【書き起こし】イシヤク肺がん徹底討論シリーズ第１弾 術後オシメの実際のところ
キュート先生
こんばんは。それでは定刻となりましたので、イシヤク肺がん徹底討論を始めたいと思います。私は、日本鋼管病院呼吸器内科の田中希宇人と申します。よろしくお願いします。SNS上ではキュート先生の名前で医療情報発信を行っています。本日は、イシヤク肺癌徹底討論のシリーズ第1弾として、「COIなし 術後オシメ 実際のところ」というテーマでリアルなお話を内科、外科の先生たちにお話を伺っていきたいと思っております。それでは本日のディスカッサントの先生方をご紹介いたします。まずは呼吸器内科の次富先生。自己紹介をお願いします。
次富先生
呼吸器内科医の次富と申します。肺がんは普段から日常診療の中でやっております。今回、興味があるテーマでしたので今日の討論を非常に楽しみにしておりました。よろしくお願いします。
キュート先生
よろしくお願いします。続きまして外科の濱路先生よろしくお願いします。
濱路先生
呼吸器外科専門医の濱路と申します。主としては、手術による治療を行っているのと、その他には術後再発でオシメルチニブを使うこともございます。よろしくお願いします。
キュート先生
よろしくお願いします。続きまして同じく外科の原先生、よろしくお願いします。
原先生
医師15年目で呼吸器外科専門医でこの2年ほど化学療法にも勉強で携わらせていただいています。市立病院で働いております原と申します。よろしくお願いします。
キュート先生
よろしくお願いします。今回はCOIなしということで本公演に関しては私、田中はCOIはありません。次富先生はいかがでしょう。
次富先生
私もCOIはありません。
キュート先生
濱路先生はいかがですか。
濱路先生
私もございません。
キュート先生
原先生はどうですか。
原先生
特にございません。
キュート先生
ありがとうございます。それではまず今回のお話の概要について私の方からプレゼンテーションしたいと思います。まずは前半の5分ぐらいを使ってADAURA試験の概要についてお話します。そして後半20分ぐらいを使ってディスカッションをしていきたいと思います。
まずはこのADAURA試験の概要になりますが、この試験は第3世代のEGFR-TKI、オシメルチニブによる術後補助療法の有効性と安全性についてプラセボと比較検討した国際共同第三相二重盲検無作為化試験です。このADAURA試験のデザインは、術後の病期、1B期から3A期までの非小細胞肺がん患者さんの術後で症例数としては680人が含まれております。
主な患者背景ですけれども18歳以上、PSが0〜1、そして組織型としては非扁平上皮癌、そしてEGFR陽性ですけれども特にメジャー変異と言われるようなdeletion19あるいはL858R変異が含まれております。この試験では術後の補助化学療法の有無は問わないとされています。そういった患者さんを1対1にランダム化しまして、オシメルチニブ群339例、最大3年間まで内服する群とプラセボ群343例の2群に振り分けられました。
そして主要評価項目としましては、2期から3A期での無病生存期間DFSで評価されます。この試験の結果はNEJMの2020年に掲載されております。まず主要評価項目は2期から3A期におけるDFSになります。このDFSというのは完全に切除した腫瘍が再発するまでの期間を言います。全く何もないところから病気が出てくるまでということで、少しハードなエンドポイントかなと考えております。
この試験で示されたMedian DFSに関してはオシメルチニブ群は未到達、そしてプラセボ群は19.6ヶ月ということが報告されました。片や未到達でしたので、2年DFS率、そして3年DFS率はオシメルチニブ群が89.5%、78.3%ということが示されました。そして副次評価項目です。1B期も含む全症例におけるDFSでもオシメルチニブ群は未到達でハザード比が0.20ということになっております。
右側がサブグループ解析です。年齢、そして人種、アジア・ノンアジア、そしてステージが1B、2期、3A期、EGFRの変異別におきましても、アジュバントの化学療法が含まれても含まれなくても、オシメルチニブbetterの方に寄っているということが示されました。
また最後に安全性です。オシメルチニブでいえば、内科の方でかなり使用経験がある薬ですけれども、副作用として、下痢、爪囲炎、皮膚の乾燥がそれぞれ、46%、25%、23%と報告されております。ここには示せなかったのですが、グレード1および2のILD（間質性肺炎）が約9例、2.7%に認められたという報告がなされました。
ここまででADAURAの試験の概要を説明させていただきましたが、続きまして残りの時間でディスカッションに移っていきたいと思います。一番初めのディスカッションのテーマとしては、「術後オシメルチニブのすごいところ、逆に気に食わないところ」を各先生方にお伺いしていきたいと思ってます。まず次富先生この試験を聞いてどういった印象を受けますでしょうか？
次富先生
はい、ありがとうございます。まずは一番目を引くのは、やはり圧倒的なハザードの差ですよね。0.2というハザードは、通常の臨床試験で見ることはまずないので、非常に大きなインパクトと共に報告されたと記憶しております。
キュート先生
逆にこの試験で気に食わないというか、足りていないとか、問題点があるとすればどこになるでしょうか？
次富先生
むしろ、そっちの方が今日のディスカッションのメインになるのではと思ってるんですが、いくつかありまして、やはり一番は、今回のメインのエンドポイントがDFSであるということですね。もちろん患者さん目線でいけば、再発しないということは大変大事なことなのは当然です。ただし、再発してから使うこととの差が出てくるのかというところの答えがまだ出てない中で、盲目的にハザードがいいからということで勧めていいのだろうかという懐疑的な気持ちがあるのが正直なところです。
キュート先生
ありがとうございます。今度は外科の先生の視点に移っていきたいと思います。濱路先生いかがでしょうか？
濱路先生
まず非常に優れた点といいますか、すごいなと思ったのは国際試験を行ったということなんですね。しかも術後の臨床試験としてはかなり大きな国際的で、サンプルサイズも圧倒的なこの試験を実行したということ自体がすごいと考えています。ただ複数問題点もあると考えておりまして、1つはスタディーデザインですね。術後補助化学療法をする症例としてない症例を含めているということです。標準治療である術後補助療法としての殺細胞性抗癌剤をコントロールとして設定していないので非常に解釈が難しい、混乱してしまうということですね。これが一番大きな点かと思います。その他は、やはり先ほど次富先生もおっしゃったように、再発してからオシメルチニブによる治療を行ってもかなりいい成績が出せます。術後再発の生存に関する論文を私達のグループから二つ出したんですけども、結構5年生存率でやはり50%ぐらいいきます。オシメルチニブは再発してからも使えますので今すぐ使わないといけないかと言われるとちょっと難しいところかなと思います。
キュート先生
ありがとうございます。原先生いかがでしょうか。
原先生
まず先ほど濱路先生おっしゃったように術後補助化学療法が入ってない症例も含まれてるということなんですけれども、実際のところ当院のデータですと、術後補助化学療法入らない症例が結構ありまして、日本国内で言うとシスプラチン・ナベルビンが一番エビデンスレベルが高いものになるかなと思うんですけれども、ショートハイドレーションを当院で使えないのもあり、入院でわざわざするかというと、希望されない方が結構いらっしゃるんですよね。もちろんOSベネフィットとしては証明されているとは思うんですけども、患者さんの気になるところはどちらかというと再発するのかしないのかということで、（シスプラチン・ナベルビンを）希望されない方が結構な割合でいらっしゃいます。その中で、「何か治療はしたい、ただ入院はしたくない」という方に対しての消極的な推奨はできるのかな、と考えています。
キュート先生
ありがとうございます。どうしても内科の立場で言いますと進行肺がんを扱っていますので、DFSという、エンドポイントがどうしても理解しにくい部分があります。取りきって何もない状態から、あの何かが出てきたらそこでキャッチするという形で、先ほど冒頭にも申しましたけれども、ハードなポイントかなとは思うんです。でもOSベネフィットがあるかどうかっていうところが、一番大事と常々考えていたところが、この試験ではDFSが主要評価項目ということです。もちろんそんな長い期間の検証はできませんし、新しい治療が出てくることもあるかもしれないと思います。内科の立場ではどうですかね、次富先生、このDFSの評価というのは。
次富先生
そうですね。キュート先生と同じく、そういうアウトカムの臨床試験には馴染みが薄いですね。当然この術後セッティングのときに、何もしなくても再発しないポピュレーションが一部いて、でもアジュバンドをやっても再発する症例もいて、治療開始前に何らかのバイオマーカー等で選り分けることができれば一番いいのでしょうが、それがないことも一つの問題だと思います。バイオマーカーがない以上は推奨される治療をやっていくしかないというのが、今の現状でしょうがないところなのかなと思います。
キュート先生
そうですね。やっぱり本当に治療しなくても大丈夫な群に対してやっぱりオシメルチニブを使っているっていうところは、どうしても僕も引っ掛かりますね。濱路先生どうですかね。
濱路先生
そうですね。DFSなんですけど、むしろ外科の臨床研究でいうとかなりメジャーなというか一応R0にするのが建前というか僕らの仕事になりますので、DFSという設定自体はあまり僕らからの観点からすると違和感はないんですね。ただこの術後の試験というのは少しいろんな要素があって、普通のお薬だけを比べてるのではなくて、手術というすごく人間的というかあの不確定な要素が入っているということは、ちょっと気をつけないといけないと思っています。私は決して手術が上手な方ではないんですけれども、全体としてやっぱり日本の手術のクオリティは非常に良いはずなんですね。外国と比べると。
全体からすると日本の症例数は少なくて、他はアメリカや中国であったりしてると思います。たまたま私3年間臨床留学しているので、例えばアメリカでどういうリンパ節郭清しているのかというのを見てますけども、とてもR0とは思えない症例がほとんどなんですね。まだ僕も下手くそですけど、マシかなっていうくらいです。ということはR0であっても実はR0ではない人たちも多いだろうと思います。そうすると2群の差はつきやすいですね。病気が残った状態の人が多いほど、臨床試験の差がつきやすいということです。そういうバイアスは決して論文に現れないのですが、他のICIの術後の試験と同じように気をつけておかないといけないかなと思ってます。
キュート先生
ありがとうございます。それは内科の先生にはわからない視点かと思います。原先生もどうでしょうか？
原先生
そうですね。郭清に関しては明らかに国内と国外で違うのはよく思うところで、海外の手術動画を見ててもちょっとこの郭清はどうなのかなみたいなのをよく感じて、その状況下での今回の結果なので、これが日本にそのまま適用できるのかというのはちょっと疑問なところではあると思います。ただ個人的な経験ではEGFR-mutationのある方って意外と郭清に関わらず結構再発してしまうこともあるので、特にこの試験脳転移を評価してましたけども、頭（の再発）で来る方もちょくちょくおられるという意味では、自分のこれまでの臨床でもCT・MRIをちゃんと取れてるかというと自信がないので、そこに対する免罪符になるのかなと、思っています。
キュート先生
ありがとうございます。そうですね、確かに脳転移のデータは今日出さなかったんですけれども3年オシメルチニブを完遂した後に何か突然再発症例が出てるようにもカプランマイヤーが見えます。ちょっと今後の検証が必要かなと、僕も思ってました。それでは次の話題にもかぶってきますけれども、実際にR0切除ができたとして、本来は癌自体はもう完全にもうないよという状況かと思いますが、そこ3年間TKIを飲ませ続けるのは外科の先生方はどういうふうにお考えなのかっていうところをお伺いしていきましょう。今度は原先生の方からいかがでしょう。
原先生
3年飲むアジュバント、確かに肺癌の中では長いというイメージではあるんですけど、僕個人としては乳癌をやってた時期がありまして、乳癌でホルモン療法は基本5年から10年になりますし、他の癌種で挙げるなら例えばGISTも同じくイマチニブ3年間、TKI3年間というふうな形になりますんで、オシメルチニブ3年間もありなのかな、というふうに個人的には思ってます。
キュート先生
実際、外科の先生もTKIをあの内服させることはもう一般的でいらっしゃいますかね。
原先生
そうですね。うちは再発症例はそのまま外科で見てますので、イピニボのような副作用に難渋しそうなケモをやる症例に関しては、内科の先生にお願いすることも多いんですけども、それ以外は外科で診てしまうこともよくあります。
キュート先生
わかりました。ありがとうございます。濱路先生はいかがですか
濱路先生
私達も原先生と同様に、TKIは自分たちで投与することが多いですね。3年は個人的には長い印象で、UFTで2年で、2年投与するのも結構3ヶ月に1回の外来になるので、外来としては負担だなという印象ですね。何もなかったら通常外科のフォローは6ヶ月に1回になるので、ちょっと外来が混みそうだなというふうにそう思ってますけど、やれないことはないですね3年間は。
キュート先生
ありがとうございます。そうですね。内科の視点ではこれどうですかね。日本人の解析で、やはりILDの発現もやっぱり外国よりも多くてですね、ちょっとフォローの間隔とか、どんな検査でフォローしていくのかっていうのを聞いてみたいと思いますけれども。
次富先生
まずは、そうですね。ILDに関しては、3%前後っていうような結果でしたけれども、日本人ではおそらく同じ数字で済むことはないだろうと思います。特に通常、僕らが進行期再発に対してオシメルチニブを使う時のフォローアップって大体月に1回ぐらいの間隔でやることが多いんですね。なので、無症状できたけどILDグレード1のタイミングで捉えることができてるということはあるかなと思うんですね。なので、外科の先生方のフォローアップでは確かに半年ごとが一般的だと思いますがその半年という期間の間にそういったイベントが起こってしまうのをいかに拾い上げて早期介入していくかというところも一つ体制作りとしては必要になってくるのかなと思ってます。
キュート先生
はい、ありがとうございます。確かに試験に含まれている日本人データもちろん限られてるんですけど、13%のILDの発現率グレードは1とか2とかで低いのですが、やはり数は多いということで、ちょっとやっぱり慎重にいくかなというふうに私も思っています。
最後にこのデータを踏まえて実際にこのオシメルチニブが術後に使えるようになってますので、使うのか使わないのかを理由も添えてですね、なかなか言いにくい部分もあるかもしれないですけれどもお伝えいただけたらと思います。今回は濱路先生からどうでしょう。
濱路先生
おそらく症例を選んで始めると思います。おそらく良い適応は原先生がおっしゃったように、ケモができない方ですね。3Aとかで、術後の腎臓が微妙に悪かったり、PSが微妙に悪かったりして通常の殺細胞性抗がん剤が投与できない方です。もう一つの良い適応は、多分マルチプルのN2かなと思います。シングルのN2は予後いいですから、マルチプルのN2はほぼR0とは言っても、まず再発のリスク高いので、私は多分こういう症例から始めるかなと思います。
キュート先生
外科の先生も、いやこれはR0だろうっていうのと、やっぱりちょっと自信ないR0と言っていいのかなってのはやっぱりあるんですかね。
濱路先生
そうですね。やっぱりマルチプルのN2はいくら綺麗に取っても残ってるだろうなとは思ってますね。
キュート先生
今回は日本人は1Bは含まれてないんですけれども、やっぱりそういった早期の患者さんに対しても使う適用って出てきそうですかね。
濱路先生
いえ、1BはUFTで十分だと思います。
キュート先生
ありがとうございます。原先生いかがでしょう。
原先生
そうですね、積極的に皆さんにおすすめするかというと多分しないと思います。まずはアジュバンドとしてのシスナベの話をして、ご希望された方はまずそちらをしてから判断する形になるかと思います。そこでご希望されなかった時に、ただ「何かをしたい」みたいな、割と不安感の強い方ですね。あくまでOSベネフィットに関してまだ証明されてない状況下ですので、積極的なおすすめの対象になるかというと疑問点が個人的には残りますが、ご本人さんの希望として何か治療をしたい方には選択肢として提示するのは十分ありなのかなと考えてます。
キュート先生
患者さんに提示するのはどのタイミングになりますでしょうか？手術の前にもこういった治療がありますよとお話するのか、それとも手術の後に手術の感触を踏まえて今回もpathologicalの評価ですので、どうでしょうか？
原先生
今まで手術検体からEGFR-mutationの検査をしてましたので、術前にこういうお話をするということはあんまりなかったんですけど、今後は出てくるんですかね？ただあまり術前にそこまでのお話を全部込み込みで、手術の説明をして、化学療法の話をして、分子標的薬の話をして、となると、患者さんもかなりいっぱいいっぱいになってしまうかなと思います。術前の段階では手術のお話だけをして、術後にある程度落ち着いてから段階を追ってお話する形になるのかなと想像しています。
キュート先生
ありがとうございます。確かにEGFRを出すタイミングとかステージングによっても、オペありきだったらそもそも出さなかったりもあるかもしれないですし、やっぱり3A期でも、そもそもわかっていたらとかそういったところもあるかもしれないですね。ありがとうございます。
キュート先生
次富先生いかがでしょう。
次富先生
先ほど濱路先生が二つ適応とおっしゃってるうちの、僕は片方賛成で片方反対なんですが、賛成なのは後半の方ですね。再発のリスクが高いであろう集団、これに対してはやはり医学的に良い適応になっていくんじゃないかなとは思ってます。ただその場合は、再発を抑えているのか、サイレントに再発したのを実はもうこっそり治療してしまってるのかちょっとどっちかわからないというところが一つ問題として残るかなと思います。
前半おっしゃっていた、いわゆるシスナベが入らないpopulationに対してっていうとこに関しては、術後の時点でシスナベが入らないという全身状態PSの場合、仮に再発が起こった時でもなかなか治療が入れにくいということがあって、全身治療が入らない人にそもそもオシメルチニブ、経口の分子標的薬でも、やっていいのだろうかというふうにやはり少し思ってしまうところがあるので、そういう方はもう逆に何もせずに経過を見て再発が起こった時にまた検討するというスタンスをおそらくとるんのではと思ってます。
最後に一主治医としてはやはりそういったスタンスでどうしても選択肢としては提示せざるを得ないかなっていうところあると思うんですが、ちょっと俯瞰で見た時にどうしても医療費の問題がつきまとうと思います。実際にオシメルチニブの術後に関して、こんな冊子をメーカーが作っていて、こちらを見ると、3年間で、お1人当たり薬剤費だけで2300万ぐらい※になるんですね。なのでいろんな方に適用になってもちろんメリットあっていいと思うんですが、それが医療費全体を圧迫していったときに、国がどういうふうな判断をしていくかっていうところは、やはり注目して見ていかないといけないのかなと思っています。
キュート先生
ありがとうございます。本日は本当に大変いろんな貴重な意見を内科側の立場から、そして実際に手術をする外科の先生方の立場からお話がお伺いできました。これ全く時間が足りなくてですね、本当は話したいこと、もうこれ数多くあっていくらでも延長したい気分なんですけれども、30分で一番初めに決めておりましたので、もうそろそろ終わる方向に向かっていきたいと思います。
確かに最近、周術期の治療がもうここ1年ぐらいで、今回の紹介したADAURAもそうですし術前術後に免疫療法を考慮するようなケースもあります。今回はEGFR陽性症例でしかも完全に取り切ったような症例でどうするかっていうことに焦点を当ててお話させていただきました。
今回のZoomでのウェビナーはこれで終了にしていきたいと思います。次回以降、こういった肺癌の徹底討論をさらに良くしていくために、今日視聴いただいた参加者の皆様にはメールでアンケートをさせていただきますのでぜひご回答をよろしくお願いいたします。
本日は3人の先生方とあと裏方で支えていただいた先生方も今日はどうもありがとうございました。参加者の皆様も週の真ん中でお疲れのところかと思うんですけれども夜遅くにどうもありがとうございました。それでは今日のウェビナーを失礼いたします。
次富先生
ありがとうございました。
濱路先生
ありがとうございました。
原先生
ありがとうございました。
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