幹細胞移植を受けた患者において、細菌とバクテリオファージ・コンソシアは腸管保護代謝産物と関連している
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公開日： 2024年01月03日
幹細胞移植を受けた患者において、細菌とバクテリオファージ・コンソシアは腸管保護代謝産物と関連している
https://www.nature.com/articles/s43018-023-00669-x
Erik Thiele Orberg, Elisabeth Meedt, ...Hendrik Poeck 著者一覧を見る
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要旨
マイクロバイオームは、同種造血幹細胞移植（allo-SCT）を受ける患者における臨床転帰の予測因子である。微生物叢由来の代謝産物はこれらの転帰を調節することができる。細菌、真菌、ウイルスが腸内代謝産物の産生にどのように寄与しているかはまだ不明である。我々は、allo-SCTを受けた患者（n = 78）の便検体から、アンプリコンシークエンシング、ウイルスメタゲノミクス、標的メタボロミクスを組み合わせ、免疫調節代謝産物（IMM）の産生と相関する、LachnospiraceaeとOscillospiraceae、およびそれらに関連するバクテリオファージのマイクロバイオームシグネチャーを明らかにした。さらに、IMMリスク指標（IMM-RI）を確立し、生存率の改善と再発の抑制に関連した。IMM-RI低リスク患者では、短鎖脂肪酸生合成経路、特にブチリル-コエンザイムA（CoA）：酢酸CoA-トランスフェラーゼ（BCoAT、EC 2.8.3.8を触媒する）を介した酪酸が多く検出され、ビロームゲノムアセンブリにより、補助代謝遺伝子としてBCoATをコードする2つのバクテリオファージが同定された。結論として、本研究は、IMMを保護するマイクロバイオームのシグネチャーを同定し、代謝産物産生コンソーシアムおよび代謝産物製剤をマイクロバイオームに基づく治療法として検討する根拠を提供するものである。
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データの利用可能性
本研究の結果を裏付ける微生物シーケンスデータ（細菌および真菌アンプリコンデータ、ウイルスメタゲノムシーケンスデータ）は、European Nucleotide Archiveにアクセッション番号PRJEB53547 (https://www.ebi.ac.uk/ena/browser/view/PRJEB53547)で寄託されています。MSデータはZenodoにアクセッション番号6603017 (https://zenodo.org/record/6603017)で寄託されている。両リポジトリとも臨床メタデータでアノテーションされている。本研究の結果を裏付けるその他のデータはすべて、合理的な要求があれば対応する著者から入手可能である。本試験で分析された便検体は、固有の生物試料コレクションを構成し、本試験で実施された分析に使用された。追加試料はない。ソースデータは本論文とともに提供される。
コードの利用可能性
ホールショットガンメタゲノムシーケンス、ウイルスメタゲノムシーケンス、およびMOFAに使用したスクリプトとパッケージは、GitHub (https://github.com/guardianre/MOFA-in-allo-SCT.git)に公開している。
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本研究は、ドイツ連邦研究財団（Projektnummer 360372040-SFB 1335（S.H.、H.P.、K.S.、F.B.へ）、Projektnummer 395357507-SFB 1371（L.D.へ）の支援を受けた、 H.P.、J.ルーランド、E.T.O.、J.C.F.、K.-P.J.、M.Q.、K.S.、S.J.、D.H.B.およびE.H.）、Projektnummer 324392634-TRR 221（H.P.、W.H.、D.Wolff、M.E、 D.Weber, A.G. and E.H.), Projektnummer 464797012-SPP 2330 (to L.D.), DE 2360/6-1 (to L.D.), BA 2851/6-1 (to F.B.), DE 2360/1-1 (Emmy Noether Program, to L.D.)), German Cancer Aid (70114547 to H.P.), The Wilhelm Sander Foundation (2021. 040.1からH.P.へ）、バイエルンがん研究センター（BZKFからH.P.およびF.B.へ）、欧州血液学会（H.P.へ）、Else Kröner-Fresenius-Stiftung（資金提供ライン、Else-Kröner ForschungskollegからE.T.O.およびE.M.へ）、バイエルン州省（E.T.O.およびE.M.へ）。 )、バイエルン州科学芸術省(H.P.へ)、生命を与えるDKMS財団(H.P.へ)、ドイツ・ホセ・カレーラス白血病財団(E.H.へ助成金DJCLS 01 GvHD/2016)、欧州研究委員会(プロジェクトBCM-UPS、助成金No. 682473 to F.B. and EU ERC StG-GA no. 803077 to L.D.）、Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung（E.T.O.にフェローシップ）、Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin（E.T.O.にフェローシップ）。H.P.はEMBO Young Investigator Programの支援を受けている。REG allo-SCTチーム、特にH.Bremm、M.Caioni、T.Schifferstein、Y.Schumannの便サンプルの採取と凍結保存の協力、S.Gleichのデータ管理に感謝する。MUC allo-SCTチーム、特にK.Braitsch、K.Koch、L.Oßwald、K.Nickel、およびD2aの看護スタッフ全員には、検体採取において卓越した能力を発揮してくれたことに感謝の意を表する。A.ConradとW.Johannes（K.-P.J.研究室）にはバイオバンクを手伝ってもらい、A.WahidaにはMUC ColoBACチームと同様に後方支援をしてもらった： R. Schmid、M. Middelhoff、J. HorstmannおよびL. Fricke。MRIとTUMの組織バンク（MTBIO）の優れた技術的サポートに感謝する。R.R. Jenqには原稿の批評をしていただいた。
著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Erik Thiele Orberg、Elisabeth Meedt、Andreas Hiergeist、Jinling Xue、André Gessner、Li Deng、Ernst Holler、Hendrik Poeck。
著者および所属
ミュンヘン工科大学医学部第三内科（ドイツ、ミュンヘン、レヒツ・デア・イザール病院
Erik Thiele Orberg、Melanie Tiefgraber、Sophia Göldel、Tina Eismann、Alix Schwarz、Simon Heidegger、Peter Herhaus、Mareike Verbeek & Florian Bassermann
ドイツ癌コンソーシアム（DKTK）、パートナーサイト・ミュンヘン、DKFZとKlinikum rechts der Isarのパートナーシップ、ミュンヘン、ドイツ
Erik Thiele Orberg、Katja Steiger、Jürgen Ruland & Florian Bassermann
トランスレーショナルがん研究センター（TranslaTUM）、ミュンヘン工科大学医学部、ミュンヘン、ドイツ
エリック・ティーレ・オーバーグ、シモン・ハイデガー、ユルゲン・ルーランド、フローリアン・バッサーマン
ドイツ、レーゲンスブルク大学医療センター、血液・腫瘍内科III科
Elisabeth Meedt、Paul Heinrich、Sakhila Ghimire、Sascha Göttert、Daniela Weber、Matthias Edinger、Daniel Wolff、Wolfgang Herr、Ernst Holler、Hendrik Poeck
ドイツ、レーゲンスブルク、大学医療センター、臨床微生物学・衛生学研究所
アンドレアス・ヒアガイスト＆アンドレ・ゲスナー
ヘルムホルツ・ミュンヘンセンター・ウイルス学研究所（ドイツ・ミュンヘン
ジンリン・シュエ、ジンロン・ルー、リー・デン
ミュンヘン工科大学疾病予防中央研究所・生命科学部微生物感染症予防講座（ドイツ・ミュンヘン
ジンリン・シュエ、ジンロン・ルー、リー・デン
ライプニッツ免疫療法研究所（ドイツ・レーゲンスブルク
ポール・ハインリッヒ、マティアス・エディンガー、ヘンドリック・ポエック
メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター小児科（米国ニューヨーク州ニューヨーク市
オリアナ・ミルティアドゥス
スローンケタリング研究所免疫学部（米国ニューヨーク州ニューヨーク市
サラ・リンドナー＆マルセル・R・M・ヴァン・デン・ブリンク
ドイツ・ミュンヘン工科大学医学部医療微生物学・免疫学・衛生学研究所
セバスチャン・ヤロッシュ＆ディルク・H・ブッシュ
比較実験病理学、ミュンヘン工科大学医学部、ドイツ・ミュンヘン
カーチャ・シュタイガー
ドイツ・ミュンヘン工科大学医学部病理学研究所
カーチャ・シュタイガー
ルートヴィヒ・マクシミリアン大学大学病院第二内科（ドイツ／ミュンヘン
クリスチャン・シュルツ
ドイツ感染研究センター（DZIF）、パートナーサイト、ミュンヘン、ドイツ
クリスチャン・シュルツ & ダーク・H・ブッシュ
バイエルン生物分子質量分析センター、ミュンヘン工科大学生命科学部、フライジング、ドイツ
ミヒャエル・ギグル & カリン・クライグレーヴェ
ミュンヘン工科大学医学部放射線腫瘍学科（ドイツ・ミュンヘン、Klinikum rechts der Isar TUM
ユリウス・C・フィッシャー
ミュンヘン工科大学医学部外科（ドイツ、ミュンヘン
クラウス＝ペーター・ヤンセン
フライブルク大学医療センター内科II科 （ドイツ、フライブルク
ミヒャエル・クァンテ
ミュンヘン工科大学医学部臨床化学・病態生化学研究所（ドイツ・ミュンヘン
ユルゲン・ルーランド
メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター医学部（米国ニューヨーク州ニューヨーク市
マルセル・R・M・ファンデンブリンク
ワイル・コーネル医科大学（米国ニューヨーク州ニューヨーク
マルセル・R・M・ファンデンブリンク
バイエルンがん研究センター（BZKF）／ドイツ・ミュンヘン
フロリアン・バッサーマン
バイエルンがん研究センター（BZKF）、レーゲンスブルク、ドイツ
ヘンドリック・ポエック
貢献
構想： E.T.O.、L.D.、E.H.、H.P. 方法論： J.Ru、A.H.、J.X.、M.G.、K.K.、S.J.、D.H.B.、K.S.、M.Q. 形式分析： E.T.O.、E.M.、A.H.、J.X.、P.Heinrich. 調査： リソース：E.T.O.、E.M.、S.ギミレ、T.E.、S.ゲルデル、A.S： C.S.、D.Weber、D.Wolff、M.E.、D.H.B.、W.H.、P.Herhaus、M.V.、F.B.、M.Q.、K.-P.J. データキュレーション： 執筆（原案）：E.T.O.、E.M.、M.T.： 執筆（原案）：E.T.O.、E.M.： E.T.O.、E.M.、P.Heinrich、O.M.、J.X.、F.B.、S.Göttert、S.L.、J.C.F.、S.H.、M.R.M.v.d.B.、L.D.、E.H.、H.P. Visualization： E.T.O.、E.M.、A.H.、J.X.、J.R.、T.E.、S.ゲルデル、A.S.、P.ハインリッヒ。監督 プロジェクト管理：E.T.O.、D.H.B.、A.G.、L.D.、E.H.、H.P： 貢献はCRediT (Contributor Roles Taxonomy)に従った。すべての著者が最終稿を読み、修正し、承認した。
連絡先
Erik Thiele OrbergまたはHendrik Poeckまで。
倫理申告
利害関係
E.T.O.：謝礼（BeiGene）、出張（BeiGene）。M.R.M.v.d.B. : Seres Therapeutics社から研究支援およびストックオプション、Notch Therapeutics社およびPluto Therapeutics社からストックオプション、Wolters Kluwer社からロイヤルティを受領； Seres Therapeutics社、Vor Biopharma社、Rheos Medicines社、Frazier Healthcare Partners社、Nektar Therapeutics社、Notch Therapeutics社、Ceramedix社、LyGenesis社、Pluto Therapeutics社、GlaxoSmithKline社、Da Volterra社、Thymofox社、Garuda社、Novartis社（配偶者）、Synthekine社（配偶者）、BeiGene社（配偶者）、Kite社（配偶者）に対するコンサルティング、謝礼の受け取り、または諮問委員会への参加がある； Seres Therapeutics社およびJuno Therapeutics社と知的財産権のライセンス契約を結んでおり、DKMS（非営利団体）の財団理事会で受託者の役割を担っている。E.H.：科学諮問委員会（MaaT Pharma、PharmaBiome（Novartis-Medac））、謝礼および研究助成（Neovii、Novartis、Medac）。H.P.：謝礼（Novartis、Gilead-Kite、AbbVie、Pfizer、MSD、Bristol Myers Squibb（BMS）、Servier、Janssen-Cilag）、出張（Janssen-Cilag、Novartis、AbbVie、Novartis、Jazz、Gilead-Kite、AMGEN）、研究（BMS）。C.S.：謝礼（Lilly、Tillotts、Juvisé）、研究（Luvos）。S.H.はBMS、ノバルティス、メルク、アッヴィー、ロシュのコンサルタントを務め、BMSとノバルティスから研究助成を受けた。M.V.：ノバルティス、メダック、アッヴィ、ジャズ・ファーマシューティカルズから謝礼、メダック、ギリアド、ジャズ・ファーマシューティカルズから研究助成金。A.S.：謝礼（BeiGene）、出張（BeiGene）。W.H.：謝礼（Amgen、Novartis）、出張（Amgen、Janssen-Cilag）。残りの著者は、競合する利益はないと宣言している。
査読
査読情報
Nature Cancer誌は、本研究の査読に貢献したStewart J. AndersonとGerard Socieに感謝する。
その他の情報
出版社注：Springer Natureは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。
拡張データ
Extended Data 図1 同種移植を受けた患者における細菌、真菌およびウイルス群集組成の経時的動態。
a）全SCT（0日目）に対する各時点での便1グラム当たりの16Sおよび28S rDNAコピー数による細菌および真菌負荷の定量化。実線は、局所推定散布図平滑化（LOESS）法を用いた局所重み付け回帰により算出されたコホート全体（黒）、ミュンヘン（MUC、オレンジ）またはレーゲンスブルク（REG、赤）の平滑化条件付き平均値を示す。灰色の網掛けはコホート全体の95％信頼区間を示す。各患者の便サンプルは、グラフ上に重ねた灰色の点としてプロットされている。b) β多様性解析により、allo-SCT（0日目）に対するバクテリオーム、ファンゴーム、およびビロームの時 点ごとの変化を示す。バクテリオームとファンゴームについては、加重UniFracによりβ多様性を算出した。ビロームについては、Bray-Curtis非類似度によりβ多様性を算出した。距離は主座標分析（PCoA）で投影した。バクテリオーム： Day +7（p=0.001）、Day +14（p=0.001）、Day +21（p=0.001）、Day +28（p=0.001）とベースライン（Day -7）との比較は有意であった（多重比較で調整した一対アドニス検定）。ウィルス： 7日目（p = 0.013）および28日目（p = 0.001）とベースラインとの比較は有意であった（PERMANOVA検定）。c）試験施設（MUCまたはREG）および患者が抗真菌療法を受けたかどうか（「抗真菌薬なし」または「抗真菌薬あり」）に応じて、バクテリオーム、ファンゴーム、およびビロームの変化を示すβ多様性解析。バクテリオームとビロームについては、β多様性を加重UniFracにより算出した。ビロームについては、Bray-Curtis非類似度によりβ多様性を算出した。距離は主座標分析（PCoA）で投影した。サンプル数を示す。
出典データ
Extended Data 図2 同種移植を受けた患者におけるSCFA、BCFA、IIM、PBAおよびSBAの縦断的動態。
a) allo-SCT患者の便検体中の正規化パネル1代謝物濃度を、allo-SCTとの相対的な時間点ごとに平均したヒートマップ。正規化濃度は隣接する色の凡例に示されている。Ward アルゴリズムを用いた代謝物発現パターンに基づくクラスタリング。距離尺度はユークリッド。b) Allo-SCT患者の便検体中の正規化パネル 2 代謝物濃度をヒートマップで示し、allo-SCTに相対する時点ごとに平均した。正規化濃度は隣接する色の凡例に示されている。Ward アルゴリズムを用いた代謝物発現パターンに基づくクラスタリング。距離尺度はユークリッド。c) パネル 1 の代謝物プロファイルの主成分分析（PCA）。0 日目（p = 0.004）、+7 日目（p = 0.001）、+14 日目（p = 0.001）、+21 日目（p = 0.001）、+28 日目（p = 0.001）と -7 日目の比較は有意である（多重比較で調整したユークリッド距離の対アドニス検定）。Day +7（p=0.001）、Day +14（p=0.001）、Day +21（p=0.001）、Day +28（p=0.001）と Day -7 の比較は有意である（多重比較で調整したユークリッド距離の一対アドニス検定）。
Extended Data 図3 アロ-SCT患者におけるMOFA（マルチオミクス因子分析）とMEFISTO（空間オミクスデータの機能統合手法）。
a）MOFAで同定された因子と正規化された腸内代謝物濃度との相関。因子値と代謝物間の関連はピアソンの相関で解析した。相関係数は隣接する色の凡例に示されている。b) ファクター4のバクテリオーム、ビローム、代謝産物における上位15FeatureをFeatureの重みに従って降順に並べたもの。重みが大きいほど、その因子との相関が高いことを示し、正または負の符号はその変動の方向性を示す。MEFISTOは各因子に0から1の間の時間スケール値を割り当てるが、これはその因子が時間に依存する度合いを反映する。0の値は時間依存性がないことを意味し、1の値は強い時間依存性を意味する。注目すべきは、同定された因子、その重み／共分散構造、オミックス実体間で説明される分散、およびMEFISTOモデリングによって得られた因子の値に関連する結果は、ほぼ同じであり、したがって我々のオリジナルのMOFAモデルの出力と同等であった。 d) allo-SCTに関連する時点における、真核および原核ウイルスに割り当てられたウイルスコンティグの正規化された存在量のヒートマップ。サンプル数を示す。
Extended Data 図4 ファクター1、3、4における上位15個の細菌と代謝物、および細菌とウイルスの高重量特徴間の相関。
a) 異なるオミックスモダリティにおける上位15Featureのペアワイズピアソン相関のヒートマップ。与えられたオミックスモダリティの上位15個の高重量FeatureのFeature値は、別のオミックスモダリティのそれと相関している。(左）属レベルの細菌分類群と代謝産物、（右）属レベルの細菌分類群と種レベルのバクテリオファージ。相関係数は隣接する色の凡例に示されている。ピアソン相関に関連するp値は、与えられた因子の2つのオミックスモダリティの相関の各セットにFDRアプローチを適用することにより、多重検定のために補正されている。
ソースデータ
Extended Data 図5 MOFAによって同定された細菌およびウイルスの特徴の共存量は、高レベルのIMM発現と関連しており、この発現はアロ-SCT後に徐々に低下する。
a)ファクター4内の高重量Featureの相関散布図。属レベルの細菌分類群の正規化存在量（x軸）と種レベルのバクテリオファージの正規化存在量（y軸）を代謝産物プロピオン酸とともに比較したもの。ドットは、異なる時点における個々の患者からのサンプル（45人の患者から91のサンプル）を表し、すべてのサンプルが16Sおよびウイルスのメタゲノムシーケンスデータを有していた。ドットはプロピオン酸の腸内濃度によって色分けされ、プロピオン酸のデータがない場合は灰色で表示される。代謝物の正規化濃度は隣接するヒートマップで示されている。細菌属とウイルス種との関連は、ピアソン相関と線形回帰により解析した。R値とp値は各プロットで示されている。b) Factor 3のFeaturesと代謝物イソ吉草酸についてはa)と同様。 c) Factor 3のFeaturesと代謝物DATについてはa)と同様。d) Factor 3の特徴と代謝物ICAについてはa)と同様。 e) 標的質量分析法により測定した、allo-SCT（0日目）に対する各時点での腸内細菌叢由来代謝物のレベル（乾燥便1g当たりμmol）。各時点の患者数を図4dに示す。ベースライン（-7日目）に対する全時点のDunn検定による多重検定で補正した両側Kruskal-Wallis検定による有意性。箱ひげ図では、箱の範囲は25パーセンタイルから75パーセンタイルである。ボックスの中央の線は中央値をプロットしたものである。ひげは10パーセンタイルから90パーセンタイルまで描かれている。ひげの下と上の点は個々の点として描かれています。点は、指定された時点で採取された個々の患者の便検体を示す。SBA...二次胆汁酸；UDCA...ウルソデオキシコール酸；TUDCA...タウルソデオキシコール酸。
Extended Data 図6 腸内細菌の多様性は、真菌でもウイルスでもなく、同種移植後の転帰を予測する。
a）真菌（左）とウイルス（右）のα多様性の高低によって層別化した21日目以降の2年OS。7～21日目の患者検体の平均α多様性を算出し、患者を多様性の高い群（青い曲線）と低い群（赤い曲線）に層別化した。真菌群では、多様性の低い群では32例中12例が死亡し（推定平均生存期間521（95％CI 428-614）日）、多様性の高い群では30例中10例が死亡した（推定平均生存期間597（95％CI 522-672）日）。ビロームについては、多様性の低い群では16人の患者のうち4人が死亡し（推定平均生存期間587（95％CI 479-696）日）、多様性の高い群では15人の患者のうち4人が死亡した（推定平均生存期間576（95％CI 450-701）日）。b)細菌（上）、真菌（中）、ウイルス（下）のα多様性の高低によって層別化した競合リスク分析における再発および移植関連死亡（TRM）の2年累積発生率、a)と同様に算出。バクテリオームについては、多様性の低い群では35例中12例のTRMと6例の再発が認められ、多様性の高い群では33例中1例のTRMと8例の再発が認められた。真菌群では、多様性低値群32例中TRM7例、再発6例、多様性低値群30例中TRM5例、再発7例であった。ビロームについては、多様性の低い群では16例中TRMが1例、再発が3例、多様性の高い群では15例中TRMが3例、再発が2例であった。グレイの検定による有意性。 c) a)と同様にα多様性で層別化した競合リスク分析におけるGvHDの2年累積発生率とその競合リスクDeath。バクテリオームについては、多様性の低い群では35例中12例のGvHDと6例の死亡があり、多様性の高い群では33例中1例のGvHDと8例の死亡があった。真菌群では、低ダイバーシティ群32例でGvHD7例、死亡6例、低ダイバーシティ群30例でGvHD5例、死亡7例であった。バイロームについては、低ダイバーシティ群では16例中GvHDが1例、死亡が3例、高ダイバーシティ群では15例中GvHDが3例、死亡が2例であった。統計はb)と同じ。
Extended Data 図7 全ショットガンメタゲノム配列決定による、IMM-RI低リスク患者と高リスク患者における、発現量の異なる微生物経路とそれをコードする生物種の特徴。
a)IMM-RI低リスク患者と高リスク患者で異なる発現量を示したMetaCycパスウェイとの種レベルでの関連（図6に示す）。示されたMetaCycパスウェイをコードする分類群の相対的存在量と種レベルの同一性が示されている。 b) IMM-RI低リスク患者と高リスク患者における示されたMetaCycパスウェイの相対的存在量の箱ひげ図。ボックスプロットでは、ボックスは25パーセンタイルから75パーセンタイルの範囲である。ボックスの中央の線は平均値でプロットされている。ひげは最小値から最大値まで描かれている。IQRの1.5倍から外れたサンプルは外れ値とみなされる。患者サンプルは、グラフに重ねた点としてプロットした（高IMM-RI：n＝10人、低IMM-RI：n＝7人）。c) IMM-RI低リスク患者と高リスク患者における酢酸とプロピオン酸のスーパークラスの相対量の箱ひげ図。プロット、数値、統計はb)と同じ。
出典データ
Extended Data 図8 BCoATをコードするVC-1およびVC-2バクテリオファージは、MOFA因子1および3、ならびにIMM-RIと関連している。
a) VC-2の遺伝子アラインメントプロット。隣接する色の凡例に、同一性の重複（パーセント）を示す。b) a)と同様のVC-1の遺伝子アラインメントプロット。 c) VC-1がウイルスメタゲノムシークエンシングで検出されたか（「はい」）、検出されなかったか（「いいえ」）に応じて、因子1と因子3の因子値（時間点Days +7-21にわたる平均値）の箱ひげ図。中央の線は中央値に対応し、枠は25パーセンタイルから75パーセンタイルの範囲である。ひげの長さは、75/25パーセンタイル+/-1.5倍IQRを超えない最大/最小データ点に対応する。青：検出された（n = 16人）；赤：検出されなかった（n = 13人）。FDRによる多重検定で補正した両側Mann-Whitney-U検定による有意性。 d) VC-2についてはc)と同様。e)IMM-RIに従って層別化した患者サンプルにおけるBCoATをコードするVC-1の検出。棒グラフはパーセンテージを示し、正確な値を示している。VC-1が検出された検体とスクリーニングされた検体の数を以下に示す。 f) VC-2についてはe)と同様。
Extended Data 図9 急性GI-GvHDの発症は腸内細菌およびウイルス群集をシフトさせ、IMM発現プロファイルに影響を与える。
a) GI-GvHDと診断された患者（GI-GvHD、赤）と対照のallo-SCT患者（GI-GvHDなし、青）とで層別化した便1グラムあたりの16Sおよび28S rDNAコピー数による細菌および真菌負荷の定量化。枠は25パーセンタイルから75パーセンタイルの範囲である。枠の中央の線は中央値をプロットしたものである。ひげは最小値と最大値まで描かれている。1.5倍のIQRの外にあるサンプルは外れ値とみなされた。Benjamini&Hochberg法による多重比較で調整した両側Wilcoxon順位和検定による有意性。各患者はグラフに重ねた点としてプロットした。b）GI-GvHDと診断された患者（GI-GvHD）と対照のallo-SCT患者（GI-GvHDなし）で層別化した腸内真菌α多様性（Richness、逆シンプソンの多様性指数）。c)GI-GvHD患者vs.対照allo-SCT患者におけるバクテリオーム、ファンゴーム、バイロームの変化を示すβ多様性解析。バクテリオームとファンゴームについては、加重UniFracによりβ多様性を算出した。ビロームについては、Bray-Curtis非類似度によりβ多様性を算出した。距離はPCoAで投影した。バクテリオーム： GI-GvHD患者とGI-GvHDなし患者の比較は有意であった（p = 0.026、one-side pairwise Adonis test）。ウイルス群： d)GI-GvHDと診断された患者と対照のallo-SCT患者で層別化した、示された微生物叢由来の代謝物のレベル。両側Mann-Whitney検定による有意性。散布図では、ボックスは平均値でプロットされている。エラーバーは標準偏差を示す。個々の患者はグラフに重ねた点としてプロットされている。各群の患者数は凡例に示されている。
Extended Data 図10 抗生物質が細菌量、細菌およびウイルス群集組成、IMM発現プロファイルに及ぼす影響。
a) 抗生物質曝露によって層別化した便1グラムあたりの16Sおよび28S rDNAコピー数による細菌および真菌負荷の定量化：抗生物質なし（'ABXなし'、青）（青） vs 抗生物質（'ABX'、赤）。一度抗生物質による治療を受けた患者は、今回およびそれ以降の検体はすべて「ABX」に分類された。ボックスは25パーセンタイルから75パーセンタイルの範囲である。ボックスの中央の線は中央値でプロットされている。ひげは最小値と最大値まで引かれている。1.5倍のIQRの外側のサンプルは外れ値とみなされた。Benjamini&Hochberg法による多重比較で調整した両側Wilcoxon順位和検定による有意性。各患者はグラフに重ねた点としてプロットした。患者数：16Sについてはn＝59対n＝70、28Sについてはn＝56対n＝70、それぞれ「ABXなし」対「ABXあり」に対応。 b) a)と同様の抗生物質投与状況による、ペア患者サンプルにおける腸内真菌α多様性（Richness、逆シンプソンの多様性指数）。c) 抗生物質が腸内細菌、真菌、ウイルス群集に及ぼす影響を示すβ多様性解析。各ポイントは、抗生物質併用療法に関するメタデータで注釈付けされた個々の患者サンプルを示す。バクテリオームとビロームについては、加重UniFracによりβ多様性を算出した。ビロームについては、β多様性はBray-Curtis非類似度によって計算された。距離はPCoAで投影した。バクテリオーム： ABXなし」と「ABXあり」の患者間の比較は有意であった（片側一対アドニス検定でp = 0.001）。ウイルス群： d)ABX曝露前後のペア患者検体における、示された微生物叢由来代謝物のレベル。両側Wilcoxonマッチドペア符号順位検定による有意性。散布図では、枠は平均値でプロットされている。エラーバーは標準偏差を示す。個々の患者はグラフに重ねた点としてプロットされている。各群の患者数は凡例に示した。
補足情報
補足情報
補足図1および注1
報告概要
補足表
補足表1-9
ソースデータ
ソースデータ図2、7、拡張データ図1、4、7
統計的ソースデータ
権利と許諾
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Thiele Orberg, E., Meedt, E., Hiergeist, A. et al. 幹細胞移植を受けた患者において、細菌およびバクテリオファージコンソーシアは腸内保護代謝産物と関連している。Nat Cancer (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-023-00669-x
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受領
2023年03月08日
受理
2023年10月13日
発行
2024年01月03日
DOI
https://doi.org/10.1038/s43018-023-00669-x
テーマ
がん
メタゲノミクス
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ファージ生物学
トランスレーショナルリサーチ
Nature Cancer (Nat Cancer) ISSN 2662-1347 (オンライン)
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