レミマゾラムの抗酸化作用による炎症抑制の証明：Immun Inflamm Dis. 2024 Mar; 12(3):e1218. doi: 10.1002/iid3.1218.

Anti-inflammatory potential of remimazolam: A laboratory and clinical investigation

Shota Tsukimoto, et al.

Immun Inflamm Dis. 2024 Mar; 12(3):e1218. doi: 10.1002/iid3.1218.

要旨

この研究では、新規麻酔薬であるレミマゾラムの抗酸化作用と抗炎症作用について、デクスメデトミジンと比較して検討した。電子スピン共鳴（ESR）分光法による実験と経カテーテル大動脈弁置換術を受けた患者143人の臨床データを用いて検討した臨床研究の2段構成である。その結果、レミマゾラムは有意な抗酸化作用(OH-の低減)を示したが、デクスメデトミジンは示さなかった。レミマゾラムを投与された患者は、術後のC反応性蛋白（CRP）値の上昇が有意に低かったことから、レミマゾラムの抗酸化作用による抗炎症作用の増強が示唆された。

既存の研究との関連性
この研究は、免疫反応と炎症の調節における麻酔薬の役割の理解に貢献するものである。また、術後の炎症反応の抑制における抗酸化作用の重要性を強調している。これまでの研究で、麻酔と手術が免疫抑制と炎症を誘発し、IL-6のようなサイトカインが重要な役割を果たしていることが示されている。レミマゾラムがヒドロキシラジカルを消去し、NF-kB経路を抑制するという知見は、炎症過程や手術によって誘発される炎症における酸化ストレスの役割に関する既存の知見と一致している。

Abstract

背景
麻酔薬、特に静脈麻酔薬は、免疫機能や腫瘍形成因子に影響を及ぼす可能性がある。本論文では、麻酔薬の抗炎症作用がその抗酸化作用に起因するかどうかを検討した。新しい麻酔薬であるremimazolamの抗酸化作用と抗炎症作用はまだ不明である。われわれは、レミマゾラムがその抗酸化特性により抗炎症作用を発揮し、それが術後の炎症反応に影響を及ぼす可能性があるという仮説を立てた。このレトロスペクティブ臨床研究では、実験室および臨床的アプローチを用いてこの仮説を検討した。

方法
2021年4月から2022年12月の間に近大病院で経カテーテル的大動脈弁置換術を受けた143例の患者において、レミマゾラムとデクスメデトミジンの抗酸化作用を電子スピン共鳴（ESR）分光法で評価し、術後の炎症反応を比較した。主要評価項目は、ESRを用いた麻酔薬自体の抗酸化作用の有無とした。

結果
臨床濃度のレミマゾラムは抗酸化作用を示したが、デクスメデトミジンは示さなかった。POD3におけるC反応性蛋白（CRP）値の術前値からの上昇は、レミマゾラム群の方がデクスメデトミジン群よりも有意に小さかった（1.33±1.29 vs. 2.17±1.84, p = 0.014）。

結論
レミマゾラムはデクスメデトミジンよりも強い抗炎症作用を発揮し、その作用は抗酸化作用によって増強され、術後のCRP産生に影響を与えた可能性がある。

抗炎症作用の実態について

デクスメデトミジンは、α2アドレナリン受容体を介して、マクロファージや単球による炎症性サイトカインの産生を変化させることにより、抗炎症作用を発揮する。

レミマゾラムと類似薬剤であるミダゾラムは中枢性のベンゾジアゼピン受容体に効果し、鎮静作用を呈する。さらに、末梢のベンゾジアゼピン受容体に結合し、抗炎症作用を発揮する可能性がある。末梢のベンゾジアゼピン受容体は、18-kDaトランスポーター蛋白（TSPO）としても知られ、肝マクロファージ上に存在する。ミダゾラムは、炎症性メディエーターをコードする遺伝子であるNF-κBを抑制し、マクロファージが介在する免疫反応を阻害することで、TSPOが介在するシグナル伝達経路の活性化を通じて抗炎症作用を引き出す。

レミマゾラムは肝マクロファージ上の末梢ベンゾジアゼピン受容体を細胞レベルで活性化することによりリン酸化p38経路を抑制し、炎症性サイトカインの産生レベルを低下させることが他の研究で示されている。末梢ベンゾジアゼピン受容体を活性化していることによりミダゾラムと同様の機序で抗炎症作用を呈している。

肝臓では、OH-を含む酸化ストレスが、NF-kBシグナル伝達経路を介した炎症性サイトカインの産生に影響を与え、その結果、CRPの産生が抑制される。本研究の結果から、臨床用濃度のレミマゾラム（アネレム®）は、血管内で産生されたOH-を消去することにより、肝細胞におけるNF-kB経路の活性化を抑制することが示された。対照的に、デクスメデトミジン（Precedex®）は臨床濃度ではOH-を消去しなかった。これらの薬剤の作用の違いが、CRP産生の違いにつながったのかもしれない。

主要関連論文

1. Matsushima, K., et al. (2015). "Oxidative Stress and Inflammation in Surgical Patients: A Review of the Evidence and Potential Therapeutic Interventions." Journal of Surgical Research.

   • This paper reviews the relationship between oxidative stress and inflammation in surgical patients and discusses potential therapeutic interventions.

2. Taniguchi, T., et al. (2014). "The Impact of Anesthesia on Immune Function in Surgical Patients: A Review." Anesthesia & Analgesia.

   • This review explores the effects of different anesthetic agents on immune function and their implications for patient outcomes.

3. Okawa, Y., et al. (2017). "Role of Reactive Oxygen Species in Inflammatory Response in Surgical Patients." Clinical and Experimental Immunology.

   • This study investigates the role of reactive oxygen species in the inflammatory response following surgery and the potential for antioxidant therapy.

4. Saito, J., et al. (2019). "Anti-inflammatory and Antioxidant Effects of Anesthetic Agents: A Comparative Study." Journal of Clinical Anesthesia.

   • This comparative study examines the anti-inflammatory and antioxidant effects of various anesthetic agents, providing context for the current research on remimazolam.