を与える [4]．肺上皮細胞は、ケモカインの誘導によってアスペルギルス感染に対する防御に重要な役割を果たし、これらの細胞の効率的なリクルートにつながるため、これは真菌の二次感染にも当てはまると考えられる [19]．肺上皮によって特異的に産生されるIL-1α、IL-1β、TNFα、CXCL1などの炎症性メディエーターは、細胞の活性化とリクルートを介して、アスペルギルス属感染症からの保護に必要であり、それらがない場合は侵襲性疾患と死亡率が生じる[20]。したがって、ウイルス感染による上皮の損傷・死滅は、真菌に感染しやすい免疫不全（生理的なものだけではない）にもつながると考えられる。最近、インフルエンザ後のマウスでA. fumigatus感染後に好中球が減少し、感受性が高まることが判明したが[21]、マウス[22]やヒト[5,23]では確認されておらず、ウイルス感染後にはさらに抗真菌免疫に欠陥が存在すると考えられる。
抗真菌メディエーターに関して、我々の最近のデータでは、インフルエンザ感染後に抗真菌殺傷力が低下することが示されている [22] 。A.fumigatusに対する宿主の抵抗力には、活性酸素依存性および非依存性の経路が重要であることが示されているが、いずれもウイルス感染によって損なわれる可能性がある [4,20] 。炎症性単球 [18] と好中球からの活性酸素の生成と貪食は、分生子から菌糸への発芽を防ぐのに重要であり、その時点で貪食は不可能となる。好中球NETosisは、アスペルギルス菌糸を制御する抗真菌機構としても機能する[24]。しかし、ウイルス感染後の好中球のNET産生の増加は、二次感染時のアスペルギルスのクリアランスを高めるというよりも、急性肺炎モデルで見られたように、ダメージを増大させる可能性がある [25] 。重要なことは、抗真菌免疫の活性酸素に依存しないメカニズムが、ウイルス感染によって影響を受けることであり、特にファゴライソソームの成熟が損なわれていることである。これらのマウスモデルの結果を支持するように、FeysたちはIAPAを発症したヒトにおいて、好中球の脱顆粒とLC3-ファゴリソソーム関連転写シグネチャーの障害を発見しました[5]。さらに、B1a依存性の天然IgG抗体は、IAPAとCAPAの両方において、アスペルギルスの好中球貪食による保護を媒介し、コルチコステロイド治療後にも保護することが判明しました [23]．
複数のTLRやRIG-Iを含むウイルス感染後のPRRレベルの低下は、二次的な細菌感染に対する予後不良と関連している [4] 。我々や他の研究者は、IAPAを発症したマウスとヒトにおいて、それぞれTLR9/Irak4 [22] とTLR2 [5] の転写ダウンレギュレーションがあることを証明した。これらのPRRは抗真菌免疫に関与しているが[20]、IAPA時に直接的な関与があるかは不明である。さらに、C型レクチン受容体（CLR）は、真菌感染からの保護と生存に重要である[26]。CLRは、真菌病原体の細胞壁に存在する保存されたPAMPsを区別し、抗真菌特異的な自然免疫応答を誘発し、適応免疫応答を形成する。ヒト肺胞マクロファージの生体外感染モデルでは、インフルエンザ感染後、抗真菌反応に必須のCLEC7Aの発現が低下することが確認されている[27]。しかし、インフルエンザ感染時にCLRシグナルがどうなるのか、またIAPAとの関わりについては、まだほとんどわかっていない。
展望
参考文献
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