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コロナワクチンと癌: Frontiers in Medicineに掲載された論文から

コロナワクチンのブースター接種後に癌が急速に進行したという内容の論文を紹介します。患者は元々血管免疫芽球性T細胞リンパ腫 (AngioImmunoblastic T cell Lymphoma、AITL) を発症していました。AITLはT濾胞 (ろほう) ヘルパー (T follicular helper; TFH) 細胞由来の癌です。

濾胞とは、空洞を囲む小さな球状または壺状の細胞の集まりです。免疫系で代表的な濾胞は脾臓やリンパ節の胚中心です。胚中心は、体内で特異的な抗体を産生するために一時的に作られる微小組織です。コロナワクチンは筋肉注射により接種されますが、抗体は筋肉で作られるわけではなく、スパイクタンパクに対する抗体を作るためにはスパイクタンパクは胚中心に輸送される必要があります。

傷口から入った抗原は血流に入れば脾臓に運ばれてそこで胚中心が作られ、血管に入らずリンパ管に入った抗原は最寄りのリンパ節に運ばれて胚中心が作られます。胚中心で抗体遺伝子特異的に突然変異 (体細胞突然変異) が入り、抗原との親和性が高い抗体を作るB細胞が生き残る事で抗原特異的な抗体を作るようになります (親和性成熟)。この際にB細胞の選択に必要なのは、同じ抗原を認識するT濾胞ヘルパー (TFH) 細胞と、抗原抗体複合体を細胞表面にトラップした濾胞樹状細胞です。

ワクチンは抗原特異的な抗体を産生するために胚中心反応を活性化するので、胚中心由来の癌細胞の増殖も促進するのではないかと論文中で考察されています。

Rapid Progression of Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma Following BNT162b2 mRNA Vaccine Booster Shot: A Case Report
Goldman et al. (2021) Frontiers in Medicine
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.798095/full
BNT162b2 mRNA ワクチンブースター接種後の血管免疫芽球性T細胞リンパ腫の急速な進行

症例報告
ヌクレオシド修飾mRNAワクチンはT濾胞ヘルパー細胞を強く活性化するため、承認されたSARS-CoV-2 mRNAワクチンがこの細胞型に関する腫瘍への影響を調べる事は重要である。ここでは、最近AITLと診断された男性において、BNT162b2 mRNAワクチンブースター投与後に予想外に急速に進行したリンパ腫性病変について報告・考察する。
症例報告
66歳男性、高血圧、高コレステロール血症、2型糖尿病以外に目立った病歴はなく、2021年9月1日にインフルエンザ様症候群の際に最近明らかになった頸部リンパ節腫脹で受診。BNT162b2 mRNAワクチンは5か月前と6か月前にそれぞれ左三角筋に2回接種していた。中等度の無力感のほか、体質的な症状は報告されていない。血液検査では貧血や白血球の変化はなく、軽度の炎症性症候群である事が示された。蛋白電気泳動と免疫グロブリン値は正常で、Coombsテストは陰性であった。 
18F-FDG PET/CTでは、横隔膜の上下に多量の代謝亢進リンパ節病変と複数の節外代謝亢進病変が認められた (図1、左図)。IV期のリンパ腫と推定されるため、左頸部リンパ節生検を施行した。病理所見では、萎縮した胚中心が残存し、その周囲にTFH細胞マーカー (CD3、CD4、PD1、ICOS、BCL6、CXCL13) を発現し、CD7を欠いた明細胞形態の非定型T細胞浸潤からなる傍皮質領域が拡大した。副皮質領域には、濾胞性樹状細胞ネットワークの増加に支えられた高内皮性静脈が増加し、背景にはEBV+ B細胞免疫芽細胞増殖の病巣がいくつか見られた (図2)。これらの特徴からパターン2の血管免疫芽球性T細胞リンパ腫 (AngioImmunoblastic T cell Lymphoma、AITL) の診断が強く示唆された。生検標本に対して行われた次世代シーケンサー (NGS) により、DNMT3A、IDH2、TET2変異とともにAITLに特徴的なRHOA G17V変異が同定された。また、TCRγ遺伝子再配列により、クローン性T細胞増殖が確認された。これらの所見からAITLと診断された。骨髄生検では形態的、表現的な異常は認められなかったが、NGSにより骨髄細胞にDMNT3A変異とTET2変異がそれぞれ41%と36%のアリル頻度で認められた。

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PET/CTの14日後に、化学療法の第1サイクルに備えて、BNT162b2 mRNAワクチンのブースター投与を右三角筋に行った。ブースター投与後数日以内に、患者は右頸部リンパ節の顕著な腫脹を報告した。治療開始に近いベースラインを得るため、2回目の18F-FDG PET/CTをワクチンブースター投与の8日後、つまり最初の投与から22日後に実施した。
その結果、横隔膜上および下の既存のリンパ節腫脹の数、大きさ、代謝活性が明らかに増加した事が示された。さらに、新しい代謝亢進リンパ節と新しい代謝亢進部位が、最初の検査以来、いくつかの異なる場所で発生していた (図1、右図) 。リンパ節活動の変化を評価するために、Total lesion glycolysis (TLG) indexを用いた。初回検査と比較して、全身のTLGは5.3倍と顕著に増加し、ブースター後の検査では右腋窩の増加率は左腋窩の2倍であった。並行して、フェリチン、CRP、LDHの血中濃度の軽度の上昇も認められた。
2回目のPET/CT後直ちにメチルプレドニゾロン投与を開始し、その後、最近発表されたプロトコールに従ってBrentuximab vendotin combined with cyclophosphamide, doxorubicin (BV-CHP) の1コース目を開始した。治療開始後2週間が経過した現在、臨床検査では頸部および腋窩リンパ節の腫脹が著明に減少し、全身状態も改善しつつある事が報告されている。重要な事は、ワクチンブースター直前と21日後の抗SARS-CoV-2抗体量を比較したところ、抗スパイク抗体の産生に大きな変化は見られなかった (171 vs.147 binding antibody units/ml) 事である。


ポジトロン断層法 (PET、画像診断法) は癌診断の主要な臨床ツールとして発展してきました。フルオロデオキシグルコース (18F) (fluorodeoxyglucose F18、18F-FDG) は腫瘍に蓄積する放射性医薬品です。18F-FDGはD-グルコースの2位の水酸基を陽電子放射同位体であるフッ素18に置換したものです。生体組織中への18F-FDGの取り込みは、グルコースが取り込まれている事を示し、組織での特定の代謝が活発である事を意味します。18F-FDG投与後にPETスキャンを実施する事で、体内での18F-FDG分布を示す二次元または三次元の画像が得られます。

今回の症例では、ブースター接種を挟んでの22日間で癌が劇的に進行して大きくなっています。このような急速な進行は、通常のAITLの自然経過では見られません。mRNAワクチン接種がリンパ節の腫大と代謝亢進を誘発する事、TFH細胞はコロナワクチンの主要な標的の1つである事から、コロナワクチンが癌の急速な進行のトリガーとなったと考えられます。実際、癌のサイズと代謝活性の増加は、ワクチン注射部位と同じ側の腋窩リンパ節でより高かったのですが、注射部位から離れた場所にもリンパ腫と思われる新たな代謝亢進病変が現れました。悪性TFH細胞が症例に見られたRHOA G17V変異を保有している場合、mRNAワクチンに対して特に感受性が高い可能性があります。

エプスタイン-バーウイルス (EBV) はヘルペスウイルスですが、多くのAITLの症例でも観察されます。コロナワクチンの副反応に一時的な免疫低下があります。その結果、ヘルペスウイルスが再活性化する事があり、帯状疱疹を引き起こします。EBVの再活性化はAITL患者の免疫不全状態に伴う二次的なものであり、癌の急激な進行の背景にはやはり免疫低下があると考えられます。EBVは腫瘍ウイルスとしても知られており、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫の原因となります。また、EBVが自己免疫疾患を起こす作用機序も研究されています。これは機会があれば別途紹介したいと思います。

コロナワクチンの副反応にリンパ節の膨張が知られています。リンパ節は局所的な免疫応答の場です。抗体を産生するために一時的にリンパ節が腫れる事はよくありますが、リンパ節の腫瘍が疑われる場合もあります。コロナワクチンの別の副反応として、ワクチン接種後の最初の数日間にリンパ球数の低下が見られる事があり、免疫の低下に繋がります。この2つの副反応は一見反対に見えますが、個人差もあるでしょうし、タイミングの違いもあるでしょう。また、免疫不全になるにはリンパ球全体の細胞数の低下が必要でもなく、免疫を構成する特定の細胞種がワクチン接種を繰り返す事により減少しているのかもしれません。

今回のケースではコロナワクチンが直接活性化する細胞に起源を持つ癌細胞がワクチン接種によって急激な増殖を開始したと考えられます。しかし、そうした特殊なケース以外にも、コロナワクチンには癌の進行をもたらす複数の作用機序があります。免疫低下は感染症を招きますし、癌の悪性化につながる可能性もあります。スパイクタンパクはBRCA1、53BP1などの癌抑制遺伝子の働きを抑える事が報告されており、これらのタンパクの機能低下はDNA修復の機能不全につながり、癌細胞の発生や悪性化の両方に繋がります。

癌は増殖制御の仕組みを受けつけずに勝手に増殖を行うようになった細胞集団であり、一旦増殖した癌細胞は免疫系で対処する事は難しいのです。すでに癌を患っている人はコロナワクチンによる癌の悪性化を警戒する必要があるでしょう。



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*記事は個人の見解であり、所属組織を代表するものではありません。








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