スパイクタンパクとヘルペスウイルス: Communications Biologyに掲載された論文から
前回に続き帯状疱疹について話していきたいと思います。潜伏感染は持続感染の一種であり、臨床的に認められる症状を示さずに体内に病原体が存続している状態です。ヘルペスウイルスに一旦感染してしまうと、症状が治った後もウイルスは神経節に移動して潜伏感染します。この状態では新しいウイルスは作られず、また抗ウイルス薬なども無効です。宿主の免疫低下に伴って再活性化し、初感染した部位の近傍に病巣を発症します。
潜伏感染しているヘルペスウイルスの再活性化によって起こる病気の１つが帯状疱疹です。帯状疱疹は痛みをともなう皮膚湿疹であり、潜伏感染している水痘・帯状疱疹ウイルスの再活性化が原因です。
カポジ肉腫もヘルペスウイルスによって引き起こされる病気のひとつです。エイズ患者の末期に発症する事でも知られています。免疫力が極度に低下したヒトの血管内皮細胞にカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス (ヒトヘルペスウイルス8) が日和見感染した後、癌を発症します。カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスは他にも原発性滲出液リンパ腫、多中心性キャッスルマン病など、いくつかのヒトの癌の病因であり、これらはほとんどが免疫抑制状態の患者に見られます。
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスは、ヒトγヘルペスウイルス亜科に属し、宿主細胞への初感染後、潜伏期と溶解期のライフサイクルを交互に繰り返します。潜伏期にはウイルスゲノムは円形のエピソームとして存続し、子孫ウイルスは生成されず、限られた数の潜伏関連遺伝子のみが発現します。溶解期に入ると、ほぼすべてのウイルス遺伝子が発現し、その後複製されて成熟したウイルス粒子が放出されます。
コロナワクチンの副反応の１つにヘルペスウイルスの再活性化による帯状疱疹がありますが、スパイクタンパクやヌクレオキャプシド単独でも培養細胞においてカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスを再活性化できるという報告の論文です。
SARS-CoV-2 proteins and anti-COVID-19 drugs induce lytic reactivation of an oncogenic virus
Chen et al. (2021) Communications Biology
https://www.nature.com/articles/s42003-021-02220-z
SARS-CoV-2のタンパク質と抗COVID-19薬が癌ウイルスの溶解再活性化を誘導する
呼吸器疾患「コロナウイルス Disease-2019（COVID-19）」の原因ウイルスである新型コロナウイルス「SARS-CoV-2」の大流行により、2019年末以降、約1億人が感染し、200万人以上が死亡し、世界的な社会的・経済的混乱が発生している。SARS-CoV-2の宿主細胞への感染メカニズムや発症メカニズムはまだほとんど解明されていないため、現在は有効性が証明された抗ウイルス剤はありません。重度の呼吸器症状や全身症状に加えて、いくつかの併存疾患が致命的な転帰のリスクを高めている。そのため、COVID-19が癌や他の感染症などの患者の既往症に与える影響を調べる必要がある。今回我々は、SARS-CoV-2にコードされたタンパク質と、現在使用されているいくつかの抗COVID-19薬が、細胞内シグナル伝達経路を操作する事で、ヒトの主要な癌ウイルスの1つであるカポジ肉腫関連ウイルス（KSHV）の再活性化を誘発することを報告した。今回のデータは、特に流行地域でCOVID-19にさらされたり、治療を受けたりしたKSHV+患者は、COVID-19から完全に回復した後でも、ウイルス関連の癌を発症するリスクが高まる可能性がある事を示している。
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスのRTAは、潜伏から溶解へのスイッチを制御する重要なウイルスタンパク質です。ヒトiSLK.219細胞株はGFP (緑色蛍光タンパク質) の他に、RTAで誘導されるRFP (赤色蛍光タンパク質) レポーターをコードする組換えウイルスゲノム上に保持しています。このためウイルスの溶解再活性化を赤色の蛍光として観察、定量化できます。
SARS-CoV-2がKSHVの複製に与える影響を調べるために、iSLK.219 細胞にベクターコントロール、またはSARS-CoV-2のスパイクタンパク (S) とヌクレオキャプシドタンパク (N) のそれぞれをコードするベクター、およびポジティブコントロール (陽性の結果が出る事が分かっている対照実験) となるヘルペスウイルスタンパクKSHV-RTAがトランスフェクト (導入) されました。ドキシサイクリン (Dox、遺伝子発現の誘導剤) で遺伝子発現を誘導すると、赤色蛍光で分かるように、スパイクタンパク、ヌクレオキャプシドのどちらもウイルスの再活性化を起こす事ができました。再活性化はポジティブコントロールをトランスフェクトした場合よりも少ないですが、対照実験よりも明らかに増えています (図1a)。
同じベクターをKSHV+PEL細胞株であるBCP-1にトランスフェクトし、PCR (qRT-PCR) で解析しました。TPA (12-O-テトラデカノイル-ホルボール-13-アセテート) はこの細胞株におけるヘルペスウイルスの再活性化の誘導剤です。TPA誘導に関わらず、代表的な３つの細胞溶解遺伝子 (RTA、ORF59、ORF17)の発現が増加しました (図1b)。
更にこれらのトランスフェクションした細胞の上清をHEK293T細胞に感染させると、成熟したウイルス粒子の産生が有意に増加する事が分かりました (図1c、qPCRでウイルスゲノムレベルを定量する感染性アッセイで検出) 。これらのデータから分かるのは、スパイクタンパク、ヌクレオキャプシドのどちらもヘルペスウイルスの再活性化を誘導し得るという事です。
SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素2 (ACE2) 受容体との相互作用によってヒト細胞に感染します。免疫染色データ (図1d) によると、エイズ患者のカポジ肉腫の組織では、正常な皮膚組織に比べてACE2の発現が増加しており、多くの「紡錘形腫瘍細胞」(LANA+) がACE2を強く発現していました。
筆者らは更にコロナウイルス感染の治療に現在使用されているいくつかの薬剤、アジスロマイシン (抗生物質) とメシル酸ナファモスタット (合成セリンプロテアーゼ阻害剤) の2つがカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスの溶解再活性化を誘導する事を明らかにしています。
この研究では、培養細胞でスパイクタンパク遺伝子を発現させると潜伏感染しているカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスを再活性化できる事を示しています。ヘルペスウイルスの再活性化はスパイクタンパクの特異的性質というより、ヌクレオキャプシドや様々な刺激でも起こせるようです。
ここからは私の推測になりますが、ヘルペスウイルスの再活性化は大腸菌におけるSOS応答と似ている所があるようです。ファージとは菌に感染するウイルスの呼び名であり、ラムダファージは大腸菌に感染するウイルスです。ファージDNAは宿主細胞の染色体に組み込まれる事ができ、この状態では宿主に明らかな害を与える事なく宿主のゲノム内に常駐します。このプロファージは、宿主がストレス状態になると溶解サイクルに入ります。SOS応答は、DNA損傷に対するグローバルな反応で、細胞周期が停止し、DNA修復や突然変異誘発が誘導されます。宿主はDNA修復を発動させて危機を乗り切ろうとするのに対し、ファージは泥舟を見捨て宿主を溶菌させて脱出しようとするのです。ヘルペスウイルスも宿主細胞の異常を感じると、細胞を見捨てて脱走し、さらに免疫不全の混乱に乗じて感染を拡大するのかもしれません。
今回紹介した論文の結果から、スパイクタンパクそのものが細胞内でヘルペスウイルスの再活性化を起こす事もできるようです。コロナワクチン接種後にリンパ球の減少が起こる事が知られており、細胞から漏れ出たヘルペスウイルスが一時的な免疫不全状態を利用して周囲の細胞に感染し、増殖すれば帯状疱疹に繋がるでしょう。これが、コロナワクチンの副反応としての帯状疱疹の機序と考えられます。
ヘルペスウイルスの再活性化そのものも帯状疱疹などの病気を発症させますが、おそらくその背景にあると考えられる免疫不全がより大きな問題です。毒性の高いスパイクタンパクの大量生産中に、一時的にせよ免疫不全を起こす事は様々な問題の原因となるでしょう。スパイクタンパクは癌抑制遺伝子の働きを阻害し、DNA修復を抑制しますが、その結果生じるDNAの変異は癌の原因となります。また、癌細胞が免疫不全状態を利用して増殖を拡大すれば、その後は免疫系が復帰しても抑え込めなくなり、癌の悪性化を引き起こしかねません。また、免疫不全状態状態では感染症に無防備になりますので、コロナワクチン接種がコロナウイルスや他のウイルス感染症を招く可能性もあるでしょう。
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