Long COVID

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックは、世界中の人々の健康と生活に多大な影響を及ぼしました。急性期を乗り越えた後も、多くの方々が長期にわたる健康上の問題に直面しています。
この現象は「Long COVID」として知られるようになり、医学界や公衆衛生分野において重要な課題となっています。
Long COVIDは、「SARS-CoV-2感染後に発症し、少なくとも3か月間継続する慢性的な症状群」と定義されています[1, 2]。
Long COVIDには、改善するもの、悪化するもの、継続するものなど、さまざまな症状や状態が含まれます。
また、Long COVIDはpost COVID-19 condition、post-acute COVID-19 syndromeなどとも呼ばれますが、本稿ではLong COVIDという用語で統一し、その特徴について解説します。

疫学

Long COVIDの疫学は、パンデミックの進行とともに徐々に明らかになってきました。Long COVIDの有病率は、研究や対象集団によって大きく異なります。これは、定義の違いや研究方法の違いによるものです。しかし、全体的に見ると、COVID-19感染者の相当数がLong COVIDを経験していることが分かっています。

米国疾病管理予防センター（CDC）の2022年の報告によると、成人の6.9%がLong COVIDを経験したと報告されています。また、別の研究では米国成人の7.3%がLong COVIDを経験したと推定されています[3]。スコットランドの研究では、異なる追跡期間で調整後の有病率が6.6%から10.4%の間であることが示されました[4]。また、発生率に関しても、非入院のCOVID-19患者を対象とした研究で、7.5%から41%という幅広い推定値が報告されています[5]。

また、Long COVID患者の多くが、日常生活に大きな制限があると報告しています。2023年の中頃の時点で、米国のLong COVID患者の約26.4%が、活動に大きな制限があると報告しています。

症状

Long COVIDにはさまざまな症状が報告されています。最も頻繁に報告される症状には、極度の疲労感、呼吸困難、認知機能障害（ブレインフォグ）、筋肉痛、頭痛が含まれますが、これらに限定されません。多くの患者が、心悸亢進、めまい、消化器症状、皮膚症状なども経験しています。特筆すべきは、これらの症状が単なる回復の遅れではなく、独立した病態として認識されつつあることです。

海外からのLong COVIDの発生状況に関する45の報告（計9,751例）の系統的レビューでは、主に入院患者を追跡した16の報告で、COVID-19の診断/発症/入院後2か月、または退院/回復後1か月に、患者の72.5%が何らかの症状を訴えていました[6]。最も多いのは倦怠感（40%）で、息切れ（36%）、嗅覚障害（24%）、不安（22%）、咳（17%）、味覚障害（16%）、抑うつ（15%）と続きました。

Long COVIDの診断のため新たな診断スコアも提唱されており、海外85施設から9,764例（SARS-CoV-2感染30日以内の2,248例、30日以降の6,398例、非感染の1,118例）の報告があります[7]。PASC（postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection）スコアと提唱されているこのスコアは、頻度が2.5%以上だった37の症状について分析されました。PASCスコアに寄与する症状を抽出し、LASSO回帰により1〜8の範囲で重み付けを行い、12の症状とそれぞれのスコアを次のように定め、12点以上をPASCと定義しました。このスコアはあくまで提唱であり、今後これが実臨床において有用かどうか検証が重ねられていくと考えられます

PASCスコア

日本からの調査では、軽症者を含む525名において、診断後6か月の時点で約80%は罹患前の健康状態に戻ったと自覚していましたが、一部の症状が遷延すると、生活の質の低下、不安や抑うつ、睡眠障害の傾向が強まることが分かりました。より長期の観察を行った日本国内の研究として、回復期患者457名を対象にしたアンケートによる追跡調査があります[8]。急性期において84.4%が軽症、12.7%が中等症、2.9%が重症であったコホートにおいて、発症または診断から12か月後に残っていた症状、及びその頻度は記憶障害（5.5%）、集中力低下（4.8%）、抑うつ状態（3.3%）、疲労感（3.1%）、息切れ（1.5%）、嗅覚障害（1.1%）、咳（1.1%）、味覚障害（0.4%）、脱毛（0.4%）でした。発症時または診断後6か月時点で26.3%、12か月時点で8.8%に何らかの症状が観察されました。特に女性、急性期に肺炎があった人、急性期に重症度が高かった人で遷延しやすい傾向が見られました。

海外の86.1万人の患者を対象とした41の研究のメタ分析においても、女性（OR, 1.56; 95% CI, 1.41-1.73）、年齢（OR, 1.21; 95% CI, 1.11-1.33）、高いBMI（OR, 1.15; 95% CI, 1.08-1.23）、喫煙（OR, 1.10; 95% CI, 1.07-1.13）、併存疾患の存在（OR, 2.48; 95% CI, 1.97-3.13）、およびCOVID-19による入院歴（OR, 2.37; 95% CI, 2.18-2.56）はLong COVID発症リスクの増加と関連していると報告されています[9]。

変異株の種類による罹患後症状の頻度の違いを検討した研究では、デルタ株の感染者は、オミクロン株の感染者と比較して約2倍の頻度で罹患後症状がみられやすいと報告されています[10]。

これらの症状のほとんどは時間の経過とともに改善すると考えられていますが、残存している一部の症状が長期の追跡調査でどのように推移するかは今後の検討課題となっています

研究者たちは、Long COVIDを複数の表現型（フェノタイプ）に分類する試みを行っています。これは症状の組み合わせや重症度に基づいて患者をグループ化するアプローチです。例えば、Sudreらの研究では、症状の組み合わせによって少なくとも3つの異なるクラスターが特定されました[11]。具体的には、主に呼吸器症状を示すグループ、疲労を中心とするグループ、そして認知症状が顕著なグループです。

さらに、他の研究では異なる分類方法も提案されています。Griffinによるレビューでは以下の8つの表現型が提唱されています[12]。

文献12より作成

表現型の理解を深めることは、個別化された治療アプローチの開発に不可欠です。例えば、心血管系の表現型を示す患者には、循環器専門医の関与が必要かもしれません。これらの患者では、心臓MRIや心肺運動負荷試験などの特殊検査が有用である可能性があります。一方、神経認知症状が主体の患者には、神経内科医や心理療法士の介入が効果的かもしれません。認知リハビリテーションや特定の薬物療法が検討されるかもしれません。また、自己免疫反応が関与する表現型の患者では、リウマチ専門医の協力のもと、免疫調節療法の可能性が探られるかもしれません。このように、表現型に基づいたアプローチは、より的確な診断と効果的な治療につながる可能性があります。

さらに、Long COVIDの経時的変化にも注目が集まっています。一部の患者では症状が時間とともに変化し、異なる表現型へ移行することが報告されています。このダイナミックな性質は、長期的なフォローアップと治療計画の定期的な見直しの必要性を示唆しています。

病態

Long COVIDの病態メカニズムは複雑であり、完全には解明されていませんが、複数の仮説が提唱されています[13]。これらは想定されることの一部にすぎず、他の要因が関与しているか、複数の要因が絡み合っていると考えられています。

文献13より作成

1. 病原体の残存や残骸
   末梢血や鼻咽頭ぬぐい液の採取といった従来の検査で検出できなかった場合でも、病原体が持続的な感染を確立したり、組織深部に非感染性の病原体の残骸を残す場合があります。病原体の残骸が免疫系を刺激して炎症が続き、様々な症状を引き起こす可能性があります。

2. 自己免疫
   免疫系が誤って、感染症だけでなく、体内の組織を攻撃してしまうことがあります。これは自己免疫の活性化と呼ばれ、免疫反応が混乱して健康な細胞を標的にするようになることで起こります。

3. 腸内細菌叢の異常/ウイルス再活性化
   マイクロバイオームと呼ばれる体内の細菌、ウイルス、真菌のバランスが、感染症や免疫反応によって崩れることがあります。これは、長期的な影響や、EBウイルスのような休眠状態のウイルスの再活性化につながる可能性があります。また、腸内細菌叢の変化は自己免疫疾患の一因となることもあります。

4. 組織の損傷
   感染症や免疫反応による障害が十分に修復されず、長期的な組織障害が生じることがあります。例えば、呼吸器感染症による肺の損傷は、慢性的な肺機能障害につながる可能性があります。

治療

Long COVIDの治療は、その複雑な病態と多様な症状のため、個別化されたアプローチが必要です。現時点では特異的な治療法は確立されていませんが、症状管理と機能回復を目指した多面的なアプローチが推奨されています。

文献12より作成

治療の基本方針は、症状の軽減、日常生活機能の改善、そして全体的な生活の質の向上です。これには、薬物療法、リハビリテーション、精神的サポートなど、様々な要素が含まれます。

具体的な治療例として、疲労感に対しては段階的な運動療法や認知行動療法が効果的であると報告されています。英国のある研究では、適切に設計された段階的運動プログラムがLong COVID患者の疲労感と身体機能を改善したことが示されました[14]。

呼吸器症状に対しては、呼吸リハビリテーションが有効です。これには、呼吸筋トレーニングや呼吸法の指導が含まれます。ある研究では、6週間の呼吸リハビリテーションプログラムがLong COVID患者の呼吸機能と生活の質を有意に改善したことが報告されています[15]。

認知症状（ブレインフォグ）に対しては、認知リハビリテーションや脳トレーニングが試みられています。また、一部の研究では、抗炎症薬や抗凝固薬の使用が検討されていますが、これらの効果については更なる研究が必要です。

また、ワクチン接種がLong COVIDの治療に果たす役割についても注目されています。複数の研究結果から、ワクチン接種後にLong COVID症状の減少や生活の質の向上が報告されており、これは免疫系の調整や炎症の軽減によるものと考えられています。

ワクチン接種後、多くのLong COVID患者で症状数の減少が観察されました。Tranらの研究では、ワクチン接種群は未接種群と比較して、平均的に1.8個少ない症状を報告しました[16]。また、影響を受ける器官系統の数も有意に減少し、患者の生活の質を示すWHO-5幸福度指数スコアの向上も確認されました。具体的な数値を見ると、同研究のワクチン接種前後の比較で、症状数が6.56から3.92に、影響を受ける器官系統数が3.19から1.89に減少しています。さらに、WHO-5幸福度指数スコアは42.67から56.15に上昇しました。これらの改善は、患者の日常生活や仕事への復帰にポジティブな影響を与える可能性があります。

ワクチンの効果は免疫系の調整を通じて現れると考えられています。Nayyerabadi らの研究では、ワクチン接種後に複数の炎症性サイトカインやケモカインのレベルが有意に低下したことが報告されています[17]。特に、sCD40L、GRO-α、MIP-1α、IL-12p40、G-CSF、M-CSF、IL-1β、SCFなどの炎症マーカーの減少が顕著でした。これらの変化は、慢性的な炎症状態の改善を示唆しています。

しかし、ワクチンのLong COVIDに対する効果については、まだ研究段階であり、より多くの長期的かつ大規模な研究が必要です。また、ワクチンの種類や接種のタイミングによっても効果が異なる可能性があります。

重要なのは、Long COVIDの治療には包括的なアプローチが必要だということです。身体的症状だけでなく、精神的・社会的影響にも対応する必要があります。多くの患者が不安やうつ症状を経験するため、心理的サポートも治療の重要な要素となります。

Long COVIDの治療法は日々進化しています。現在、世界中で多くの臨床試験が進行中であり、新たな治療法の開発が期待されています。また、患者の経験を重視し、患者報告アウトカムを取り入れた研究も増えています。これらの取り組みにより、より効果的で個別化された治療アプローチの確立が期待されます。

予防

Long COVIDの予防は、公衆衛生上の重要な課題です。完全な予防は困難ですが、リスクを低減するための戦略が存在し、その重要性が認識されています。

文献12より作成

予防の主な方針は、まずCOVID-19自体の感染を防ぐこと、そして感染した場合の重症化を防ぐことです。これらはLong COVIDのリスクを直接的に低減することにつながります。

ワクチンは感染予防、重症化予防の目的で進められてきましたが、Long COVIDのリスクを減らす上で最も効果的な手段です。ワクチン接種を受けた人は、ワクチン未接種の者と比較して、Long COVIDの症状を発症するリスクが大幅に低いことが複数の研究で示されています。ワクチンは、急性感染症の重症度を軽減し、免疫システムがウイルスをより効率的に排除するのを助けることで効果を発揮します[9,18]。ワクチンを接種しても感染することがあるが，2回のワクチン接種完了によりlong COVIDを予防できる可能性が示唆されてます。

ワクチン接種に加えて、従来の感染予防策も依然として重要です。マスクの着用、社会的距離の確保、手洗いの励行などの基本的な予防策は、感染リスクを低減し、結果としてLong COVIDの予防にも寄与します。特に、変異株の出現や感染の波がある場合、これらの対策の重要性は高まります。

ニルマトレルビル/リトナビルは重症化リスクのあるCOVID-19患者に適応のある抗ウイルス薬ですが、このニルマトレルビル/リトナビルを発症から5日以内に内服した患者では、内服しなかった患者と比較してLong COVIDのリスクが26%減少したという研究結果が発表されています[19]。他にも、早期治療によって、うっ血性心不全、心房細動、冠動脈疾患、慢性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、末期腎疾患などの発症リスクを低下させる可能性があります[20]。また、急性期の心筋障害リスクや主要な心血管イベントのリスクも減少させる可能性があります[21]。治療のタイミングは重要で、感染初期の早期治療がより効果的であることが示唆されています。これらの研究結果は、ニルマトレルビル/リトナビルが急性COVID-19の治療だけでなく、長期的な合併症予防にも役立つ可能性を示しています。

また、急性期後の適切な休養と段階的な活動再開も重要です。過度の早期運動や無理な社会復帰は、Long COVIDのリスクを高める可能性があります。患者の状態に応じた慎重な活動再開計画が推奨されます。

さらに、一部の研究では、急性期のビタミンD補充や抗炎症療法が長期的な症状のリスクを低減する可能性が示唆されていますが、これらについてはさらなる検証が必要です。

まとめ

Long COVIDは、COVID-19感染後に長期間持続する多様な症状を特徴とする複雑な病態です。疫学研究によると、その有病率は研究や対象集団によって大きく異なりますが、概ね感染者の10%程度の割合で報告されています。主な症状には極度の疲労感、呼吸困難、認知機能障害（ブレインフォグ）、筋肉痛、頭痛などがあり、これらは単なる回復の遅れではなく独立した病態として認識されつつあります。

病態メカニズムは完全には解明されていませんが、病原体の残存や残骸、自己免疫反応、腸内細菌叢の異常、組織の損傷などが関与していると考えられています。治療は症状管理と機能回復を目指した多面的アプローチが取られ、段階的な運動療法、呼吸リハビリテーション、認知リハビリテーションなどが効果的とされています。

予防においては、ワクチン接種がLong COVIDのリスク低減に最も効果的な手段とされています。また、ニルマトレルビル/リトナビルなどの抗ウイルス薬の早期投与がLong COVIDのリスクを減少させたという研究結果も報告されています。

Long COVIDの理解と管理は日々進化しており、現在も多くの臨床試験が進行中です。今後、より効果的で個別化された治療アプローチの確立が期待されています。

参考文献

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