GLP-1R signaling neighborhoods associate with the susceptibility to adverse drug reactions of incretin mimetics

GLP-1R signaling neighborhoods associate with the susceptibility to adverse drug reactions of incretin mimetics - Nature Communications

1. 本研究の学術的背景は、Gプロテイン共役受容体が、多数の細胞においてシグナル伝達因子を活性化し、薬剤の標的として重要であることです。核心となる学術的「問い」は、治療的なシグナル伝達と副作用に関連したシグナル伝達を区別することが合理的な薬剤設計への重要なステップであるとはどういうことなのか、ということです。

2. 本研究の目的は、GLP-1R（グルカゴン様ペプチド1受容体）をターゲットにした薬剤の治療的効果を改善するための改変が、化合物の効力、能力、安全性を、経路とコンパートメントに選択的な方法でどのように大幅に影響させるかを明らかにすることです。学術的な独自性と創造性は、異なる受容体の構造、機能選択性、場所のバイアスのレベルで、GLP-1Rアゴニストの独自のシグナル伝達パターンを明らかにするという新しい可能性を開拓したことにあります。

3. 本研究の着想は、Gプロテイン共役受容体（GPCRs）の機能選択性がまだほとんど探索されていないという課題、およびGLP-1Rが2型糖尿病と肥満治療における重要なターゲットになっているという最近の認識から来ています。この研究は、これまでの一般的な疾患管理から精密医療への移行を目指す現代の医療環境において、効果と副作用のバランスをとるための有用な知識を提供することで、GPCRsを対象とした薬物設計の新たな進路を示しています。

4. 本研究では、GLP-1Rがどのようにして15の経路を4つの細胞内部位で活性化する能力を調査しました。さらに、これらの知見とともに比較構造解析、タイムラプス顕微鏡観察、リン酸化タンパク質解析を行うことで、受容体の構造、機能選択性、位置バイアスのレベルでGLP-1Rアゴニストの独自のシグナル伝達パターンを明らかにしました。

5. 本研究の有効性は、GLP-1Rアゴニスト治療後のこの受容体のシグナル伝達の指紋をより詳細に特性づけるため、バイオルミネッセンス共鳴エネルギー移動（BRET）に基づいて、亜細胞解像度で導体不特異性を監視する包括的かつ統合的なアプローチを開発しました。また、FDAの副作用報告システム（FAERS）に記載されている副作用のリスクと結果となるシグナル伝達の指紋を相関させ、リン酸化タンパク質シグナルネットワークの運動と接続性に変化をもたらす導体の関与の違いを分子レベルで明らかにしました。