Macugenに関する特許

１．製品の概要

一般名：Pegaptanib
モダリティー：核酸分子（アプタマー）
標的分子：VEGF165
承認年度：米国2004年；欧州2006年；日本2008年
開発元： NeXstar Pharmaceuticals（現Gilead Sciencesと合併）→ EyeTech Pharmaceuticals（OSI Pharmaceuticals、アステラス製薬により買収）
作用機序：VEGFは、血管新生、血管透過性及び炎症を惹起する細胞外分泌型のタンパク質の一種であり、血管新生を伴う滲出型加齢黄斑変性症の進行に関与していることが報告されている。VEGFのアイソフォームの中でも、VEGF165は眼の病的血管新生に関与するアイソフォームであり、Macugenは、VEGF165に結合して眼の病的血管新生を抑制することにより滲出型加齢黄斑変性症におけるVEGF165による病態形成を阻害していると推定される。

２．Macugenの構造

Macugenは、アプタマーを構成する28個の核酸残基から構成される合成オリゴヌクレオチドと、２つのポリエチレングリコール（PEG）とがリンカーを解して結合した核酸分子であり、下記の構造を有する。

Macugenの構造の概略：

アプタマー部分の構造をより詳細に示すと以下の構造となる（インタビューフォームから抜粋）。

アプタマー部分の構造：

核酸分子では、生体内での安定性、半減期の延長等を目的として、塩基部、糖部、リン酸部及び核酸分子自体に対して様々な修飾が施される。Macugenでは、ヌクレオチド残基における糖骨格の修飾（2'-フッ素, O－メチル）及び5'末端のPEG化を、核酸分子に対して行なっている。

３．Macugen関連特許

Macugenに関して、オレンジブックに掲載されていた特許としては、下記特許（１）～（６）が存在する（平成１８年度時点）(1)。また、オレンジブックに掲載されていないものの、アプタマーに関する基本特許及び修飾VEGFアプタマーに関する特許として、下記特許（７）～（９）が存在する。各特許について、併せて代表的な請求項を示す。

（１）US5919455
発明の名称： Non-antigenic branched polymer conjugates
出願日：1997/03/20
出願人：Enzon, Inc.
概要：Macugenに用いられているPEG化剤に関する特許。PEG化対象の核酸は限定されないため、他のアプタマーもカバーする。PEG化対象としての核酸分子の記載は明細書中のみ。
保護対象：PEG化剤及びPEG化された核酸分子

12. The polymer of claim 1 comprising a structure selected form the group consisting of:

（関連する構造式のみ示している。）
wherein: (a) is an integer of from about 1 to about 5;
wherein:
(a) is an integer of from about 1 to about 5;
(m) is 0 or 1;
X is selected from the group consisting of: O, NO, S, SO,
and SO2, where Q is H. C. s. alkyl, Cs branched
alkyl, aryl, or aralkyl,
(p) is a positive integer; and
R is a Spacer moiety Selected form the group consisting
of:　（以下、略）

（２）US5932462
発明の名称： Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
出願日：1995/05/17
出願人：Shearwater Polymers, Inc.
概要：Macugenに用いられているPEG化剤に関する特許。核酸分子との結合形態については従属項（Claim 4, 15）に記載されている。
保護対象：PEG化剤及びPEG化された核酸分子

1. An essentially pure water soluble polymer having a moiety located along the polymer backbone, which moiety comprises a single ionizable reactive group, wherein said polymer is represented by the structure:

　　wherein C is carbon;
　　wherein R is a nonreactive moiety;
　　wherein Z is said moiety comprising a single ionizable reactive group;
　　wherein polya and polyb are nonpeptidic and nonreactive polymeric arms that may be the game or different;
　　wherein P and Q are nonreactive linkage fragments that may be the same or different and join polymeric arms polya and polyb, respectively, to C in the absence of aromatic rings and ester groups in said fragments, and
　　wherein said polymer is recovered in essentially pure form by ion exchange chromatography.

（３）US6011020
発明の名称： Nucleic acid ligand complexes
出願日：1995/05/04
出願人：NeXstar Pharmaceuticals, Inc.
概要：後述の（７）の一部継続出願。PEG化された医薬又は診断用途のアプタマー（Claim中、Nucleic Acid Ligand）に関する特許。
保護対象：医薬用途に用いるPEG化された核酸分子

1. A therapeutic or diagnostic Complex comprised of a Nucleic Acid Ligand and a polyethylene glycol (PEG),
　　wherein said Nucleic Acid Ligand is covalently linked to said PEG, and
　　wherein said Nucleic Acid Ligand has a specific binding affinity for a Target Molecule, said Target Molecule being a three dimensional chemical structure other than a polynucleotide that binds to said Nucleic Acid Ligand through a mechanism which predominantly depends on Watson/Crick base pairing or triple helix binding,
　　wherein said Nucleic Acid Ligand is not a Nucleic Acid having the known physiological function of being bound by the Target Molecule,
　　wherein said PEG is at least about 1000 Daltons, and
　　wherein said Complex has improved pharmacokinetic properties relative to the pharmacokinetic properties of the Nucleic Acid Ligand alone.

（４）US6113906
発明の名称： Water-soluble non-antigenic polymer linkable to biologically active material
出願日：1998/12/29
出願人：Enzon, Inc.
概要：（１）の継続出願。Macugenに用いられているPEG化剤に関する特許。PEG化対象の核酸は限定されないため、他のアプタマーもカバーする。PEG化対象としての核酸分子の記載は明細書中のみ。
保護対象：PEG化剤及びPEG化された核酸分子

2. A substantially non-antigenic polymer of the formula:

　　wherein (A) is a functional group capable of bonding with a biologically active nucleophile, or a spacer moiety capable of being functionalized to react with a biologically active nucleophile.

（５）US6147204
発明の名称： Nucleic acid ligand complexes
出願日：1996/05/02
出願人：NeXstar Pharmaceuticals, Inc.
概要：（３）及び後述の（７）の一部継続出願。PEG化された医薬又は診断用途のアプタマー（Claim中、Nucleic Acid Ligand）に関する特許。クレームの記載上、核酸分子への付加物はPEGに限定されない。
保護対象：医薬用途に用いるPEG化された核酸分子

1. A therapeutic or diagnostic Complex comprised of a Nucleic Acid Ligand and a Lipophilic Compound or a Non-Immunogenic, High Molecular Weight Compound, wherein said Nucleic Acid Ligand is covalently linked to said Lipophilic Compound or said Non-Immunogenic, High Molecular Weight Compound, and
　　wherein said Nucleic Acid Ligand has a specific binding affinity for a target molecule, such target molecule being a three dimensional chemical structure other than a polynucleotide that binds to said Nucleic Acid Ligand through a mechanism which predominantly depends on Watson/Crick base pairing or triple helix binding,
　　wherein said Nucleic Acid Ligand is not a Nucleic Acid having the known physiological function of being bound by the target molecule, and
　　wherein said Complex has improved pharmacokinetic properties relative to the pharmacokinetic properties of the Nucleic Acid Ligand alone.

（６）US6426335
発明の名称： Vascular endothelial growth factor (VEGF) nucleic acid ligand complexes
出願日：1997/10/17
出願人：Gilead Sciences, Inc.
概要：眼障害治療用途に用いる2'F修飾されたVEGFアプタマー。PEG化については従属項（Claim6）でクレーム。VEGFアプタマーがMacugenのアプタマーである場合についても従属項（Claim 9等）でクレーム。
保護対象：眼障害治療用途に用いる糖修飾＋核酸分子修飾VEGFアプタマー

1. A method for treating a VEGF mediated disease or medical condition selected from the group consisting of cancer, psoriasis, ocular disorders characterized by excessive angiogenesis, collagen vascular diseases and rheumatoid arthritis comprising administering a pharmaceutically effective amount of a Complex comprised of a VEGF Nucleic Acid Ligand comprising 2′F-modified nucleotides and a Non-Immunogenic, High Molecular Weight Compound or a Lipophilic Compound to a patient in need of said Complex.

（７）US5475096
発明の名称：Nucleic acid ligands
出願日：1991/06/10
出願人：University Research Corporation
概要：標的分子に結合する核酸分子を網羅的にカバーする物質特許。結合対象は、成長因子等の広範なタンパク質。
保護対象：アプタマー

1. A non-naturally occurring nucleic acid ligand having a specific binding affinity for a target molecule, such target molecule being a three dimensional chemical structure other than a polynucleotide that binds to said nucleic acid ligand through a mechanism which predominantly depends on Watson/Crick base pairing or triple helix binding,
　　wherein said nucleic acid ligand is not a nucleic acid having the known physiological function of being bound by the target molecule,
　　wherein said target molecule is a protein selected from the group consisting of nucleic acid polymerase, bacteriophage coat protein, serine protease, mammalian receptor, mammalian hormone, mammalian growth factor, ribosomal protein, and viral rev protein.

（８）US5670637
発明の名称： Nucleic acid ligands
出願日：1995/03/27
出願人：NeXstar Pharmaceuticals, Inc.
概要：（７）の継続出願。標的分子に結合する核酸分子を網羅的にカバーする物質特許。結合対象は、成長因子等の広範なタンパク質。
保護対象：アプタマー

1. A non-naturally occurring nucleic acid ligand having a specific binding affinity for a target molecule, said target molecule being a protein,
　　wherein said nucleic acid ligand is not a nucleic acid having the known physiological function of being bound by the target molecule.

（９）US6051698
発明の名称： Vascular endothelial growth factor (VEGF) nucleic acid ligand complexes
出願日：1997/07/21
出願人：NeXstar Pharmaceuticals, Inc.
概要：標的分子に結合する核酸分子を網羅的にカバーする物質特許。結合対象は、成長因子等の広範なタンパク質。
保護対象：糖修飾VEGFアプタマー

1. A purified and isolated non-naturally occurring RNA ligand to Vascular Endothelial Growth Factor
　　wherein said ligand is comprised of 2'fluoro (2F)-modified nucleotides.

４．Macugenの想定される特許戦略

Macugen関連特許をまとめると、下図のようになる。

Macugenについては、PEG-VEGF165アプタマーという有効成分（完成品）について、PEG部分（部品A）、アプタマー部分（部品B）及び部品の組合せ（部品A+B）により、Macugenを直接又は間接的な保護対象として特許でカバーしようとしていたと推定される。
また、部品の組合せにおいては、各部品の上位、中位及び下位概念を組合せることにより、Macugenの保護の重畳化が図られていた。
このような戦略構築は、細胞医薬等の複数の技術要素が組み合されて生み出される医薬品においても同様に利用されているものと考えられる。